Hiệu quả và tính an toàn của các phác đồ có pembrolizumab trong ung thư phổi không tế bào nhỏ giai đoạn iv

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ ĐẠI HỌC Y DƯỢC THÀNH PHỐ HỒ CHÍ MINH NGUYỄN ĐẶNG THUẬN AN HIỆU QUẢ VÀ TÍNH AN TỒN CỦA CÁC PHÁC ĐỒ CĨ PEMBROLIZUMAB TRONG UNG THƯ PHỔI KHƠNG TẾ BÀO NHỎ GIAI ĐOẠN IV LUẬN VĂN THẠC SĨ Y HỌC THÀNH PHỐ HỒ CHÍ MINH, NĂM 2021 BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ ĐẠI HỌC Y DƯỢC THÀNH PHỐ HỒ CHÍ MINH NGUYỄN ĐẶNG THUẬN AN HIỆU QUẢ VÀ TÍNH AN TỒN CỦA CÁC PHÁC ĐỒ CĨ PEMBROLIZUMAB TRONG UNG THƯ PHỔI KHƠNG TẾ BÀO NHỎ GIAI ĐOẠN IV NGÀNH: UNG THƯ MÃ SỐ: 8720108 LUẬN VĂN THẠC SĨ Y HỌC NGƯỜI HƯỚNG DẪN KHOA HỌC: TS.BS.TRẦN ĐẶNG NGỌC LINH TS.BS.NGUYỄN HỒNG Q THÀNH PHỐ HỒ CHÍ MINH, NĂM 2021 LỜI CAM ĐOAN Tôi cam đoan công trình nghiên cứu riêng tơi Các số liệu, kết luận văn trung thực chưa cơng bố cơng trình nghiên cứu khác Tp.Hồ Chí Minh, ngày tháng năm 2021 Người thực Nguyễn Đặng Thuận An i MỤC LỤC Danh mục chữ viết tắt đối chiếu Anh Việt Danh mục bảng Danh mục hình Danh mục biểu đồ ĐẶT VẤN ĐỀ MỤC TIÊU NGHIÊN CỨU CHƯƠNG TỔNG QUAN TÀI LIỆU 1.1 Hệ miễn dịch tế bào ung thư 1.2 Đáp ứng với điều trị ức chế chốt kiểm soát miễn dịch 11 1.3 Điều trị ung thư phổi không tế bào nhỏ giai đoạn IV 18 CHƯƠNG ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 27 2.1 Đối tượng nghiên cứu 27 2.2 Phương pháp nghiên cứu 27 2.3 Quy trình điều trị với thuốc ức chế chốt kiểm soát miễn dịch 28 2.4 Các biến số nghiên cứu tiêu chí đánh giá 33 2.5 Phân tích xử lý số liệu 36 2.6 Y đức nghiên cứu 37 2.7 Sơ đồ nghiên cứu 38 CHƯƠNG KẾT QUẢ 39 3.1 Đặc điểm lâm sàng cận lâm sàng nhóm nghiên cứu 39 3.2 Độc tính điều trị 44 3.3 Đánh giá đáp ứng 47 3.4 Đánh giá sống 50 CHƯƠNG BÀN LUẬN 56 4.1 Đặc điểm nhóm bệnh nhân nghiên cứu 56 ii 4.2 Độc tính điều trị 62 4.3 Tỉ lệ đáp ứng thời gian sống 65 KẾT LUẬN 73 TÀI LIỆU THAM KHẢO PHỤ LỤC PHIẾU THU THẬP SỐ LIỆU DANH SÁCH BỆNH NHÂN iii DANH MỤC CHỮ VIẾT TẮT VÀ ĐỐI CHIẾU ANH VIỆT Confidence Interval 95% CI Khoảng tin cậy 95% AJCC American joint committee on cancer Ủy ban ung thư Hoa Kỳ APC Antigen presenting cell Tế bào trình diện kháng nguyên Common terminology criteria for adverse events CTCAE Tiêu Chuẩn Thuật Ngữ chung biến cố bất lợi CTLA-4 Cytotoxic T lymphocyte-associated antigen Kháng nguyên liên quan đến lympho T độc tế bào Cytotoxic T cell (CTL) Tế bào lympho T độc tế bào ECOG Nhóm hợp tác ung thư miền Đông Effector T cell Tế bào lympho T hoạt hoá ESMO European society for medical oncology Hội Ung Thư Nội khoa Châu Âu FDA Cơ quan quản lý dược phẩm thực phẩm Hoa Kỳ ICI Thuốc ức chế chốt kiểm soát miễn dịch iRECIST Modified response evaluation criteria in solid tumors in cancer immunotherapy trials Tiêu chuẩn đánh giá đáp ứng bướu đặc điều chỉnh cho liệu pháp miễn dịch ung thư MDSC Myeloid-derived suppressor cells Tế bào ức chế có nguồn gốc dịng tuỷ MHC iv Major histocompatibility complex Phức hợp phù hợp mơ NCCN National comprehensive cancer network Mạng lưới Ung Thư toàn diện quốc gia NK Natural killer cell Tế bào diệt tự nhiên PD-L1 Program (cell) death ligand Phối tử protein chết theo chương trình PD1 Program (cell) death Protein chết theo chương trình PS Chỉ số tồn trạng SCTB Sống cịn tồn SKBTT Sống không bệnh tiến triển T helper Tế bào T giúp đỡ T reg Tế bào T điều hoà TMB Tumor mutation burden Gánh nặng đột biến khối bướu TNF Tumor necrosis factor Yếu tố ly giải u TPS Tumor proportion score Điểm số tỉ lệ khối u UICC Union for international cancer control Hiệp hội phòng chống ung thư giới Ung thư phổi không tế bào nhỏ UTPKTBN v DANH MỤC CÁC BẢNG Bảng 1.1 Chỉ định điều trị ICI bước UTPKTBN di 19 Bảng 1.2 Chỉ định đơn trị ICI bước UTPKTBN có PD-L1  50% 22 Bảng 1.3 Chỉ định ICI điều trị bước UTPKTBN 23 Bảng 2.4 Liều lượng thuốc sử dụng 30 Bảng 2.5 Các độc tính thường gặp điều trị miễn dịch 34 Bảng 2.6 Đáp ứng điều trị theo Recist 35 Bảng 3.7 Đặc điểm giới 40 Bảng 3.8 Biểu PD-L1 thể mô học (bước 1) 43 Bảng 3.9 Số chu kỳ điều trị Pembrolizumab 44 Bảng 3.10 Tác dụng phụ bước điều trị 45 Bảng 3.11 Tác dụng phụ nhóm đơn trị phối hợp hoá trị (bước 1) 46 Bảng 3.12 Tỉ lệ đáp ứng khách quan bước 47 Bảng 3.13 Tỉ lệ đáp ứng theo mức biểu PD-L1 (bước 1) 47 Bảng 3.14 Tỉ lệ đáp ứng theo thể mô học (bước 1) 48 Bảng 3.15 Tỉ lệ đáp ứng theo phác đồ điều trị (bước 1) 48 Bảng 3.16 Tỉ lệ đáp ứng theo mức biểu PD-L1 (bước 2) 49 Bảng 3.17 Tỉ lệ đáp ứng theo mô bệnh học (bước 2) 49 Bảng 4.18 Tuổi giới bệnh nhân ung thư phổi nghiên cứu 56 Bảng 4.19 PD-L1 UTPKTBN theo số nghiên cứu nước 60 Bảng 4.20 Độc tính gián đoạn điều trị 63 Bảng 4.21 Hiệu Pembrolizumab số nghiên cứu bước 68 Bảng 4.22 Hiệu Pembrolizumab bước 72 vi DANH MỤC CÁC HÌNH Hình 1.1 Sự liên tục miễn dịch thụ động miễn dịch thích nghi Hình 1.2 Chu kỳ miễn dịch tế bào ung thư Hình 1.3 Các thụ thể hoạt hóa ức chế Hình 1.4 CTLA-4 điều hịa ức chế hoạt động tế bào lympho T Hình 1.5 Cơ chế hoạt động “khóa” PD1/PD-L1 Hình 1.6 Biểu PD-L1 tế bào bướu 10 Hình 1.7 PD-L1 (TPS) > 50% UTPKTBN biểu mô tuyến (xác định SP263 Ventana) biểu PD-L1 số loại tế bào ung thư 10 Hình 1.8 Cơ chế thuốc anti-CTLA-4, anti PD1, anti PD-L1 12 Hình 1.9 Hiện tượng “giả tiến triển” 14 vii DANH MỤC CÁC BIỂU ĐỒ Biểu đồ 1.1 Các kiểu đáp ứng với anti CTLA-4 (Ipilimumab) 13 Biểu đồ 1.2 Tác dụng phụ số hệ quan Nivolumab 15 Biểu đồ 3.3 Bước điều trị 39 Biểu đồ 3.4 Phân bố nhóm tuổi 40 Biểu đồ 3.5 Chỉ số PS 41 Biểu đồ 3.6 Vị trí di xa 41 Biểu đồ 3.7 Thể mô bệnh học 42 Biểu đồ 3.8 Biểu PD-L1 bước 42 Biểu đồ 3.9 Biểu PD-L1 thể mô học (bước 2) 43 Biểu đồ 3.10 Tần suất tác dụng phụ dân số chung 44 Biểu đồ 3.11 Sống không bệnh tiến triển theo mức biểu PD-L1 (bước 1) 50 Biểu đồ 3.12 Sống không bệnh tiến triển theo thể mô học (bước 1) 51 Biểu đồ 3.13 Sống không bệnh tiến triển theo phác đồ điều trị (bước 1) 51 Biểu đồ 3.14 Sống cịn tồn theo mức biểu PD-L1 (bước 1) 52 Biểu đồ 3.15 Sống cịn tồn theo thể mô học (bước 1) 53 Biểu đồ 3.16 Sống cịn tồn theo phác đồ điều trị (bước 1) 53 Biểu đồ 3.17 Sống không bệnh tiến triển theo mức biểu PD-L1 (bước 2) 54 Biểu đồ 3.18 Sống không bệnh tiến triển theo thể mô học (bước 2) 54 Biểu đồ 3.19 Sống cịn tồn theo mức biểu PD-L1 (bước 2) 55 Biểu đồ 3.20 Sống cịn tồn theo thể mơ học (bước 2) 55 Bản quyền tài liệu thuộc Thư viện Đại học Y Dược TP.Hồ Chí Minh 75 KIẾN NGHỊ Thuốc ức chế chốt kiểm soát miễn dịch hướng nghiên cứu nhiều bệnh lý ung thư, có ung thư phổi Trong ung thư phổi khơng tế bào nhỏ giai đoạn IV, thuốc ức chế chốt kiểm soát miễn dịch PD1 cho thấy hiệu vượt trội so với hoá trị tác dụng phụ kiểm sốt Tuy nhiên giá thành cịn cao, số lượng bệnh nhân có khả tiếp cận với thuốc chưa nhiều, nghiên cứu chúng tơi với số lượng bệnh nhân cịn ít, kết thấp so với tác giả khác giới Hy vọng tương lai có nhiều nghiên cứu hiệu thuốc quần thể dân số UTPKTBN Việt Nam Tuân thủ Luật sở hữu trí tuệ Quy định truy cập tài liệu điện tử Ghi rõ nguồn tài liệu trích dẫn Bản quyền tài liệu thuộc Thư viện Đại học Y Dược TP.Hồ Chí Minh TÀI LIỆU THAM KHẢO TIẾNG VIỆT Lê Tuấn Anh, Vương Đình Thy Hảo, Nguyễn Ngọc Bảo Hoàng (2020), "Mức độ biểu PD-L1 ung thư phổi không tế bào nhỏ giai đoạn di ", Tạp Chí Ung Thư Học Việt Nam 5(1), tr.165-170 Hàn Thị Thanh Bình (2018), "Nghiên cứu điều trị ung thư phổi không tế bào nhỏ giai đoạn IIIB, IV phác đồ hoá trị Cisplatin phối hợp với Paclitaxel Etoposide", Luận án tiến sĩ y học Đại học Y Hà Nội Nguyễn Thị Thu Hà, Đỗ Hùng Kiên, Nguyễn Thị Bích Phượng (2021), "Đánh giá tính an tồn điều trị thuốc ức chế điểm miễn dịch Pembrolizumab ung thư phổi không tế bào nhỏ giai đoạn muộn bệnh viện K", Tạp Chí Y Học Lâm Sàng 67, tr.77-82 Võ Đức Hiếu, Phạm Xuân Dũng, Nguyễn Văn Vĩnh (2019), "Báo cáo hiệu tính an tồn sử dụng Pembrolizumab điều trị ung thư bệnh viện Ung Bướu", Tạp Chí Ung Thư Học Việt Nam 5, tr.91-95 Trần Mạnh Hoàng, Nguyễn Đắc Nhân Tâm, Đỗ Kim Quế (2020), "Đánh giá an toàn thuốc điều hoà miễn dịch Pembrolizumab", Tạp Chí Ung Thư Học Việt Nam 5(2), tr.156-160 Nguyễn Tuấn Khôi, Trần Như Hưng Việt, Nguyễn Tuấn Anh (2020), "Hiệu an toàn Pembrolizumab điều trị bước ung thư phổi không tế bào nhỏ giai đoạn tiến xa di xa", Tạp Chí Ung Thư Học Việt Nam 5(1), tr.172-176 Phan Lê Thắng (2017), "Nghiên cứu điều trị ung thư phổi không tế bào nhỏ giai đoạn II, IIIA phối hợp phẫu thuật triệt hoá-xạ trị bổ trợ", Luận án tiến sĩ y học Đại học Y Hà Nội Tuân thủ Luật sở hữu trí tuệ Quy định truy cập tài liệu điện tử Ghi rõ nguồn tài liệu trích dẫn Bản quyền tài liệu thuộc Thư viện Đại học Y Dược TP.Hồ Chí Minh TIẾNG ANH Antonia Scott J., Villegas Augusto, Daniel Davey (2017), "Durvalumab after Chemoradiotherapy in Stage III Non–Small-Cell Lung Cancer", N Engl J Med 377, pp.1919-1929 Awad Mark M, Gadgeel Shirish M, Borghaei Hossein (2021), "Long-Term Overall Survival From KEYNOTE-021 Cohort G: Pemetrexed and Carboplatin With or Without Pembrolizumab as First-Line Therapy for Advanced Nonsquamous NSCLC", J Thorac Oncol 16(1), pp.162-168 10 Barroso-Sousa Romualdo, T.BarryWilliam, C.Garrido-Castro Ana (2018), "Incidence of Endocrine Dysfunction Following the Use of Different Immune Checkpoint Inhibitor Regimens", JAMA Oncology 4(2), pp.173-178 11 Borghaei Hossein, Paz-Ares Luis, Horn Leora (2015), "Nivolumab versus Docetaxel in Advanced Nonsquamous Non-Small-Cell Lung Cancer", N Engl J Med 373(17), pp.1627-1639 12 Brahmer Julie, Reckamp Karen L, Baas Paul (2015), "Nivolumab versus Docetaxel in Advanced Squamous-Cell Non-Small-Cell Lung Cancer", N Engl J Med 373(2), pp.123-135 13 CA Shu, J Gainor, MM Awad (2020), "Neoadjuvant Atezolizumab and Chemotherapy in Patients With Resectable Non-Small-Cell Lung Cancer: An Open-Label, Multicentre, Single-Arm, Phase Trial", Lancet Oncol 21(6), pp.786–795 14 Clotman Katrien, Janssens Katleen, Specenier Pol (2018), "Programmed Cell Death-1 Inhibitor–Induced Type Diabetes Mellitus", The Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism 103(9), pp.3144-3154 15 D.Wolchok Jedd, Hoos Axel, O'Day Steven (2009), "Guidelines for the Evaluation of Immune Therapy Activity in Solid Tumors: Immune-Related Response Criteria", Clinical Cancer Research 15(23), pp.7412-7420 Tuân thủ Luật sở hữu trí tuệ Quy định truy cập tài liệu điện tử Ghi rõ nguồn tài liệu trích dẫn Bản quyền tài liệu thuộc Thư viện Đại học Y Dược TP.Hồ Chí Minh 16 Doroshow Deborah B, Sanmamed Miguel F, Hastings Katherine (2019), "Immunotherapy in Non–Small Cell Lung Cancer: Facts and Hopes", Clinical Cancer Researh 25(15), pp.4592-4602 17 Duma Narjust, Santana-Davila Rafael, Molina Julian R (2019), "Non-Small Cell Lung Cancer: Epidemiology, Screening, Diagnosis, and Treatment", Mayo Clin Proc 94(8), pp.1623-1640 18 E Catalán, S Charni, P Jaime (2015), "MHC-I modulation due to changes in tumor cell metabolism regulates tumor sensitivity to CTL and NK cells", Oncoimmunology 4(1), pp e985924 19 E.Dolan, Dawn Gupta, Shilpa (2014), "PD-1 Pathway Inhibitors: Changing the Landscape of Cancer Immunotherapy", Cancer Control 21(3), pp.231-237 20 F.Gajewski Thomas, Schreiber Hans, Fu Yang-Xin (2013), "Innate and adaptive immune cells in the tumor microenvironment", Nature Immunology 14(10), pp.1014-1022 21 Felip Enriqueta, Altorki Nasser, Zhou Caicun (2021), "Adjuvant atezolizumab after adjuvant chemotherapy in resected stage IB-IIIA non-small-cell lung cancer (IMpower010): a randomised, multicentre, open-label, phase trial", Lancet 398(10308), pp.1344-1357 22 Forde Patrick M., Chaft Jamie E (2018), "Neoadjuvant PD-1 Blockade in Resectable Lung Cancer", N Engl J Med 378, pp.1976-1986 23 G.Amend Sarah, J.Pienta Kenneth (2015), "Ecology meets cancer biology: The cancer swamp promotes the lethal cancer phenotype", Oncotarget 6(12), pp 9669-9678 24 Garassino Marina C, Gadgeel Shirish, Esteban Emilio (2020), "Patient-reported outcomes following pembrolizumab or placebo plus pemetrexed and platinum in patients with previously untreated, metastatic, non-squamous non-small-cell lung cancer (KEYNOTE-189): a multicentre, double-blind, randomised, placebo-controlled, phase trial", Lancet Oncol 21(3), pp 387397 Tuân thủ Luật sở hữu trí tuệ Quy định truy cập tài liệu điện tử Ghi rõ nguồn tài liệu trích dẫn Bản quyền tài liệu thuộc Thư viện Đại học Y Dược TP.Hồ Chí Minh 25 Hellmann Matthew D, Paz-Ares Luis, Caro Reyes Bernabe (2019), "Nivolumab plus Ipilimumab in Advanced Non-Small-Cell Lung Cancer", N Engl J Med 381(21), pp.2020-2031 26 Herbst Roy S, Baas Paul, Kim Dong-Wan (2016), "Pembrolizumab versus docetaxel for previously treated, PD-L1-positive, advanced non-small-cell lung cancer (KEYNOTE-010): a randomised controlled trial", Lancet 387(10027), pp.1540-1550 27 Herbst Roy S, Giaccone Giuseppe, Marinis Filippo de (2020), "Atezolizumab for First-Line Treatment of PD-L1-Selected Patients with NSCLC", N Engl J Med 383(14), pp.1328-1339 28 Hodi F Stephen, J.O'Day Steven, F.McDermott David (2010), "Improved Survival with Ipilimumab in Patients with Metastatic Melanoma", New England Journal of Medicine 363(8), pp.711-723 29 J.Naidoo, DB Page, BT Li (2015), "Toxicities of the anti-PD-1 and anti-PD-L1 immune checkpoint antibodies", Ann Oncol 26(12), pp.2375-2391 30 JM Michot, C Bigenwald, S Champiat (2016), "Immune-related adverse events with immune checkpoint blockade: a comprehensive review", Eur J Cancer 54, pp.139-148 31 Jotte Robert, Cappuzzo Federico, Vynnychenko Ihor (2020), "Atezolizumab in Combination With Carboplatin and Nab-Paclitaxel in Advanced Squamous NSCLC (IMpower131): Results From a Randomized Phase III Trial", J Thorac Oncol 15(8), pp.1351-1360 32 JS Weber, KC Kähler, A Hauschild (2012), "Management of immune-related adverse events and kinetics of response with ipilimumab.", J Clin Oncol 30(21), pp.2691-2700 33 Kim Hee Kyung, Heo Mi Hwa, Lee Han Sang (2017), "Comparison of RECIST to immune-related response criteria in patients with non-small cell lung cancer treated with immune-checkpoint inhibitors", Cancer Chemother Pharmacol 80(3), pp.591-598 Tuân thủ Luật sở hữu trí tuệ Quy định truy cập tài liệu điện tử Ghi rõ nguồn tài liệu trích dẫn Bản quyền tài liệu thuộc Thư viện Đại học Y Dược TP.Hồ Chí Minh 34 Krigsfeld (2017), "Pooled analysis of PD-L1 expression across tumor types in the Nivolumab clinical program", Cancer research 77(13) 35 L.Topalian Suzanne, Sznol Mario, F.McDermott David (2014), "Survival, Durable Tumor Remission, and Long-Term Safety in Patients With Advanced Melanoma Receiving Nivolumab", Journal of Clinical Oncology 32(10), pp.1020-1030 36 M Provencio, E Nadal, A Insa (2020), "Neoadjuvant Chemotherapy and Nivolumab in Resectable Non-Small-Cell Lung Cancer (NADIM): An OpenLabel, Multicentre, Single-Arm, Phase Trial", Lancet Oncol 21(11), pp 1413–1422 37 M.Kirkwood, A.Tarhini Ahmad, C.Panelli Monica (2008), "Next Generation of Immunotherapy for Melanoma", Journal of Clinical Oncology 26(20), pp 3445-3455 38 M.Pardoll, Drew (2012), "The blockade of immune checkpoints in cancer immunotherapy", Nature Reviews Cancer 12(4), pp.252-264 39 Mellman Ira, Coukos George, Dranoff Glenn (2011), "Cancer immunotherapy comes of age", Nature 480(7378), pp.480-489 40 Mok Tony S K, Wu Yi-Long, Kudaba Iveta (2019), "Pembrolizumab versus chemotherapy for previously untreated, PD-L1-expressing, locally advanced or metastatic non-small-cell lung cancer (KEYNOTE-042): a randomised, open-label, controlled, phase trial", Lancet 393(10183), pp.1819-1830 41 MS Rooney, SA Shukla, CJ Wu (2015), "Molecular and genetic properties of tumors associated with local immune cytolytic activity", Cell 160(1-2), pp 48-61 42 Naidoo Jarushka, Wang Xuan, M.Woo Kaitlin (2017), "Pneumonitis in Patients Treated With Anti–Programmed Death-1/Programmed Death Ligand Therapy", Journal of Clinical Oncology 35(7), pp.709-717 43 Nishino Mizuki, Giobbie-Hurder Anita, Gargano Maria (2013), "Developing a Common Language for Tumor Response to Immunotherapy: Immune- Tuân thủ Luật sở hữu trí tuệ Quy định truy cập tài liệu điện tử Ghi rõ nguồn tài liệu trích dẫn Bản quyền tài liệu thuộc Thư viện Đại học Y Dược TP.Hồ Chí Minh Related Response Criteria Using Unidimensional Measurements", Clinical Cancer Research 19(14), tpp.3936-3943 44 Nishino Mizuki, H.Tirumani Sree, H.Ramaiya Nikhil (2015), "Cancer immunotherapy and immune-related response assessment: The role of radiologists in the new arena of cancer treatment", European Journal of Radiology 84(7), pp.1259-1268 45 Nishino Mizuki, Ramaiya Nikhil H, Chambers Emily S (2016), "Immunerelated response assessment during PD-1 inhibitor therapy in advanced nonsmall-cell lung cancer patients", J Immunother Cancer 4(84), pp.16-19 46 Nishio Makoto, Barlesi Fabrice, West Howard (2021), "Atezolizumab Plus Chemotherapy for First-Line Treatment of Nonsquamous NSCLC: Results From the Randomized Phase IMpower132 Trial", J Thorac Oncol 16(4), pp.653-664 47 Patel Sandip Pravin, Kurzrock Razelle (2015), "PD-L1 Expression as a Predictive Biomarker in Cancer Immunotherapy", Molecular Cancer Therapeutics 14(4), pp.847-856 48 Paz-Ares Luis, Ciuleanu Tudor-Eliade, Cobo Manuel (2021), "First-line nivolumab plus ipilimumab combined with two cycles of chemotherapy in patients with non-small-cell lung cancer (CheckMate 9LA): an international, randomised, open-label, phase trial", Lancet Oncol 22(2), pp.198-211 49 Paz-Ares Luis, Luft Alexander, Vicente David (2018), "Pembrolizumab plus Chemotherapy for Squamous Non-Small-Cell Lung Cancer", N Engl J Med 379(21), pp.2040-2051 50 R.Crittenden Marka, Thanarajasingam Uma, G.Vile Richard (2005), "Intratumoral immunotherapy: using the tumour against itself", Immunology 114(1), pp.11-22 51 Reck Martin, Rodríguez-Abreu Delvys, Robinson Andrew G (2019), "Updated Analysis of KEYNOTE-024: Pembrolizumab Versus Platinum-Based Chemotherapy for Advanced Non-Small-Cell Lung Cancer With PD-L1 Tuân thủ Luật sở hữu trí tuệ Quy định truy cập tài liệu điện tử Ghi rõ nguồn tài liệu trích dẫn Bản quyền tài liệu thuộc Thư viện Đại học Y Dược TP.Hồ Chí Minh Tumor Proportion Score of 50% or Greater", J Clin Oncol 37(7),pp.537546 52 Reck Martin, Wehler Thomas, Orlandi Francisco (2020), "Safety and PatientReported Outcomes of Atezolizumab Plus Chemotherapy With or Without Bevacizumab Versus Bevacizumab Plus Chemotherapy in Non-Small-Cell Lung Cancer", J Clin Oncol 38(22), pp.2530-2542 53 Ribas Antoni (2012), "Tumor immunotherapy directed at PD-1", N Engl J Med 366, pp.2517-2519 54 Rittmeyer Achim, Barlesi Fabrice, Waterkamp Daniel (2017), "Atezolizumab versus docetaxel in patients with previously treated non-small-cell lung cancer (OAK): a phase 3, open-label, multicentre randomised controlled trial", Lancet 389(10066), pp.255-265 55 S Amarnath, CW Mangus, JC Wang (2011), "The PDL1-PD1 axis converts human TH1 cells into regulatory T cells", Sci Transl Med 3(111), pp.111120 56 S Spranger, R Bao, TF Gajewski (2015), "Melanoma-intrinsicβ-catenin signalling prevents anti-tumour immunity", Nature 523(7559), pp.231-250 57 S.Chen Daniel, A.Irving Bryan, Hodi F Stephen (2012), "Molecular Pathways: Next-Generation Immunotherapy—Inhibiting Programmed Death-Ligand and Programmed Death-1", Clinical Cancer Research 18(24), pp.65806587 58 S.Chen Daniel, Mellman Ira (2013), "Oncology Meets Immunology: The Cancer-Immunity Cycle", Immunity 39(1), pp.1-10 59 S.Weber Jeffrey, Hodi F Stephen, D.Wolchok Jedd (2017), "Safety Profile of Nivolumab Monotherapy: A Pooled Analysis of Patients With Advanced Melanoma", Journal of Clinical Oncology 35(7), pp.785-792 60 Scherf Lee-Pai, Blumenthal Gideon M, Li Hongshan (2017), "FDA Approval Summary: Pembrolizumab for Treatment of Metastatic Non-Small Cell Lung Cancer: First-Line Therapy and Beyond", The Oncologist 22(11), pp.13921399 Tuân thủ Luật sở hữu trí tuệ Quy định truy cập tài liệu điện tử Ghi rõ nguồn tài liệu trích dẫn Bản quyền tài liệu thuộc Thư viện Đại học Y Dược TP.Hồ Chí Minh 61 Seymour Lesley, Bogaerts Jan, Perrone Andrea (2017), "iRECIST: guidelines for response criteria for use in trials testing immunotherapeutics", Lancet Oncol 18(3), pp.e143-e152 62 Sezer Ahmet, Kilickap Saadettin, Gümüş Mahmut (2021), "Cemiplimab monotherapy for first-line treatment of advanced non-small-cell lung cancer with PD-L1 of at least 50%: a multicentre, open-label, global, phase 3, randomised, controlled trial", Lancet 397(10274), pp.592-604 63 Spigel David R., Faivre-Finn Corinne, Gray Jhanelle Elaine (2021), "Five-year survival outcomes with durvalumab after chemoradiotherapy in unresectable stage III NSCLC: An update from the PACIFIC trial", Journal of Clinical Oncology 39(15_suppl), pp.8511-8511 64 Sung Hyuna, Ferlay Jacques, Siegel Rebecca L (2021), "Global Cancer Statistics 2020: GLOBOCAN Estimates of Incidence and Mortality Worldwide for 36 Cancers in 185 Countries", CA: A Cancer Journal for Clinicians 71(3), pp.209-249 65 Tarhini Ahmad (2013), "Immune-mediated adverse events associated with ipilimumab ctla-4 blockade therapy: the underlying mechanisms and clinical management", Scientifica (Cairo), pp.857 66 Tsung Irene, Dolan Russell, D.Lao Christopher (2019), "Liver injury is most commonly due to hepatic metastases rather than drug hepatotoxicity during pembrolizumab immunotherapy", Alimentary Pharmacology & Therapeutics 50(7), pp.800-808 67 Twomey Julianne D, Zhang Baolin (2021), "Cancer Immunotherapy Update: FDA-Approved Checkpoint Inhibitors and Companion Diagnostics", The AAPS Journal 23(2), pp.39 68 Vallonthaiei, A.G (2017), "Clinicopathologic correlation of programmed death ligand 1-expression in non-small cell lung carrcinomas A report from India", Ann Diagn Pathol 31, pp.56-61 69 Vickers Elaine (2018), A beginner’s guide to targeted cancer treatments, Wiley Blackwell,pp.151-156 Tuân thủ Luật sở hữu trí tuệ Quy định truy cập tài liệu điện tử Ghi rõ nguồn tài liệu trích dẫn Bản quyền tài liệu thuộc Thư viện Đại học Y Dược TP.Hồ Chí Minh 70 VL Chiou, M Burotto (2015), "Pseudoprogression and immune-related response in solid tumors", J Clin Oncol 33(31), pp.3541–3545 71 Walker Lucy S K, Sansom David M (2011), "The emerging role of CTLA4 as a cell-extrinsic regulator of T cell responses", Nat Rev Immunol.12(11), pp.852-863 72 West Howard, McCleod Michael, Hussein Maen (2019), "Atezolizumab in combination with carboplatin plus nab-paclitaxel chemotherapy compared with chemotherapy alone as first-line treatment for metastatic non-squamous non-small-cell lung cancer (IMpower130): a multicentre, randomised, openlabel, phase trial", Lancet Oncol 20(7), pp.924-937 73 Xing Yan, Hogquist Kristin A (2012), "T-cell tolerance: central and peripheral", Cold Spring Harbor perspectives in biology 4(6), pp.1-15 74 Y.Y Chen (2013), "Relationship between programmed death-ligand and clinicopathological characteristics in non-small cell lung cancer patients", Chin Med Sci J 28(3), pp.147-151 75 Zarbo A, Belum V R, Sibaud V (2017), "Immune-related alopecia (areata and universalis) in cancer patients receiving immune checkpoint inhibitors", Br J Dermatol 176(6), pp.1649-1652 Tuân thủ Luật sở hữu trí tuệ Quy định truy cập tài liệu điện tử Ghi rõ nguồn tài liệu trích dẫn Bản quyền tài liệu thuộc Thư viện Đại học Y Dược TP.Hồ Chí Minh PHỤ LỤC PHIẾU THU THẬP SỐ LIỆU I HÀNH CHÁNH Họ tên ( viết tắt tên ) : Năm sinh : Giới tính : Nam Số hồ sơ : Nữ Số điện thoại : II LÂM SÀNG Chỉ số ECOG : Vị trí di xa : Não Phổi đối bên Màng phổi Tuyến thượng thận Gan Màng phổi Xương Bước điều trị : Bước Bước Phác đồ kết hợp : ………………………………… Xạ trị III CẬN LÂM SÀNG Thể mô học : Không vẩy Vẩy Mức độ biểu PD-L1 (TPS)  50% 1-49% < 1% Khơng biết Tn thủ Luật sở hữu trí tuệ Quy định truy cập tài liệu điện tử Ghi rõ nguồn tài liệu trích dẫn Bản quyền tài liệu thuộc Thư viện Đại học Y Dược TP.Hồ Chí Minh Các đột biến khác: EGFR ALK / ROS1 Khác : ……………………………… IV KẾT QUẢ ĐIỀU TRỊ Ngày bắt đầu điều trị thuốc kháng PD1 : …………………… Số chu kỳ điều trị với thuốc kháng PD1: …………………… Ngày tiến triển bệnh theo đánh giá khách quan: …………… Ngày ghi nhận biến cố cuối : ………………………………… Lý : Tử vong Ngưng điều trị độc tính Mất theo dõi Khác : ……………………………………………… Đánh giá đáp ứng khách quan trình điều trị theo tiêu chuẩn iRECIST chu kỳ chu kỳ Đáp ứng hoàn toàn Đáp ứng phần Bệnh ổn định Tuân thủ Luật sở hữu trí tuệ Quy định truy cập tài liệu điện tử Ghi rõ nguồn tài liệu trích dẫn chu kỳ 12 chu kỳ 24 chu kỳ Bản quyền tài liệu thuộc Thư viện Đại học Y Dược TP.Hồ Chí Minh V ĐÁNH GIÁ ĐỘC TÍNH ĐIỀU TRỊ Đặc điểm Độ Giảm bạch cầu Giảm tiểu cầu Giảm hồng cầu (thiếu máu) Suy thận Tăng men gan Cường giáp Suy giáp Tăng đường huyết Viêm phổi mô kẽ Tuân thủ Luật sở hữu trí tuệ Quy định truy cập tài liệu điện tử Ghi rõ nguồn tài liệu trích dẫn Độ  Độ Bản quyền tài liệu thuộc Thư viện Đại học Y Dược TP.Hồ Chí Minh DANH SÁCH BỆNH NHÂN STT SỐ HỒ SƠ HỌ VÀ TÊN NĂM SINH 3190005876 Nguyễn Ngọc T 1963 3170006069 Lê Đăng P 1973 3200008081 Danny T 1962 3180007506 Vũ Thị N 1954 3190006876 Thái Như V 1962 3200003417 Trần Hữu L 1964 3190005099 Huỳnh Bá T 1951 3190006574 Nguyễn Thị Cẩm N 1951 2200029117 Đặng Thành T 1972 10 3180000580 Ngô Tấn G 1944 11 3180003788 Nguyễn Ngọc H 1968 12 3180007196 Lê Quang T 1962 13 3190000812 Trần Ngọc T 1952 14 3180005835 Dương Công T 1958 15 3190005615 Nguyễn Thế H 1959 16 3200006778 Nguyễn Văn Q 1971 17 3200005437 Nguyễn Quang T 1957 18 3190001288 Nguyễn Minh P 1961 19 3190002437 Nguyễn Ngọc X 1978 20 3200002407 Nguyễn Đức Đ 1954 21 3190006713 Lưu Văn L 1954 22 3210003402 Nguyễn Kế Đào T 1961 23 2210046072 Nguyễn Xuân Đ 1946 Tuân thủ Luật sở hữu trí tuệ Quy định truy cập tài liệu điện tử Ghi rõ nguồn tài liệu trích dẫn Bản quyền tài liệu thuộc Thư viện Đại học Y Dược TP.Hồ Chí Minh 24 3200008619 Cao Bá N 1970 25 3190008160 Nguyễn Thị Thanh H 1966 26 3200009975 Lâm Chu L 1949 27 3200008695 Vũ Thị Bích L 1960 28 3200007364 Ngô Tấn D 1963 29 3200004925 Nguyễn Ngọc L 1943 30 3180007349 Phan Thị G 1957 31 3200005773 Lê Thị L 1960 32 3210005273 Bùi Thị Kim T 1982 33 3210004577 Nguyễn Văn T 1958 34 3200004056 Nguyễn Văn H 1957 35 3210001471 Nguyễn Công V 1958 36 3200003405 Hùng Xuân S 1967 37 3190005624 Phùng Minh Đ 1967 38 3200005349 Đặng Thị Kim C 1979 39 3210002445 Trần Thanh B 1957 40 3200005825 Lê Quang L 1953 41 3200008079 Nguyễn Hữu N 1964 42 3180007025 Lê Đình M 1972 43 3190000675 Võ Văn P 1947 44 3200001942 Huỳnh M 1949 45 3200004526 Thân Văn C 1943 46 3210000874 Trần Yên T 1966 47 3200004476 Nguyễn Khoa X 1968 Tuân thủ Luật sở hữu trí tuệ Quy định truy cập tài liệu điện tử Ghi rõ nguồn tài liệu trích dẫn