BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO
TRƯỜNG ĐẠI HỌC SƯ PHẠM TP HCM KHOA HÓA HỌC ò2®cq KHÓA LUẬN TÓT NGHIỆP CỬ NHÂN HÓA HỌC Chuyên ngành: Hóa Hữu Cơ ĐÈ TÀI: TONG HOP MOT SO HOP CHAT CHỨA DỊ VÒNG 1,3,4-4OXADIAZOLE THL Y⁄IEA^
Người hướng dẫn khoa học: Th.S HO XUAN DAU
Sinh viên thực hiện: BÙI THỊ LƯƠNG
Trang 2Lời đầu tiên, em xin gửi lời cảm ơn chân thành nhất đến thầy Hỗ Xuân Đậu và thầy Nguyễn Tiến Công đã tận tình hướng dẫn em trong suốt thời gian làm khóa luận Mặc dù chưa có nhiều kinh nghiệm cũng như vốn kiến thức còn hạn hẹp nhưng với sự chỉ bảo tận tình của thầy em đã học hỏi được rất nhiều kiến thức, phương pháp
nghiên cứu cũng như tác phong làm việc khoa học
Em cũng xin gửi lời cám ơn đến các thây, cô cán bộ phụ trách phòng thi nghiệm khoa Hóa và khoa Sinh trường Đại học Sư phạm thành phố Hỗ Chi Minh da
tạo điều kiện thuận lợi giúp em hoàn thành khóa luận
Sau cùng, em cũng xin gửi lời cảm ơn tất cả các bạn lớp Hóa 4A, 4B, 4C (niên khóa 2010-2014) đã giúp đỡ tận tỉnh và những đóng góp ý kiến, thảo luận, luôn ủng hộ động viên em những lúc khó khăn nhất trong thời gian hoàn thành tốt khóa luận
Do kiến thức và kinh nghiệm còn hạn chế nên khóa luận không tránh khỏi những thiếu sót Vì vậy em xin ghỉ nhận và biết ơn những ý kiến đóng góp quý báu từ Thấy, Cô và các bạn để đẻ tài được hoàn thiện và có ý nghĩa hơn
Trang 3EOE RO BA ica cs eS SSS ea |
CHUGHG.E TONG QUAN snseenincseacn ae, 2
1.1 Gidi thigu vé dj vong 1,3,4-oxadiazole .0 ccceccesecsessessessessesessesseseesnenees 2
1.1.1, Ti Tà eee ea 2
I.1.2 Câu tạo của di vòng 1,3,4-oxadiazole s- 6c cv se ctrcvzsree 2
L 1.3 Sư ao ———Sz-Siv210161464464662646622* 3
I.2 Giới thiệu về dị vòng 1.3,4-oxadiazol-2-thiol .-. s-52 5552: 5 CHƯƠNG II: THỰC NGHIỆM - 5© 5£ 2 St S32 3x22 xe rve 12
IL 1 2118 12
Ibt 7 12
II.2.1 Tổng hợp acid p-tolyoxiaeeti€ (L¡) 5-5: ¿55255 Ss+xssscseces 12 II.2.2 Tổng hợp 2-(p-tolyloxy)acetohydrazide (L+) - 5 - 13 II.2.3 Tổng hợp 5-[(-tolyloxy)methyl]-1,3,4-oxadiazol-2-thiol (La) 15 II.2.4 Téng hop cdc dan xuat acetamide cua 5-[(p-tolyloxy)methyl]-1,3,4-
COMMITS N= ZEB 6) co sees ssc wsce' sss sansescoveresivwssescansssebsinevevenaneeustensuensscnecesees 16
I3: N8 tails NHÀ AS pac IN ae iŸÝŸykiỶiỶeieee=sSc—= 17
oe Fer vSv LG] ŸỸ}T ——.e—== 17
II.3.3 Phố cộng hưởng từ hạt nhân NMR - 5Ä 52- 222ce sec 17
I4 PK kg (NI he aeieieeeeiideosanegaseeee 17 II.3.5 Thăm đò hoạt tính sinh HQC .c:sssccsssessesssscesssssecsnessesseceseneceecssesveese 17 CHUONG III: KÉT QUẢ VÀ THẢO LUẬN - . < - 19
HI.1 Tổng hợp acid p-tolyloxiacetic (L¡) - -:-‹5<5c5s<5s5seccerxersee 19
BUT 1:21: Chew ba paladin Ui cise csscstsataabgacaancacwiniacaeaseasiscineosaaeeat 19 I.Ì:2:Nghiền cứu cầu ỐC sc ssinisosssesssccicssaecssnisisisectansuucesassscicentssaisaasanssniti 19
III.2 Tông hợp 2-(p-tolyloxy)acetohydrazide (L;) -. . . .+5-552522 20
Trang 4III.3 Tổng hợp 5-[(-tolyloxy)methyl]-1,3,4-oxadiazole-2-thiol (L) 22 III.3.2 Cơ chế phản ứng .- 2-2252 2S 3E E3E+YCEEZ E223 22 IIE=eii in 23 III.4 Tổng hợp các dan xuat acetamide cia 5-[(p-tolyloxy)methyl]-1,3,4- II L ®- ằ_— +“ 27 I Ee TẾ keiieeiiieieieaeaeeeeesesesenseseeeeee 27 xxx I ———-aaeeeee-see 29
II.3.:THẤ 6O BORE LH SEN D sscvvoviss 06666618 vonkeieeeeieeesosee 35
Trang 5LOI MO DAU
Cùng với sự phát triển của hóa học hữu cơ nỏi chung hóa học các hợp chat dj vòng ngày càng phát triển và có nhiều ứng dụng rộng rải trong các lĩnh vực của đời
sống và kỹ thuật Thực tế nghiên cứu cho thấy, hằng năm, số công trình nghiên cửu về hóa học đị vòng chiếm hơn nửa sẻ công trình nghiên cứu vẻ hóa học hữu cơ nói chung, điều đó cho thấy vị trí vô cùng quan trọng của hóa học dị vòng
Các nghiên cứu vẻ hợp chất 1.3,4-oxadiazole đang là lĩnh vực rất phát triển của hóa học hữu cơ trên thể giới Các hợp chất aryl-1,3,4-oxadiazol-2-thiol có thẻ được dùng trong y học để diệt khuẩn, chống nắm mốc, làm thuốc giảm đau, kháng viêm, và gần đây đang được nghiên cứu và còn được sử dụng để chữa những căn bénh thé ky nhu Jao, AIDS
Vi ¥ nghia thye tién va tam quan trong cua dj vong |,3.4-oxadiazole cing nhu
các dẫn xuất của đị vòng 1,3.4-oxadiazole đã thúc đây chúng tỏi thực hiện đề tài: “Tổng hợp một số hợp chất chứa dij vong 1,3,4-oxadiazole”
Mục tiêu của đẻ tài:
` Chuyển hóa p-crezol thành (ø-tolyloxy)acetohydrazide qua hợp chất trung gian ethyl 2-(p-tolyloxy)acetate; sau đó khép vòng để tạo thành hợp chất 5-[(p- tolyloxy methyl! ]-1,3,4-oxadiazol-2-thiol
® Thực hiện phan img chuyén héa 5-[(p-tolyloxy)methyl]-1 ,3,4-oxadiazol-
2-thiolhành các dẫn xuất N-aryl-2-({5-{(p-tolyloxy)methy!]-1,3,4-oxadiazol-2-
yl}thio)acetamide qua phản ứng với các N-aryl 2-chloroacetamide
®% — Nghiên cửu cấu trúc của các hợp chất tổng hợp được bằng các phương phap pho hién dai IR, "H-NMR, MS
s* Thăm dò hoạt tính sinh học của các dẫn xuất acetamide tổng hợp được
Trang 6
CHƯƠNG I: TONG QUAN
1.1 Giới thiệu về đị vòng 1,3,4-oxadiazole
1.1.1 Khái niệm
Oxadiazole là một nhóm dị vòng năm cạnh chứa một di tử oxygen vả 2 dj tu
nitrogen Tùy thuộc vảo vị trí của các đị tử trong vòng, có thể có bốn đồng phân: l,2,5-
oxadiazole; 1,2,3-oxadiazole; 1,2,4-oxadiazole va 1,3,4-oxadiazole [6] nhu biéu dién
trong hình dưới đây
vy Q 0 Q
Trong d6, 1,3,4-oxadiazole va 1,2,4-oxadiazole duge biét dén nhiéu hon và
cũng được nghiên cứu rộng rãi hơn do nhiều tính chất hóa học và sinh học quan trọng
của nó Theo tải liệu [10], lần đầu tiên vào năm 1965 nhà nghiên cửu Ainsworth đã điều chế được 1,3,4-oxadiazole bằng cách nhiệt phân ethyl formate hydrazone ở áp suất khi quyển Trong khuôn khỏ đẻ tài, chúng tôi chỉ giới hạn nghiên cứu vẻ một số hợp chất chứa đị vòng 1.3,4-oxadiazole
1.1.2 Cau tao cia di vong 1,3,4-oxadiazole
1,3,4-Oxadiazole 1a dj vong thom chita 1 nguyén ur oxy va hai nguyên tử nitơ
Có thể xem no 1a furan mà hai nhóm methylene (=CH) đã được thay thể bằng hai nguyên tử nitơ 1,3,4-Oxadiazole có công thức phân tử là C;H;N;O Góc liên kết và độ đài liên kết được xác định bởi Marvin [10] và được biểu diễn như trong bảng I
Trang 7
Bang ï: Độ dài liên kết và góc liên kết cua 1,3,4-oxadiazole
Độ dài liên kết (pm) Góc liên kết (°)
Liên kết Độ dài liên kết Góc Góc liên kết a 139,9 A 105,6 b 129,4 B 113,4 € 134,8 C 102,0 d 134,8 D 113,4 e 129,7 E 105,6
Phỏ hồng ngoại của 1,3,4-oxadiazole cho thấy pic đặc trưng trong vùng 1640 -
I560 cm'' (C=N), 1020 em! (C-O) [10] 1.1.3 Sự tautomer hóa
Các dẫn xuất 2-hydroxi- (la), 2-mecapto- (1b) và 2-amino-l,3,4-oxadiazole
(1e) thường tổn tại cân bằng với dạng hỗ biến oxadiazoline tương ứng (2a), (2b), (2e) {2} a: X=O j \ / \ b: X=S c: X=NH A Ầ-„ — A ON, d: X=NR O 0 (1) (2)
Sau đây là một số dẫn xuắt tồn tai cả hai dạng cấu trúc thiol va thione:
Theo tài liệu [7] với các dẫn xuất của hợp chất 5-(pyridine-4-yl)-3H-1,3,4- oxadiazole-2-thione (5), tac giả đã kết luận hợp chất nay ton tại ở dạng tautomer hóa
cờ Q-—<}>Ð
Trên phỏ IR của các dẫn xuất (5) có các hắp thụ tiêu biểu: pic đặc trưng cho dao động hóa trị của liên kết C=N ở tần số 1626 - 1645 cm’, pic cực đại hấp thụ ở
Trang 8
ving 1040 - 1080 cm’ với cường độ trung bình đặc trưng cho đao động hóa trị của các liên kết C-O-C trong vòng oxadiazole Ở tần số 1240 - 1260 em xuất hiện pic đặc
trưng cho đao động hóa trị của liên kết C=§, chứng tỏ phân tử các dẫn xuất (5) tôn tại dưới dạng thione Tuy nhiên trên phổ !H-NMR cho thấy sự tổn tại của cá hai dạng thiol-thione khi xuất hiện tín hiệu singiet của nhóm -NH ở 14.14 ppm, trường mạnh
xuất hiện tín hiéu singlet cua nhém —SH ở 1.90 ppm
Theo tài liệu [I] với các dẫn xuất của hợp chat 5-(acetamidoary!)-1,3,4- oxadiazol-2-thiol (6a-g), tác giả Nguyễn Thị Sơn đã kết luận hợp chất này tổn tại ở
đạng tautomer hóa (thiol-thione)
= tr c¬ re
X = H; 3-NHCOCH, (6a), 4-NHCOCH, (6b); X = 3-CHy; 5-NHCOCH, (6c); X= 2-OH, 4- NHCOCH, (64); X = 1-0H, 5-NHCOCH; (6e); X = 2-Cl, 4-NHCOCH, (6f); X = 2-Br, 4- CHCOCH, (6g)
Trên phô IR của các dẫn xuất (6a-g), 2 pic đặc trưng cho đao động hoá trị của liên kết N-H trong nhóm NH: ở vùng 3440 - 3253 cm! đã bị mắt (so với phố IR của hydrazide); thay vào đó, pic đặc trưng cho dao động hóa trị của liên kết C=O ở tần số
66! em! pic cực đại đặc trưng cho hấp thụ ở vùng 1079 - 1260 cm với cường độ
trung bình đặc trưng cho đao động hóa trị của các liên kết C-O-C trong vòng oxadiazole Ở vùng 2750 ~ 2808 cm! xuất hiện pic cực đại hắp thụ với cường độ yếu đặc trưng cho dao động hỏa trị của liên kết -SH, chứng tỏ một phần nhỏ phân tử các
dẫn xuất (6a-g) vẫn tôn dưới đạng thiol
Các kết quả khảo sát phố 'H-NMR của nhiều dãy chất chứa dị vòng 1,3,4- oxadiazole đã cho thấy sự tỏn tại của các đạng đồng phân hỗ biến này Trong tài liệu [11] cae tac giả đã báo cáo về tổng hợp và nghiên cứu cấu trúc của các dẫn xuat 1,3,4- oxadiazole-2-thiol (7a-h) cho thấy sự tồn tại của hai dạng hỗ biến thiol-thione
Trang 9
OT —.(YY*~ 7b) R= Br Ry=Et 7c) Ry Cl, Ry"Me 14) R,~ Cl, R;=Et Te) R,= 3A-Cl; R;=Me Tí) R;= 3,4-Cl; R;=Et 7g) R,= Me, Ry=Me Th} R,= Me, R;=Et
Trên phỏ 'H-NMR của dẫn xuất (7a-b-d-g-h) xuất hiện tín hiệu của proton —- NH ở 11,08 ppm Các dẫn xuất (7e-e-f) lại xuất hiện tín hiệu proton -SH ở 1,27 ppm
1.2 Giới thiệu về dị vòng 1,3,4-oxadiazole-2-thiol
Trong khuôn khô của khóa luận tốt nghiệp Chúng tôi quan tâm đến việc tông
hợp và chuyển hóa đị vòng 1.3.4-oxadiazole-2-thiol Đây cũng là hướng nghiên cứu về
đị vòng 1,3,4-oxadiazole nhận được sự quan tâm của nhiều tác giả do những ứng dụng hết sức phong phú của dãy chất nảy Đẻ tổng hợp các hợp chất 1,3,4-oxadiazole-2- thiol, người ta thường đi từ hydrazide, trong đó phương pháp phỏ biến nhất là cho hydrazide tác dụng với carbon đisulfide trong môi trường kiểm
Áp dụng phương pháp này M Koparir và cộng sự đã tổng hợp 5-furan-2-yl-
1,3,4-oxadiazol-2-thiol bằng cách đun hồi lưu hydrazide của acid furan-2-carboxylic với carbon đisulfide với hiệu suất 55 % [8] Sự tautomer cũng tồn tại trong hợp chất này và được tác giả chứng minh qua phỏ IR: ở tần số 3356 cm xuất hiện hấp thụ đặc trưng cho dao động hóa trị của nhóm —NH, ở 1642 cm! xuất hiện hấp thụ đặc trưng cho đao động hóa trị của liên kết C=N; dao động hóa trị đặc trưng cho liên kết C=§ xuất hiện ở 1255 cm'' (các dữ liệu trên cho thấy hợp chất này tôn tại ở dạng thione) Phé 'H-NMR xuắt hiện tín hiệu proton dạng singfef có cường độ bằng 1 ở 13.70 ppm
đặc trưng cho proton linh động của nhỏm —SH đặc trưng cho dạng thiol Hợp chất 5-
furan-2-yl-1,3,4-oxadiazol-2-thiol sau đó đã được chuyển hóa thành các dẫn xuất
amine thế qua phán ứng với HCHO và các amine khác nhau (phản ứng Mannich) Đây
Trang 10
là một trong hai hướng chuyên hóa chủ yếu của các hgp chat chita dj vong 1,3,4-
oxadiazole-2-thiol, bên cạnh hướng tạo các dẫn xuất S-thể (Stn ONT eel NTS HCHO, RNH; N——NCHzR Or O O
Cũng sử dụng hydrazide và carbon đisulfide, năm 2010, K K Oza và H S
Trang 11
Oo N-——NH N—N
a BOHKOH Os
(H) ae =
Cũng bằng phương pháp tương tự, năm 2008, các tác giả [5] cũng đã tông hợp
thành công 5-{2-[(2-halobenzyl)thio]phenyl}-1,3,4-oxadiazol-2-thiol (14), từ đó điều chế ra các hợp chất 5-(alkylthio)-2-{2-[(2-halobenzyl)thio]phenyl}-I,3.4-oxadiazole (15a-f) khi alkyl hóa hợp chất nảy với các alkyl halogen phù hợp tạo Hiệu suất phản ứng đạt từ 68-92%, N—N y \ SH NHNH; =_ O “tS | 13a) X= F 13b) X=Cl (14) mS (13) RI N—N J MN 15a) X= F, R= Me SR 1Sb) X= Cl, Re Me 0 iSc) X= F, R= Et 15d) X= Cl, R= Et s x 1Se) X F, Re Bz 1Sf) X= Cl, R= Bz (15) Trong các hợp chất tông hợp được, hai hợp chất (15a) và (15b) được thấy có tác dụng chồng co giật đáng kẻ
Theo tai ligu [11], tir din xuat cla hydrazide, cac tac giả tiến hành tổng hợp dẫn xuất 1,3,4-oxadiazole-2-thione bang phan img voi carbon disulfide, tir dé tién hanh
chuyên hỏa thành các dẫn xuất acetamide khac nhau theo so 46 sau:
Trang 12
i O CONHNH “JY = say An a ZA R FIOHKOH (16a-h) I6a) R,=Br,R;=Me wn K;CO/aceton 16b) Ry Br, RyEt 16c) Ry= Cl, Ry"Me O ö 16d) Ry= Cl, Ry Et lée} R;= 3,4-Cl, Rạ=Me 16f) Rị= 3 4-Cl, R;=Et
16g) R)= Me, R;=Me i ^Y¬ ƒ)
16h) Ry= Me, R;=Et LT |
(17a-h)
Các hợp chất acetamide (17a-h) đã tổng hợp được thấy cỏ khả năng kháng tế
bao ung thu bach cau dòng CCRF-CEM
Ngoài phương pháp tổng hợp dùng CS;/KOH ở trên, năm 2012, tác giả Nguyễn
Thị Sơn [1] đã cải tiến phương pháp này: thay vi ding CS2/KOH tac giả dùng
tetramethylthiuram đisulfide (TMTĐ) với trong dung môi DMF (hoặc dioxane) ở nhiệt độ 100°C để tổng hợp các 1,3,4-oxadiazole-2-thiol (18a-g) Hiệu suất đạt được từ 73- 89%, cao hơn so với khi dùng CS;z/KOH (hiệu suất 60-70%) [1] Sau khi tổng hợp thành công hợp chất (18a-g) tác giả tiến hành định hướng phản ứng tổng hợp các
acetamide từ các hợp chất này bằng phản ứng giữa (18a-g) với một số dẫn xuất ơ-
chloracetanilite, trong dung môi dioxane, với nồng kiểm KOH -9%, nhiệt độ 100C, thời gian 2 giờ Phản ứng tạo thành sản phẩm 2-(M-arylcarboxamidomethylthio)-5-(4`- acetamidoaryl)-1,3,4-oxadiazol-2-thiol (19a-g) theo so dé:
——.—.Ắ>—————————mề———>————mmmmmm
Trang 137 Sy—conHnH, -a- nos ‘nari DMF, 3h, 100°C ae Ầ- —> SH sáu” ZZ -Š,-H;S H,COCHN (18a-g) VER | NaOH, 80°C X = H; 3-NHCOCH, (12a), 4-NHCOCH,(12b); CIH.COCHN dioxan, 2h X = 4-CH,; 5-NHCOCH, (1 2c); X = 2-OH, 4- NHCOCH; (124); X = 2-OH, 5-NHCOCH, (1 2c); N—N X = 2-Cl, 4-NHCOCH, (12f); en r J \ X=2-Br, 4- CHCOCH, (12g) ¥ 8 TN 4Á ff 5 HyCOCHN $ (19a-g)
R = H; 4-CH¡: 4-C]; 44COCH;; 3-NO;; 4-NO,; 4-Br
Theo tài liệu này các hợp chất (19a-g) đã được tiền hành thử hoạt tính sinh học theo phương pháp nỏng độ ức chế tối thiểu (MIC) trên phím vi lượng 96 giếng Vi sinh
vật thử nghiệm bao gồm các chủng sau:
~ Vị khuẩn Gram (-): Escherichia coli (E coli) va Pseudomonas
aeruginosa (P.aeru);
- Vị khuẩn Gram (+): Staphylococcus aureus (S aur.) va Bacillus subtillis
(B sub):
- Nam méc: Fusarium oxysporum (F oxy) va Aspergilus niger (A niger) + Nắm men: Saccharomyces cereVsiae (S cer) va Candida albicans (C albi)
Kết quả thử nghiệm cho thấy, mỗi dãy hợp chất (19a-g) đều có hoạt tính sinh
học đặc trưng riêng Trong khi dãy (19.1a-g) (nhóm acetamido ở vịt trí 3°, X = H) có
hoạt tính sinh học ít thay đổi, thì các đãy hợp chất khác, khi vòng Ar` chứa nhóm thế
X hoạt tính thay đổi rõ rệt Dãy (19.2a-g) (nhóm acetamido ở vị trí 3`, X= 4`-CH;),
các hợp chất trong dãy thẻ hiện khả năng kháng nằm méc Aspergilus niger manh Day
Trang 14oxađiazole có khả năng kháng khuẩn Gr (-): Escherichia coli với nồng độ rất thắp 15
ug/ml Đây là kết quả quan trọng và đáng chủ ý vì các vi khuẩn Gr (-) là nguyên nhân gây ra các bệnh nguy hiểm như nhiễm trùng máu, viêm đường tiết niệu, viêm đường
hô hắp Các vi khuẩn Gr (-) ngày cảng nhờn kháng sinh Việc tìm ra các hợp chất mới có khả năng kháng loại khuẩn này là hết sức có ý nghĩa và sẽ được nghiên cứu tiếp tục
dé dé img dụng thực tiễn trong tương lai Hai dãy (19.5a-g) (nhóm acetamido ở vị trí
Š', X = 2-Cl) và (19.6a-øg) (nhóm acetamido ở vị trí 3', X = 2-Br) chứa chlor và
bromo, hoạt tính kháng khuẩn và kháng nắm thẻ hiện đồng đều hơn so với các dãy
khác Do đó, hai dãy (19.5a-g) và (19.6a-g) cũng sé là những đối tượng nghiên cứu có kha nang Ung dung cao
Với những kết quả nghiên cứu trên đã cho chúng ta thấy các hớp chất chứa dị
vòng 1,3,4-oxadiazol-2-thiol và dẫn xuất chửa nhỏm chức acetamide đều thẻ hiện
những đặc tính sinh học quý báu Vì vậy, với mong muốn tìm ra những hợp chất có
những hoạt tính sinh học quý bảu, chúng tôi đã quyết định chuyển hóa hợp chất 1,3,4-
oxadiazol-2-thiol thành những dẫn xuất hứa nhóm chức acetamide đồng thời thăm dò
hoạt tỉnh sinh học của một số sản phẩm tổng hợp được
Trang 15
CHUONG II: THUC NGHIEM II.1 Sơ đồ thực nghiệm
Các hợp chất chứa dị vòng I.3.4-oxadiazole được chúng tôi tổng hợp theo sơ đỏ phản ứng sau: I.C;H,0H/H;$O, H,C OH—* H;C COOH —————» HC NHNH; 1.NH.NH; | (L,) 0 (Lạ) CS,KOH A CI-H;C~C-NR N—N ot {00 bandh, 0 ~SCH;CONHR <———— wed Proord Se K;C0, 0 Ly: R= CH (Ly-Ls~Ls) (Ly) Ls: R= p-CH,CH,- Lg R= p-CSH OC Hy 11.2 Téng hợp 11.2.1 Tong hgp acid p-tolyoxyacetic (L1) a) Phương trình phản ứng: CICH,COOH + K,CO, ——®> CICHCOOK ! KHCO, on * KOH ————* we) ~ +
OK + CICH,COOK ane) sone + KCl
OCH,COOK * HCI ane) —ooncio + KCI
SVTH: BÙI THỊ LƯƠNG 12
Hạ€
Trang 16b) Hóa chất sử dụng: Khôi lượn SST Tên chất : Khối lượng Mol mol phân tử I acid monochloroacetic 94,5 23,6 gam 0,25 2 p-crezol 108 17,3 gam 0,16 3 Kali carbonate 138 4 Kali hydroxide 56 9 gam 0,16 5 Acid chlohydride 36,5 c) Cach tién hanh:
Hòa tan 23,6 gam acid monochloroacetic (0,25 mol) trong 25 ml nude Thém tr
từ dung dịch của 18,0 gam K;CO:n (0.13 mol) trong 2Š mi nước vào dung dịch acid
trên, vừa thêm vừa khuấy đến khi không còn khi thoát ra Tiếp tục thêm một lượng dư
6+8 gam K2CO; nia
Cho toàn bộ hỗn hợp trên vào bình cầu dung tích 200 ml chứa sẵn dung dịch
crezolate (gồm 17,3 gam p-crezol (0.16 mol); 9 gam KOH (0.16 mol) và 60,0 ml nước) Hỗn hợp đồng nhất sau khi lắc nhẹ được đun hồi lưu trong 2 giờ Đẻ nguội ở nhiệt độ phòng sẽ có chất rắn tách ra màu trắng đục, ánh bạc
Acid hóa hỗn hợp sau phản ứng bằng dung dịch HCI (1:1) đến phản ứng acid Đẻ yên hoặc làm lạnh khoảng 30 phút Acid p-tolyloxyacetic (L¡) tách ra ở dạng rắn, được lọc rửa bằng 200 mÌ nước lạnh Kết tinh lại trong nước đến nhiệt độ nóng chảy ôn định Thu được 15.91 gam sản phẩm dưới dạng tỉnh thẻ hình kim, màu trắng Nhiệt
độ nóng chảy 136-l38°C (phủ hợp với tải liệu [4]) Hiệu suất phản ứng đạt 60%
1I.2.2 Tông hợp 2-(p-tolyloxy)acetohydrazide (L2)
a) Phương trình phan ứng:
Trang 17
b) Héa chat sir dung:
STT Tên hóa chất Khô lông Khối lượng Mol mol phân tử | Acid p-tolyloxyacetic 166 12,45 gam 0,075 2 Ethanol 46 100 ml 3 Acid sunfuric đặc 98 8-10 ml 4 Hydrazine 50% D = 1,029 g/ml 0.075 5 Diethyl ether 1S ml c) Cach tién hành: Giai đoạn I:
Cho 12,45 gam acid p-tolyloxyacetic (L:) (0,075 mol) vào trong bình cầu 250
ml, thêm vào bình cầu 100 ml ethanol, đun hỏi lưu đến khi dung dịch đồng nhất Đẻ nguội sau đó cho từ từ 8-10 ml acid sunfuric đặc, đun tiếp trong vòng 5-6 giờ Đẻ nguội hỗn hợp phản ứng, trung hòa acid dư bằng KHCO: (khuấy đều cho đến khi
không còn khí tách ra) Sau đó đổ hỗn hợp vào dung dịch NaC1 bão hòa lạnh Cho
thêm khoang 15 ml diethyl ether chiết lấy lớp chất lỏng phía trên thu được ester ethy! 2-(p-tolyloxy)acetate màu nâu nhạt Sản phẩm được dùng ngay cho việc tổng hợp 2-
(p-tolyloxy)acetohydrazide (La) Giai đoạn 2:
Cho vào binh cầu 250 ml 29,1 gam ester ethyl 2-(p-tolyloxy)acetate va 10 ml
hydrazine (dung dich 50%, d = 1,029 g/ml) Sau đó cho ethanol vừa đủ hỏa tan hỗn
Trang 18
hợp phản ứng (sao cho hỗn hợp đồng nhất va khéng con tach Iép) Dun hdi lưu trong vòng l giờ Sau l giờ đun ta để nguội rồi ta lại tiếp tục cho tiếp 10 ml hydrazine vào bình phản ứng (1⁄3 lượng hydrazine cần dùng) và đun tiếp trong vòng l giờ Sau đó
tiếp tục cho thêm 10 ml hydrazine cuối cùng Ðun hồi lưu trên bếp 4 giờ Sau khi đun
xong, để nguội qua đêm, lọc lấy chất rắn màu trắng tách ra rỗi kết tỉnh lại trong ethanol Kết quả thu được 12,08 gam sản phẩm dưới dạng tinh thẻ hình kim, không
màu có nhiệt độ nóng chảy ở 135-137,5°C (phù hợp với tài liệu {4]) Hiệu suất của phan img 1a 44,7 % 11.2.3 Tổng hợp Š-|(ø-tolyloxy)methyl]-1,3,4-oxadiazol-2-thiol (L:) a) Phương trình phản ứng: N——N CÁ) nem +cs, KOH/elhanul „ cÁ Em Lt dau o b) Hóa chất sử dụng:
Khôi lượng mol
STT Tên hóa chất sử dụng —_ Khối lượng Mol
phân từ
| | 2-(p-tolyloxy)acetohydrazide 180 9 gam 0,05
2 Kali hydroxide 56 4,2 gam 0,075
3 Carbon disulfide 76 5,7 gam 0,075
c) Cách tiến hành:
Cho vào bình cầu 100 ml hỗn hợp gồm 9 gam (L2) (0.05mol) và 4.2 gam KOH (0.075 mol) Hòa tan hỗn hợp trên máy khuấy từ bằng một lượng ethanol vừa đủ Tiếp tục nhỏ từ tử 5,7 gam CS¿, dung dịch sẽ xuất hiện kết tủa màu vàng Ðun cách thủy hỗn hợp phản ứng trong vòng Š giờ Cất lấy dung môi dư Đỗ hỗn hợp sau phản ứng vào nước đá và lọc lấy dung dịch Phần dung dịch lọc được acid hóa bằng HCI 10% đến khi dung dịch có pH = 2-3 Lọc lấy kết tủa màu trăng, rửa bằng nước Kết tỉnh sản
Trang 19
phẩm trong ethanol : nước (tỉ lệ 1:2) thu duge 6,9 gam tỉnh thể hình kim, màu trăng, có nhiệt độ nóng chảy là 199-201°C Hiệu suất 66,3%
H.2.4 Tổng hợp các dẫn xuất acetamide của 5-|(p-tolyloxy)methy]]- 1,3,4-oxadiazol-2-thiol (Li) a) Phương trình phản ứng: mm CO GleeieeEe Co ve 0 acetone ` (Lạ - Lạ - Lạ) Lự: R= Cy Lg: R= p-CH¡C,H„- Lg: R= p-C;H;OC,H„- b) Hóa chất sử dụng: Khôi lượn STT Tên hỏa chất Š Í Khối lượng | Mol mol phân tử l K2CO; 138 0,345 gam | 2,5.10° 2 Acetone 58 5-|(p-tolyloxy methyl ]-1,3,4- 3 SErmaen ‘ 222 0,555 gam | 2,5.10° oxadiazol-2-thiol 4 2-Chloro-N-(p-tolyl acetamide 183,5 0,459 gam | 2,5.10° 2-Chloro-N-(4- 5 213.5 0.534 gam | 2,5.10° ethoxypheny! acetamide 2-Chloro-N-phenylacetamide 169,5 0,424 gam | 2,5.10°
c) Cach tién hanh:
Hòa tan 0,555 gam (Lạ) (2.5.10) va 0,345 gam K2CO; (2,5.10°% mol) bang mot
lugng acetone trong binh cau 50 ml Sau đó thêm vảo trong hỗn hợp 2,5.10? mol MN-
aryl 2-chloroacetamide Sau đó đun cách thủy trên bếp điện trong vòng 5 gid Dé nguội lọc chất rắn, rửa qua nước cho tan hết KaCO: Sau đó kết tỉnh sản phẩm trong
đung môi thích hợp thu được các acetamide (L¿.s« ) tương ứng
Trang 20
Một số tính chất vật lý của các hợp chất acetamide (L¿s«) được biểu diễn trong bảng 4
II.3 Xác định cấu trúc và một số tính chat vật lý
H.3.1 Xác định nhiệt độ nóng chảy
Các hợp chất đã tổng hợp đều là chất rắn Nhiệt độ nóng chảy được đo bằng ống mao quản trên máy Gallenkam tại Phòng thí nghiệm Hỏa Đại cương - Khoa Hoá học - Trường Đại học Sư phạm Thành phố Hỗ Chỉ Minh
11.3.2 Phố hồng ngoại (IR)
Phổ hỏng ngoại của tất cả các hợp chất đã tổng hợp được ghi trên máy
Shimađzu FTIR 8400§ dưới dạng viên nén KBr, được thực hiện tại Khoa Hoá học -
Trường Đại học Sư phạm Thành phố Hỗ Chí Minh
11.3.3 Phổ cộng hưởng từ hạt nhân NMR
Phổ 'H-NMR của các hợp chất được ghi trén may Bruker Avance 500MHz trong dung môi DMSO được thực hiện tại Phỏng Phổ cộng hưởng từ Hạt nhân - Viện Hóa học - Viện Hàn lâm Khoa học và Công nghệ Việt Nam, Hà Nội
II.3.4 Phố khối lượng (MS)
Phổ khối lượng của các hợp chất được đo trên máy Agilen 6490 Triple
Quadrupole LC/MS tai Trung tam Phap y, Sa Y té thành phố HCM
11.3.5 Tham do hoat tinh sinh hoc
Thăm đò hoạt tính kháng khuẩn của 3 hợp chat (Les) với bến loại khuẩn
Escherichia coli, Bacillus subtilis, Staphylococcus aureusva Pseudomonas
aeruginosaduge thực hiện tại Phỏng Vị sinh, Khoa Sinh học Trường Đại học Sư phạm
Thành phố Hồ Chí Minh
Quy trình thực hiện như sau:
> Nấu mỏi trường MPA với thành phản như sau: Š g cao thịt, 5 g Peptone, Š ø NaCI khan, 20 ø Agar, 1000 ml nước cất Khuấy đều hỗn hợp đến khi hoà tan hồn tồn, hấp vơ trùng hỗn hợp trong nỏi hắp áp suất Đỗ hỗn hợp lần lượt lên các đĩa petri trong tủ cấy vô trùng, đẻ yên trong 24 giờ
Trang 21> — Cấy trải vi khuẩn Escherichia coli, Bacillus subtilis, Staphylococcus
aureusva Pseudomonas aeruginosa \én méi trường MPA trong dia petri Ding khoan
nút chai khoan một lỗ giữa đĩa
> — Hút 0.1 ml chất ở các nông độ với nông độ 0,1%, 0,2% cho vào lỗ
khoan
> Đặt mẫu trong tủ lạnh từ 4-8 giờ, ủ ở nhiệt độ phòng 24 giờ, sau đó đo
Trang 22
CHUONG III: KET QUA VA THAO LUAN
Il.1 Tong hop acid p-tolyloxyacetic (Li) HII.1.1 Cơ chế phản ứng K„CO - CICH,COOH œ@=k*> CICH;COOK H H “Á bế VÀ ˆ cm 7à Myc O -C ~~~CI ÔN g ox \=0 Trang thái chuyền tiếp \ Nhanh | OF
Phản ứng trên dựa theo cơ chế thé nucleophile (Sx2) thông qua trang thai
chuyển tiếp Trong cơ chế này thì tac nhan nucleophile 1a anion p-crezolate
Môi trường kiểm có tác dụng hoạt hóa tác nhân KOH được sử dụng thay vì
NaOH do K" và Na' tuy cùng điện tích nhưng bán kính của cation K" lớn hơn Na” nên mật độ điện tích trên K* nhỏ hơn Do đó liên kết giữa cation K” với anion p-crezolate
sẽ kém bẻn hơn liên kết giữa Na" với anion p-crezolate Nhờ vậy sự phân ly dễ dàng
hơn, làm tăng nông độ của tác nhân nucleophile
IH.1.2 Nghiên cứu cấu trúc
Phổ hông ngoại (IR)
Quan sát trên phô đỏ (hình 1) chúng tôi thấy xuất hiện vân phô hắp thụ rộng trai dai từ 2578 cm'! ~ 3200 cm'! đám hấp thụ nảy đặc trưng cho acid carboxylic tương
ứng với dao động hóa trị O-H trong nhóm carboxyl đã tham gia liên kết hydro; vân
hắp thụ mạnh đặc trưng cho liên kết C=O trong acid ở tân số 1703 cm!— 1732cm'
Trang 23Trên phố còn xuất hiện vân hấp thụ C=C (1616 cem'!) trong vòng thơm và C-O-C
(1184 cm'') Điều đó cho phép chúng tôi kết luận rằng phản ứng đã xảy ra và hợp chất
(L¡) đã được tổng hợp thành cơng Ngồi ra, các tín hiệu đặc trưng cho liên kết C-H
Trang 24HN +H ies a h So +4 + iO | C;H,OH | R—¢—OH R—c—ox “™ ~ R—C—OH — oe I i OH SST | 9 ‘ "<3 Ye H | R——€C——o0——cH, <==>> R——o—cH => R—C-—0— CH, —F* H Ester được sử dụng ngay đẻ tổng hợp hydrazide mà không qua tình chế Giai doạn2: đỆ O o2) b | |ÝA~^ -ocm, R—C—06.H, “==®“R——C_——0C;Hy, =———®>~ R—— o==0 2r ——NH, NHNH; NH;NH;
Phản ứng trên xảy ra theo cơ chế cộng tách tương tự như với phản ứng thủy phân ester, trong đó tác nhân nucleophile là phân tử hydrazine, nhóm xuất là -OC;H‹ Trong phản ứng trên chất tham gia phản ứng là một hợp chất cster vì vậy lượng hydrazine cần cho vào từng lượng nhỏ bởi hydrazine ra môi trường base có thể gây
thủy phân hợp chất ester Mặc khác lượng hydrazine cho vào dung dịch phản ứng gắp
khoảng 2-3 lần lượng ester để cân bằng chuyển sang phải, làm tăng hiệu suất của phản
ứng
HI.2.3 Nghiên cứu cấu trúc
Phổ hồng ngoại (IR)
So sánh với phố IR của hợp chất (L¡) thì phổ của hợp chất (Lz) không còn xuất hiện vân phổ do động hóa trị của liên kết -OH ở tần số 2578 - 3200 cm'! mà thay vào đó là vân phổ ở tần số 3311 - 3203 cm! đặc trưng cho dao động hóa trị của liên kết N-H trong nhỏm —NH; và nhóm —NH Hắp thụ mạnh ở tần số 1666 cm! đặc trưng cho đao động hóa trị của liên kết C=O trong nhóm hydrazide Ngoài ra trên phổ còn xuất
Trang 25hiện một số vân phỏ đặc trưng cho phép chúng tôi kết luận việc tổng hợp thành công
hợp chất hydrazide cụ thể như sau: ở tắn số 3032 cm'' đặc trưng cho đao động hỏa trị
của liên kết C—H thơm; ở tần số 2912 cm'Ìđặc trưng cho đao động hóa trị của liên kết
C-H no, pic đặc trưng cho dao động hóa trị của liên kết C=C trong nhân thơm xuất
hiện ở tần số 1618 cm'! Các giá trị vân phô thu được trùng hợp với dữ liệu phỏ của 2- (p-tolyloxy)acetohydrazide được công bỏ trong tải liệu [4] ; | Al ey, ON jee wh '§ dị 4 \ \ 4- ị Ho | / many = | L | ; wii | -~ Hình 2: Phổ IR của hợp chất (L:) 111.3 Tong hợp Š-|(p-tolyloxy)methyl|-I,3,4-oxadiazol-2-thiol (La) III.3.2 Cơ chế phản ứng
Cho hydrazide tác dụng với carbon disulfide trong môi trường kiểm là phương
pháp phỏ biến đẻ tổng hợp các hợp chất 1,3,4-oxadiazole-2-thiol Cơ chế chuyển hóa
nảy đã được mô ta trong tai liệu [6] Trước tiên, nguyên tử nitrogen trong phân tử
hydrazide đóng vai trò tác nhân tắn công vảo carbon trung phân trong phân tử CS; để
a
tao mudi carbazate:
Trang 267` áộ s=Ct=s + - R—CNHNH; —— apace =—>*€ R-——CNHNHC—SH | O Oo S + KOH - HO R——CNHNHC—SK I
Lúc này, cặp electron trén nguyén tir nitrogen tham gia liên hợp với nhóm carbonyl Sau đó electron tự do trên nguyên tử oxygen tham gia phan ứng cộng nucleophile dé tao thành đị vòng oxadiazole Cụ thể như sau: HN NH HN— NH mic] re — nite r* — mcf, -* N—NH anc — ancl Ses —e RH,C—Ê „ CN $¬
Sau khi cơ lập sản phâm và kiểm tra độ tỉnh khiết bằng sắc ký bản mỏng, chúng tôi thu được một chất rắn tinh khiết ở dạng tỉnh thẻ hình kim dài, màu trắng trong có nhiệt độ nóng chảy 199-201°C, cao hơn so với hydrazide (La)
Cấu trúc của sản phẩm được xác nhận qua các đặc trưng vẻ phô của nó
HI.3.3 Nghiên cứu cấu trúc
Phổ hông ngoại (IR)
So với phổ IR của hợp chất (La), trên phổ IR của hợp chất (La) (hình 3) không củỏn sự xuất hiện của vản phổ đặc trưng cho nhóm C=O ở 1666 cm'! Cùng với đỏ là sự
xuất hiện của vân phỏ 1645 cm'!, 1228 - 1298 cm'! đặc trưng cho dao động hóa trị của
các liên kết C=N và C=S Hai vân phổ đặc trưng cho dao động hóa trị của liên kết — NH- trong nhỏm —NH: cũng đã được thay bằng vân phỏ đặc trưng cho dao động hóa
Trang 27
trị của nhóm —NH ở 3277 cm' trong vòng oxadiazole tồn tại ở dang thione; déng thdi
ở tân số 1080 - 1228 cm' xuất hiện vân hấp thụ đặc trưng cho dao động hỏa trị của
các liên kết C-O-C trong vòng oxadiazole Điều đó cho chúng tôi kết luận, đã xảy ra sự khép vòng trong quá trình phản ửng, đồng thời sản phẩm thu được chủ yêu tổn tại ở
đạng thione
Ngoải ra, một số hấp thụ tiêu biểu sau cũng xuất hiện trên phổ IR của (Lạ): vân hap thy & 3030 cm'! đặc trưng cho dao động hóa trị của liên kết C-H thơm; vân hấp thụ ở 2953 - 2918 cm'` đặc trưng cho dao động hóa trị của liên kết C-H no; vản hắp thụ ở 1606 em'! đặc trưng cho đao động hóa trị của liên kết C=C trong nhân thơm Kết
qua này khá phù hợp với dữ liệu phổ của hợp chat 5-[(p-tolyloxy)methyl]-1,3,4-
Trang 28Phố cộng hưởng tit proton ('H-NMR)
Cấu trúc của sản phẩm tổng hợp được còn được xác nhận qua phổ !H-NMR (hình 4)
Theo một số tài liệu [7-I 1], hợp chất chứa dị vòng I,3,4-oxadiazol-2-thiol có khả năng tautomer hóa và khi đó, trên phổ 'H-NMR tín hiệu proton của nhỏm —NH
trong dang thione sẽ ở khoảng 9-I2 ppm, còn proton của nhóm —SH trong dang thiol có độ chuyên dịch khoảng 1-2 ppm
Theo đó, tín hiệu với cường độ tương đổi bằng I, có hình dạng tù và rộng ở 10,11 ppm trên phố !H-NMR của hợp chất khảo sát ứng với proton linh động của nhỏm ~NH Với công thức cấu tạo như dự kiến thì các tin hiệu còn lại sẽ có cường độ tương đối là 2:2:2:3 Thực tế, các tín hiệu như vậy đều xuất hiện trên phổ: ở độ chuyên địch là 4,55 ppm xuat hiện tín hiệu singief có với cường độ tương đối là 2 tương ứng với proton H”* trong nhém —OCH>-; & ving thom xuất hiện hai tin hiệu ửng đều có cường độ là 2 là của hai loại proton H*% H** và H**: H** Dựa vào cấu tạo phân tử ta nhận thấy proton Hˆ* và H** tương đương nhau, tương tự vậy, proton H3* và H'* cũng tương đương nhau Nhưng proton H**; H®* nam & vj tri ørfho với nhóm alkyloxy (— OCH+—) có hiệu ứng đây electron (+R) khiến mật độ electron trên hai proton H**, H**
cao hon so voi hai proton H**; H™ (vj tri meta so voi nhóm -OCH+—) Vì vậy tín hiệu
doublet với cường độ tương đối bằng 2 ở 6,86 ppm ()/ = 8,0 Hz) là của các proton H* và H“* và tín hiệu đoubie! có cường độ bằng 2 ở 7,10 ppm (J = 8,0 Hz) là của các
proton H** và H**, Tín hiệu sigief ở vùng trường mạnh (2,23 ppm) như vậy phải ứng
với các proton H'* trong nhỏm —CH¡:
Tuy nhiên, trên phổ đồ còn có sự xuất hiện của một bộ tín hiệu khác mả tỷ lệ về cường độ so với bộ tin hiệu vừa nêu khoảng 2:3 Chúng tôi cho rằng đây là bộ tín hiệu của các proton ứng với cấu trúc của hợp chất ở dạng thiol, Khi đó, tín hiệu singfef ở
5,19 ppm với cường độ tương đổi x4p xi 1,3 là của các proton methylene H”; tin hiéu
doubilet với cường độ tương đổi khoảng l,3 ở 6.92 ppm là của các protonH”*®°: tín hiệu còn lại ở 7.12 ppm cũng có cường độ tương đối khoảng I,3 là của các proton H*> Nhu vậy, tín hiệu sửagler ở 2,23 ppm với cường độ tương đối khoảng 5.3 có thể
được xem là tập hợp của 3 tin hiệu gồm: tin hiệu của nhóm —-CH: ở dạng đồng phân hỗ —ễằễ
Trang 29biến thione (cường độ 3,0), tín hiệu của nhóm -CH: ở dạng đồng phan hé bién thiol
(cường độ khoảng 1,8) va tin hiệu của nhóm —SH (cường độ khoảng 0S)
Kết quả phân tích phô 'H-NMR cũng cho thấy dạng thione chiếm ưu thể hơn dạng thiol, phù hợp với kết quả thấy được trén phd IR cing nhu phù hợp với các kết quả nghiên cứu về hợp chất I,3,4-oxadiazole-2-thiol mà nhiều tài liệu [7-11] đã công hỏ
~
~ Seraetiae eer ~ ° =ernssoane
- Nerocoaowrtanaw ca - socc mnt
° “OFF? &@ - a MLO ASIEN
Trang 30«906 [.6S: Sean (0 114 wer) Frag 280 OV TEST NGHIEN CUL) DE Tal M42 9 OOO! d t 210 2 2 Cotes «es “eee te-Clheroe (rv2) Hình 5: Phô MS của hợp chất (L;)
Phé MS cho thay cỏ khối lượng phân tử phù hợp với khối lượng dự đoán là
222 Cụ thê, trên phổ xuất hiện tín hiệu (M + H)' = 222.9 đúng với dự kiến của chúng
ti
111.4 Tong hgp cdc din xuất acetamide của 5-|(p-tolyloxy)methyl]-
1,3,4-oxadiazol-2-thiol (Ls«)
111.4.1 Co ché phan img
Phản ứng xảy ra theo cơ chế thế lưỡng phân tử (Sx2) thông qua qua trạng thái chuyển tiếp Trong cơ chế đó, tác nhân nucleophile là anion 5[(ø-tolyloxy)methyl]-
1,3.4-oxadiazol-2-thiolate
Trang 31N=—N we pron h | SH — ae he R—NH (` =A À- cou{ on Pom | H Trạng thái chuyển tiếp £ j \ Tm
Môi trường kiểm có tác dụng hoạt hóa tác nhân KzCO› được chọn thay cho hóa
chất thông dụng là NazCO: vì mặc dù cation Na" và K* có cùng điện tích nhưng bán
kinh ion của cation K* lớn hơn cation Na nên mật độ điện tích trên cation K" nhỏ hơn Do đó liên kết giữa K* với anion 5-[(-tolyloxy)methyl]-1,3,4-oxadiazol-2-thiolate
(Lạ) kém bền hơn so với liên kết giữa Na" với 5-[(p-tolyloxymethyl]-1,3,4-oxadiazol- 2-thiolate Nhờ vậy, sự phân ly sẽ dién ra dé dàng hơn làm tăng nông độ của tác nhân
nucleophile
Chúng tôi chọn dung môi acetone cho phản ứng trên vi đây là một dung môi
aprotic thuận lợi cho phản ứng thể lưỡng phân tử (Sx2) Bên cạnh đỏ, đây còn là một hợp chất dễ bay hơi, có điểm sôi thấp (56°C) dễ dàng được loại bỏ khỏi sản phẩm Vì
vây, chúng tôi chọn dung môi acetone thay vỉ một số dung môi aprotic khác vì acetone
có độ phân cực trung bình (hằng số điện môi là 20,7) và còn vì độ thông dụng của nó Vi K2COs it tan trong acetone nén can nghién mịn và khuấy mạnh để làm tăng
khả năng tiếp xúc
Trang 32
III.4.3 Nghiên cứu cấu trúc
Phả hồng ngoại (IR)
So sánh với phỏ IR hợp chất (Ly), phê IR của (L4), (Ls) va (Le) xuat hién thêm vân phổ ở tần số 1718 — 1687 cm đặc trưng cho đao động hóa trị của nhóm C=O của
amide và vân phổ ở 3257 - 3277 cm! đặc trưng cho dao động hóa trị nhóm -NH
Ngoài ra trên phổ còn xuất hiện một số hấp thụ đặc trưng như sau: ở tần số 2931 -
2983 cm' đặc trưng cho dao động hóa trị của nhóm €C-H no; ở 1599 - 1602 cm! đặc
trưng cho đao động hóa trị của liên kết C=C và C=N của vòng thơm Một số vân phổ của hợp chất (Ls), (Ls) và (L4) được tổng hợp trên bảng 3 3 — Ta | ww : ¬ ( | | 4 i | ‹ Ị | Ỉ 4 ' 4 J > 3 \ : ` a i 2 J :" | ' “4 i N—N ee ocn, + da i - oO ' "Ww vớ wẼÈẽẼ ớớÉ W W@WƑ WW WW AW WWMFWƑĐWWWV Hình $: Phố IR của hợp chất (L¿) Phổ cộng hưởng từ proton ('H-NMR)
Kết quả phô IR bước đầu cho thấy sự tao thanh cac amide (Las) Dé xac nhan cầu tạo của các sản phẩm này, chúng tôi đã tiến hành ghi phỏ 'H-NMR cua ching va nhận được kết quá sau (chúng tôi lắy hợp chất (L4) làm đại diện để phân tích phd):
Quan sát phô 'H-NMR của hợp chất (L4) (xem hình 6), ta thấy:
Ở 10.38 ppm xuất hiện một tin hiệu tủ rộng cường độ băng I được quy kết cho
proton H™ cia nhém —NH-
Trang 33
Ở vùng trường trung bình xuất hiện 2 tín hiệu với cường độ bằng 2 dang
singlet: | tin hiéu c6 cudmg 46 bang 2 6 4,52 ppm va 1 tín hiệu với cường độ bằng 2 ở 4,17 ppm Do oxi có độ âm điện lớn hơn của lưu huỳnh, rút e mạnh hơn làm giảm mật độ electron ở vị trí 7 so với vị trí 10 nên tín hiệu của các proton trong nhóm -OCH+-sẽ
xuất hiện ở trường yếu hơn so với các proton của nhóm =S§CHz- Vị vậy chúng tôi quy kết tín hiệu ở 4,52 ppm là của H” (proton của nhóm ~OCH+—); tín hiệu ở 4,17 ppm là của H!? (proton của nhóm -OCHz-) So với hợp chất (La), hợp chất (L4) gắn thêm nhém acetamide ở xa vị trí proton H”, nên có lẽ không ảnh hưởng nhiều đến độ chuyển
dịch hóa học của proton H” Vì vậy, proton H” ở hai hợp chất (La) và (L4) sẽ có độ
chuyển địch gần như giống nhau Điều này cũng hoàn toàn phù hợp với quy kết trên của chúng tôi vẻ hai proton H7 và H!° Riêng đối với hợp chất (L«) xuất hiện thém 1 tin hiệu với cường độ bằng 2 có dạng guaret ở 4,07 ppm Dựa vào hình dạng, độ chuyên địch chủng tôi quy kết đây là proton H'®* của nhém -OCH?CH; cé sy tach spin-spin
Trang 34Tin hiệu singlet ở 2.22 ppm duge quy két cho cdc proton H' cla nhém —CHs
gan véi vong thom Khi 46, tin hiéu singlet cé cudng độ bang 3 xuat hién thém trén
phé 'H-NMR cua hgp chat (Ls) & 2,34 ppm được quy kết cho các proton H'“*, cũng
của nhóm ~CH: gắn với vòng benzene
Riêng hợp chất (L4), tín hiệu với cường độ bằng 3 dang triplet xuat hién thém vùng trường mạnh (1,35 ppm) chắc chắn là của cdc proton H!® trong nhém —
OCH:CH: Tương tác søin-spin với hai proton ở vị trí lóa
Ở vùng thơm xuất hiện cụm tín hiệu trong khoảng 6,81 - 7,56 ppm của 9 proton
Rõ ràng tín hiệu (rjzÍet với cường độ bằng 1 có độ chuyên dịch 7,44 ppm phải
là của proton H'* (không tương đương với proton nào khác và cé tuong tac spin-spin
đồng thời với 2 proton tương đương H' và H!”) Các proton H'* và H!” cũng tương
đương Do HÌ có tương tác spim-spin với HÌ* và H'ế; HỈ” có tương tác spin-spin với
H'* và H'® nên tin hiệu của H'*!” xuất hiện dưới đạng doublet — doublet Do dé tin
hiệu đoublet— doublet (3) = 3J› = 1,5 Hz) cỏ cường độ tương đối bằng 2 ở 7,51 ppm là
của các proton H'*-!”,
Ba tín hiệu còn lại ở vùng thơm, đều ở dạng đoubiet và có cường độ tương đối bằng 2 ứng với các proton H}*, H?® và H!*!*, Trong ba tín hiệu trên, có hai tín hiệu ở 6,80 ppm va 7,08 ppm đều có hằng số tương tác søin-spin (*J = 8,5 Hz); trong khi tín hiệu còn lại ở 7,30 ppm có hằng số tương tác spir-spin (3J = 7,5 Hz) Do HÌ*)? đã có hằng số tương tác søin-søin với H!*}* là 7,5 Hz nên tín hiệu ở 7,32 ppm có hằng số
tuong tac spin-spin *J = 7,5 Hz phải là của các proton H'*-!®, Tín hiệu của 2 proton HỶ,
H chịu ảnh hưởng của nhóm —-OCH:- có hiệu ứng + R đây electron, còn 2 proton H?
vả H* chịu ảnh hưởng hiệu ứng H của nhóm —-CH: nên proton H}, H” sẽ ở trường mạnh
hơn proton HẺ và H* Do đó, tín hiệu đouởiet (với ÈJ= 8,5Hz) có cường độ tương đối
bang 2 6 6,83 ppm 1a cla cdc proton H** va tin hiéu doublet (với 3J = 8,5 Hz) là của các proton HỶ*®
Ở hợp chất (L4) mặc dù gắn thêm nhóm thể ở vị trí para ở vòng benzene thứ 2
nhưng các protonH3Ý và H** có độ chuyển dịch không khác hơn so với ở hợp chất
(Ls) Chúng tôi đã tiến hành quy kết ở bảng 5 Ở hợp chất (Ls) trên phỏ không xuất
SS
Trang 35
hién tin higu cua proton H'* nifa, chi con xuất hiện 2 tin hiệu có cường độ bằng 2 dạng
doublet chỉ có thê là tín hiệu của các proton H!*, H'® va proton H'*, H!”, Do nhóm —
NH tai vj tri 12 ciing cho electron cao hon so với nhỏm —CH: làm mật độ electrol tại
proton H!*, H'# cao hơn proton H'Š, H nên tín hiệu sẽ chuyển về trường mạnh hơn
Vì vậy, chúng tôi quy kết tin hiéu doublet vai cường độ tương đối bằng 2, độ dịch
chuyển 7,9 ppm (với 3=8 Hz) là của proton H'*, H'* Tín hiệu đoubiet (với 3J=8 Hz)
có cường độ tương ứng bằng 2 ở 7,30 ppm là proton H'5-'”),
Tương tự vậy, hợp chất (L4) do các proton H!'-! nằm ở vị trí ortho với hợp chất
~OC?Hs chịu hiệu ứng +R mạnh nẻn sẽ chuyển về trường mạnh hơn so với các proton
H'*!, Cụ thẻ là tín hiệu dạng đowb‡er (với 3J=8,5) có cường độ tương đối bằng 2 ở
7,01 ppm lả của các proton H'*”; các proton có tín hiệu dang doublet (vai *J=8,5) cd cường độ tương đối bằng 2 có độ dịch chuyến 7,21 ppm là của các proton H'*!*,
Cầu trúc của hợp chất (L4) được xác nhận một lắn nữa qua phổ MS của nó 1O ? |=E”“ Seen t0 128 erent) Frege 380 OV TEST NOMEN Cu OF Tm + Mal 100001 4 134 124 1 14 14 os o7<
Hinh 7: Phé MS ciia hop chat (Lo)
Phỏ MS cho thấy có khối lượng phân tử phù hợp với khối lượng dự đoán là 399, Cụ thẻ, trên phổ xuất hiện tín hiệu (M + H)" = 400.1, (M + Na)! = 422.1 đúng với
dự kiến của chúng tôi
Trang 38
111.5 Tham do hoat tinh sinh hoc:
Thăm đò hoạt tính kháng khuẩn của 3 hop chat (Les) với bốn loại khuẩn
Escherichia coli,Bacillus subtilis, Staphylococcus aureusva Pseudomonas aeruginosa
Từ kết quả thăm đò hoạt tính sinh học trên, chúng tôi thấy ba hợp chất
acetamide (L4) ở nồng độ thấp (0,1% và 0,2%) không có tỉnh kháng với các chủng vi khuẩn thường gap la Escheriachiac coli va Bacillus subtilis, Staphylococcus aureusva Pseudomonas aeruginosa
Trang 39CHUONG IV: KET LUAN VA DE XUAT Qua đề tài: “Tổng hợp một số hợp chất chứa dị vòng 1,3,4-oxadiazole” 1 Chúng tôi đã tổng hợp: ˆ Acid p-tolyloxiacetic (La) * 2-(p-tolyloxy)acetohydrazide (L2) + Hợp chất 5-[(p-tolyloxy)methyl]-1,3,4-oxadiazol-2-thiol (La) % Ba dẫn xuất AN-aryl-2-(5-{[(p-tolyloxy)methyl]-1,3,4-oxadiazol-2- yÌ } thio)acetamid (L4)
Trong đó cả ba dan xuat N-aryl-2-(5-{[(p-tolyloxy)methyl]-1,3,4-oxadiazol-2- y1} thio)acetamid (L4) đều chưa tìm thấy trong các tài liệu tham khảo khác
2 Cac hgp chat (Ls), (Las) đều đã được xác định một số tính chất vật lý cơ bản như dung môi kết tỉnh, trạng thái, màu sắc, nhiệt độ nóng chảy, và phân tích cấu trúc phân tử bằng các phương pháp phô hiện đại IR, 'H-NMR, MS Tir 46 cho chúng tôi khăng định đã tống hợp các dẫn xuất acetamide thế thành công và phù hợp với công thức dự kiến
3 Tiến hành thăm dò hoạt tính sinh học của ba hợp chất acetamide thế cho thấy kết quả đều không có tính kháng với bốn khuẩn Bacillussubtilis, Escherichiacoli,
Staphylococcus aureus va Pseudomonas aeruginosa
Từ các kết quả trên đây cho thấy chúng tôi đã hoàn thành được nhiệm vụ mà đẻ
tài đặt ra Mặt dù, dị vòng 1.3,4-oxadiazole cũng có những đặc tính sinh học quỷ báu Nhung trong quá trình thử hoạt tỉnh với các khuẩn lại cho thấy cả ba hợp chất
acetamide thu được không thể hiện tính kháng khuẩn với một số chủng vi khuẩn
Bacillussubtilis, Escherichiacoli, Staphylococcus aureus va Pseudomonas aeruginosa
Có lẽ vì kỹ thuật đo của chúng tỏi chưa chính xác chính vì vậy chúng tôi sẽ tiếp tục thử trên các khuẩn khác và tiến hành nghiên cứu dị vòng 1,3,4-oxadiazole với các nhóm thẻ khác
|Ƒ——————————ễ—T—————ễ——ễ—ễ———————— ————eE—EFễF—T—TTTFT—FЗЗ———_—_Ờ_
Trang 40
[9] Mohamed Belkadi and Adil A Othman (2006), “A common route to the
synthesis of 1,3,4-oxadiazole-2-thione and 1,2,4-triazole-3-thiols derivatives of trioses and pentoses as models for acyclic C-nucleosides”, ARKIVOC, 183-195
{10} Sharma S., Sharma P K., Kumar N, Dudhe R (2010), “A Review:
Oxadiazole Their Chemistry and Pharmacological Potentials”, Der Pharma Chemica,
2(4): 253-263
[11] Tashfeen Akhtar, Shahidhameed, Najim a Al-masoudi, Roberta Loddo,
Paolo La Colla (2008), “In vitro antitumor and antiviral activities of new benzothiazole and | ,3,4-oxadiazole-2-thione derivatives”, Acta Pharm 58, 135-149
[12] Chinese pantent (2003); C07D271/07