(Luận văn) tổng hợp một số hợp chất chứa dị vòng 1,5 benzothiazepine

TRƯỜNG ĐẠI HỌC SƯ PHẠM THÀNH PHỐ HỒ CHÍ MINH KHOA HÓA HỌC -ooo -                                    lu an KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP n va tn to ie gh ĐỀ TÀI: p TỔNG HỢP MỘT SỐ HỢP CHẤT CHỨA DỊ VÒNG d oa nl w 1,5-BENZOTHIAZEPINE oi lm ul nf va an lu PGS TS Nguyễn Tiến Cơng SV thực hiện: Nguyễn Hồng Mỹ Dun MSSV: K38.201.016 z at nh Người hướng dẫn: z m co l gm @ an Lu TP Hồ Chí Minh - 2017 n va ac th si LỜI CẢM ƠN Trong thời gian thực Luận án tốt nghiệp, em nhận nhiều giúp đỡ, động viên vơ q báu từ phía thầy cơ, bạn bè, vị ân nhân gia đình Trước hết, em xin bày tỏ lòng biết ơn sâu sắc đến PGS TS Nguyễn Tiến Công – thầy tận tình hướng dẫn truyền đạt thêm nhiều kiến thức chuyên sâu trình em thực nghiên cứu Khơng thế, thầy cịn vơ kiên nhẫn trước lu an lần thất bại em mở hướng để em tiếp tục thực đề tài va n Em xin trân trọng cảm ơn Thầy, Cơ Khoa Hóa học - Trường Đại Học Sư to tn Phạm TP Hồ Chí Minh, động viên, bảo giúp đỡ em thời gian thực ie gh đề tài Và qua việc nghiên cứu giúp em khắc sâu hiểu rõ kiến thức mà p Thầy, Cô truyền đạt năm qua oa nl w Em xin chân thành cảm ơn vị Ân nhân, cách riêng Hội Từ thiện Việt Hope động viên giúp đỡ em năm học qua thời gian em thực d va an lu đề tài nf Cuối cùng, em xin bày tỏ lòng biết chân thành sâu sắc đến gia đình, bạn bè - thành Luận án z at nh Em xin chân thành cảm ơn oi lm ul bên cạnh động viên, giúp đỡ em suốt trình học tập, nghiên cứu hồn z TP Hồ Chí Minh, ngày tháng năm 2017 gm @ Sinh viên thực l m co Nguyễn Hoàng Mỹ Duyên an Lu n va ac th si MỤC LỤC MỞ ĐẦU I Lí chọn đề tài lu II Mục tiêu nghiên cứu III Đối tượng phạm vi nghiên cứu IV Nhiệm vụ đề tài an n va V Phương pháp nghiên cứu tn to CHƯƠNG I: TỔNG QUAN ie gh I.1 Giới thiệu p I.2 Phương pháp tổng hợp nl w I.2.1 Phương pháp tổng hợp dẫn xuất chalcone d oa I.2.2 Phương pháp tổng hợp dẫn xuất 1,5-benzothiazepine an lu I.3 Những ứng dụng 1,5-benzothiazepine Y học 16 ul nf va I.3.1 Dẫn xuất 1,5-benzothiazepine điều trị bệnh tim mạch 17 oi lm I.3.2 Dẫn xuất 1,5-benzothiazepine điều trị bệnh gan 18 I.3.3 Hoạt tính kháng khuẩn nấm 19 z at nh I.3.4 Dẫn xuất 1,5-benzothiazepine điều trị ung thư 22 z I.3.5 Dẫn xuất 1,5-benzothiazepine điều trị bệnh thận 22 @ l gm I.3.6 Dẫn xuất 1,5-benzothiazepine điều trị bệnh thần kinh 23 m co CHƯƠNG II: THỰC NGHIỆM 25 II.1 Sơ đồ thực nghiệm 25 an Lu II.2 Phương pháp tổng hợp 26 n va ac th si II.2.1 Tổng hợp chalcone (E)-3-(2-hydroxyphenyl)-1-phenylprop-2-en-1-one (2a) (E)-3-(4-hydroxyphenyl)-1-phenylprop-2-en-1-one (2b) 26 II.2.2 Tổng hợp chalcone (E)-2-(2-(3-oxo-3-phenylprop-1-en-1-yl)phenoxy)-N(p-tolyl)acetamide (2a1), (E)-N-(4-bromophenyl)-2-(2-(3-oxo-3-phenylprop-1-en-1yl)phenoxy)acetamide (2a2) (E)-N-(4-bromophenyl)-2-(4-(3-oxo-3-phenylprop-1en-1-yl)phenoxy)acetamide (2b2) 27 II.2.3 Tổng hợp 2-(4-phenyl-2,3-dihydrobenzo[b][1,4]thiazepin-2-yl)phenol (3a) lu 4-(4-phenyl-2,3-dihydrobenzo[b][1,4]thiazepin-2-yl)phenol (3b) 28 an II.2.4 Tổng hợp 2-(2-(4-phenyl-2,3-dihydrobenzo[b][1,4]thiazepin-2-yl)phenoxy)- va n N-(p-tolyl)acetamide (3a1) 29 to gh tn II.3 Xác định cấu trúc số tính chất vật lý 30 p ie II.3.1 Xác định nhiệt độ nóng chảy 30 w II.3.2 Phổ hồng ngoại (IR) 30 oa nl II.3.3 Phổ cộng hưởng từ ̣t nhân 30 d III.3.4 Phổ khối lượng (MS) 30 an lu va CHƯƠNG III: KẾT QUẢ VÀ THẢO LUẬN 31 ul nf III.1 Tổng hợp (E)-3-(2-hydroxyphenyl)-1-phenylprop-2-en-1-one (2a) (E)-3-(4- oi lm hydroxyphenyl)-1-phenylprop-2-en-1-one (2b) 31 z at nh III.1.1 Cơ chế phản ứng 31 III.1.2 Phân tích phổ hợp chất (E)-3-(2-hydroxyphenyl)-1-phenylprop-2-en-1- z one (2a) 32 gm @ III.1.3 Phân tích phổ hợp chất (E)-3-(4-hydroxyphenyl)-1-phenylprop-2-en-1-one l m co (2b) 35 III.2 Tổng hợp (E)-2-(2-(3-oxo-3-phenylprop-1-en-1-yl)phenoxy)-N-(p- an Lu tolyl)acetamide (2a1), (E)-N-(4-bromophenyl)-2-(2-(3-oxo-3-phenylprop-1-en-1- n va ac th si yl)phenoxy)acetamide (2a2) (E)-N-(4-bromophenyl)-2-(4-(3-oxo-3-phenylprop-1en-1-yl)phenoxy)acetamide (2b2) 37 III.2.1 Cơ chế phản ứng 37 III.2.2 Phân tích phổ hợp chất (E)-2-(2-(3-oxo-3-phenylprop-1-en-1yl)phenoxy)-N-(p-tolyl)acetamide (2a1) 38 III.2.3 Phân tích phổ hợp chất (E)-N-(4-bromophenyl)-2-(2-(3-oxo-3phenylprop-1-en-1-yl)phenoxy)acetamide (2a2) 40 lu III.2.4 Phân tích phổ hợp chất (E)-N-(4-bromophenyl)-2-(4-(3-oxo-3- an n va phenylprop-1-en-1-yl)phenoxy)acetamide (2b2) 41 to III.3 Tổng hợp 2-(4-phenyl-2,3-dihydrobenzo[b][1,4]thiazepin-2-yl)phenol (3a), 4-(4- gh tn phenyl-2,3-dihydrobenzo[b][1,4]thiazepin-2-yl)phenol (3b) 2-(2-(4-phenyl-2,3- p ie dihydrobenzo[b][1,4]thiazepin-2-yl)phenoxy)-N-(p-tolyl)acetamide (3a1) 42 w III.3.1 Cơ chế phản ứng 42 oa nl III.3.2 phân tích phổ hợp chất 2-(2-(4-phenyl-2,3-dihydrobenzo[b][1,4] thiazepin- d 2-yl)phenoxy)-N-(p-tolyl)acetamide (3a1) 42 lu va an III.3.3 Phân tích phổ hợp chất 2-(4-phenyl-2,3dihydrobenzo[b][1,4]thiazepin-2- ul nf yl)phenol (3a) 45 oi lm III.3.4 Phân tích phổ hợp chất 4-(4-phenyl-2,3-dihydrobenzo[b][1,4]thiazepin-2yl)phenol (3b) 48 z at nh CHƯƠNG IV: KẾT LUẬN VÀ ĐỀ XUẤT 51 z TÀI LIỆU THAM KHẢO 53  m co l gm @   an Lu n va ac th si DANH MỤC HÌNH Hình 1.1: Khung sườn chalcone.……………… ………………………… ……… Hình 1.2 Cơ chế tổng hợp chalcone theo phương pháp thơng thường.……… … … Hình 1.3 Sơ đồ tổng hợp chalcone theo Choudhary………………………… … ……7 Hình 1.4 Những hướng tổng hợp dẫn xuất Chalcone Hình 1.5 Sơ đồ tổng hợp chalcone theo Xiaoming Zeng Hình 1.6 quy trình chung tổng hợp 1,5-benzothiazepine Hình 1.7 Sơ đồ tổng hợp dẫn xuất 1,5-benzothiazepine theo Gupta .9 lu an Hình 1.8 Sơ đồ tổng hợp dẫn xuất 1,5-benzothiazepine theo Press n va Hình 1.9 Sơ đồ tổng hợp dẫn xuất 1,5-benzothiazepine theo Khan 10 tn to Hình 1.10 Sơ đồ tổng hợp dẫn xuất 1,5-benzothiazepine theo Junjappa 10 gh Hình 1.11 Sơ đồ tổng hợp dẫn xuất 1,5-benzothiazepine theo Masqueli 10 p ie Hình 1.12 Sơ đồ tổng hợp dẫn xuất 1,5-benzothiazepine theo Levai 11 Hình 1.14 Sơ đồ tổng hợp dẫn xuất 1,5-benzothiazepine theo Michinori 11 oa nl w Hình 1.13 Sơ đồ tổng hợp dẫn xuất 1,5-benzothiazepine theo Dandia .11 Hình 1.15 Sơ đồ tổng hợp dẫn xuất 1,5-benzothiazepine theo Vyawahare 12 d an lu Hình 1.16 Sơ đồ tổng hợp dẫn xuất 1,5-benzothiazepine theo Chate 12 va Hình 1.17 Sơ đồ tổng hợp dẫn xuất 1,5-benzothiazepine theo Gaikwad 13 ul nf Hình 1.18 Sơ đồ tổng hợp dẫn xuất 1,5-benzothiazepine theo Jain 14 oi lm Hình 1.19 Sơ đồ tổng hợp dẫn xuất 1,5-benzothiazepine theo Parthasarathy 14 z at nh Hình 1.20 Sơ đồ tổng hợp dẫn xuất 1,5-benzothiazepine theo Carolyn 15 Hình 1.21 Sơ đồ tổng hợp dẫn xuất 1,5-benzothiazepine theo Pan 15 z Hình 1.22 Những ứng dụng dẫn xuất 1,5-benzothiazepine Y học 16 @ gm Hình 2.1 Sơ đồ thực nghiệm tổng hợp dẫn xuất 1,5-benzothiazepine 25 m co l Hình 3.1 Tương quan HMBC hợp chất (3a1) 43 an Lu n va ac th si DANH MỤC BẢNG Bảng 2.1: Kết trình tổng hợp chalcone (2a1, 2a2, 2b2)………… …… 28 Bảng 3.1 Kế t quả quy kết phổ 1H-NMR 13C-NMR hợp chất (2a)……… …… 34 Bảng 3.2 Kế t quả quy kết phổ 1H-NMR 13C-NMR hợp chất (2b)………………36 Bảng 3.3 Dữ liệu phổ 1H-NMR, 13C-NMR, HMBC hợp chất (3a1) (DMSO-d6)… 43 lu an Bảng 3.4 Một số hấp thụ tiêu biểu phổ IR hợp chất (3a, 3b)………………45 n va Bảng 3.5 Các tín hiệu phổ 1H-NMR 13C-NMR hợp chất (3a)………………47 p ie gh tn to d oa nl w oi lm ul nf va an lu z at nh z m co l gm @ an Lu n va ac th si lu an n va p ie gh tn to d oa nl w oi lm ul nf va an lu z at nh z m co l gm @ an Lu n va ac th si   MỞ ĐẦU I Lí chọn đề tài 1,5-Benzothiazepine hợp chất dị vịng có chứa Nitơ Lưu huỳnh vòng cạnh Đây hợp chất quan trọng nhà khoa học đặc biệt quan tâm đến chúng sở hữu hoạt tính sinh học đa dạng Dẫn xuất chứa dị vòng 1,5-benzothiazepine ứng dụng y học Diltiazem, tiếp sau Clentiazem, chúng có tác dụng đến hệ tim mạch điều trị lu an tăng huyết áp, đau thắt ngực số loại rối loạn nhịp tim… vài dẫn xuất khác n va Thiazesim, Clothiapine Quetiapine sử dụng y khoa để điều trị tn to chứng rối loạn hệ thần kinh trung ương.[1] Hơn nữa, dẫn xuất chứa dị vịng 1,5- gh benzothiazepine có vùng phổ hoạt tính sinh học rộng Những báo cáo gần cho p ie thấy phát thêm nhiều dẫn xuất benzothiazepine có tác dụng tích cực chống lại tế bào ung thư[2-5], thuốc điều trị bệnh HIV[6,7], giúp hạ huyết áp[8], giãn động mạch oa nl w vành[9], thuốc an thần[10], thuốc chống trầm cảm, thuốc chống co giật[11-13] Điều d thúc đẩy cho nghiên cứu tìm nhiều phương pháp để điều chế chuyển hóa loại hợp va an lu chất nf Bên cạnh đó, hóa học dị vịng ngày phát triển mạnh mẽ Việc nghiên oi lm ul cứu tổng hợp thành cơng hợp chất dị vịng chứa đựng tính chất dược lý độc đáo, lạ thúc nhà khoa học không ngừng mở rộng phạm vi nghiên z at nh cứu tìm cách đưa chúng vào phục vụ đời sống 1,5-Benzothiazepine dẫn xuất trở thành lớp quan trọng hóa học dị vịng nghiên cứu z gm @ chúng góp phần thúc đẩy phát triển mạnh mẽ lãnh vực hóa học l Với tính chất ưu việt với khả ứng dụng cao đời sống m co y học loại hợp chất benzothiazepine này, đề tài “Tổng hợp số hợp chất chứa dị vịng 1,5-benzothiazepine” đặt với mong muốn mở rộng hướng an Lu nghiên cứu làm đa dạng thêm cho dãy hợp chất dị vòng chứa benzothiazepine ac th   n va si   II Mục tiêu nghiên cứu - Mục tiêu tổng quát: Tổng hợp số hợp chất chứa dị vòng 1,5-benzothiazepine - Mục tiêu cụ thể: Tổng hợp xác định cấu trúc chalcone sản phẩm trung gian trình tổng hợp nên hợp chất benzothiazepine Từ chalcone có được, tiếp tục tổng hợp xác định cấu trúc hợp chất benzothiazepine thông qua việc khảo sát tính chất vật lý phương pháp phổ nghiên cứu cấu trúc phân tử III Đối tượng phạm vi nghiên cứu - Đối tượng nghiên cứu bao gồm số dẫn xuất dị vòng 1,5-benzothiazepine lu là: an va  (3a): 2-(4-phenyl-2,3-dihydrobenzo[b][1,4]thiazepin-2-yl)phenol n  (3b): 4-(4-phenyl-2,3-dihydrobenzo[b][1,4]thiazepin-2-yl)phenol tolyl)acetamide Phạm vi nghiên cứu: quy trình tổng hợp, tính chất cấu trúc (được xác định - p ie gh tn to  (3a1): 2-(2-(4-phenyl-2,3-dihydrobenzo[b][1,4]thiazepin-2-yl)phenoxy)-N-(p- d oa 3a1) nói nl w thơng qua phổ IR, 1H-NMR, 13C-NMR, HMBC, HSQC, MS) hợp chất (3a, 3b, an Tổng hợp chalcone từ acetophenone dẫn xuất benzaldehyde Sau va - lu IV Nhiệm vụ đề tài - oi lm vòng 1,5-benzothiazepine ul nf đó, cho chalcone đóng vịng với 2-aminothiophenol để tạo hợp chất chứa dị Khảo sát tính chất vật lý (trạng thái, dung mơi kết tinh, nhiệt độ nóng chảy, màu Khảo sát cấu trúc dẫn xuất benzothiazepine thông qua phương pháp z - z at nh sắc) chất tổng hợp gm l V Phương pháp nghiên cứu Từ việc tổng hợp nghiên cứu tài liệu tham khảo, báo quốc tế để đề m co - @ phổ IR, 1H-NMR, 13C-NMR, HMBC, HSQC, MS phương pháp nghiên cứu cho hợp chất chứa dị vòng 1,5-benzothiazepine Tiến hành tổng hợp chalcone: ac th   n va  (2a): (E)-3-(2-hydroxyphenyl)-1-phenylprop-2-en-1-one an Lu - si lu an n va p ie gh tn to d oa nl w oi lm ul nf va an lu z at nh z m o l.c gm @ C30H26N2O2S M= 478,1715 an Lu Phụ lục 51 Phổ MS hợp chất 2-(2-(4-phenyl-2,3-dihydrobenzo[b][1,4]thiazepin-2-yl)phenoxy)-N-(p-tolyl)acetamide (3a1) n va ac th si lu an n va p ie gh tn to d oa nl w oi lm ul nf va an lu z at nh z m o l.c gm @ an Lu Phụ lục 26 Phổ IR hợp chất 2-(4-phenyl-2,3-dihydrobenzo[b][1,4]thiazepin-2-yl)phenol (3a) n va ac th si lu an n va p ie gh tn to d oa nl w oi lm ul nf va an lu z at nh z o l.c gm @ m Phụ lục 27 Phổ 1H-NMR hợp chất 2-(4-phenyl-2,3-dihydrobenzo[b][1,4]thiazepin-2-yl)phenol (3a) an Lu n va ac th si lu an n va p ie gh tn to d oa nl w oi lm ul nf va an lu z at nh z m o l.c gm @ n va (3a) an Lu Phụ lục 28 Một phần phổ 1H-NMR giãn rộng hợp chất 2-(4-phenyl-2,3-dihydrobenzo[b][1,4]thiazepin-2-yl)phenol ac th si lu an n va p ie gh tn to d oa nl w oi lm ul nf va an lu z at nh z m o l.c gm @ (3a) an Lu Phụ lục 29 Một phần phổ 1H-NMR giãn rộng hợp chất 2-(4-phenyl-2,3-dihydrobenzo[b][1,4]thiazepin-2-yl)phenol n va ac th si lu an n va p ie gh tn to d oa nl w oi lm ul nf va an lu z at nh z m o l.c gm @ Lu an Phụ lục 30 Phổ 13C-NMR hợp chất 2-(4-phenyl-2,3-dihydrobenzo[b][1,4]thiazepin-2-yl)phenol (3a) n va ac th si lu an n va p ie gh tn to d oa nl w oi lm ul nf va an lu z at nh z m o l.c gm @ Lu n va (3a) an Phụ lục 31 Một phần phổ 13C-NMR giãn rộng hợp chất 2-(4-phenyl-2,3-dihydrobenzo[b][1,4]thiazepin-2-yl)phenol ac th si lu an n va p ie gh tn to d oa nl w oi lm ul nf va an lu z at nh z m o l.c gm @ Lu an Phụ lục 32 Một phần phổ 13C-NMR giãn rộng hợp chất 2-(4-phenyl-2,3-dihydrobenzo[b][1,4]thiazepin-2-yl)phenol n va (3a) ac th si lu an n va p ie gh tn to d oa nl w oi lm ul nf va an lu z at nh z m o l.c gm @ C21H17NOS M=331,1031 an Lu n va Phụ lục 33 Phổ MS hợp chất 2-(4-phenyl-2,3-dihydrobenzo[b][1,4]thiazepin-2-yl)phenol (3a) ac th si lu an n va p ie gh tn to d oa nl w oi lm ul nf va an lu z at nh z m o l.c gm @ an Lu Phụ lục 34 Phổ IR hợp chất 4-(4-phenyl-2,3-dihydrobenzo[b][1,4]thiazepin-2-yl)phenol (3b) n va ac th si lu an n va p ie gh tn to d oa nl w oi lm ul nf va an lu z at nh z m o l.c gm @ an Lu Phụ lục 35 Phổ 1H-NMR hợp chất 4-(4-phenyl-2,3-dihydrobenzo[b][1,4]thiazepin-2-yl)phenol (3b) n va ac th si lu an n va p ie gh tn to d oa nl w oi lm ul nf va an lu z at nh z m o l.c gm @ an Lu Phụ lục 36 Một phần phổ 1H-NMR giãn rộng hợp chất 4-(4-phenyl-2,3-dihydrobenzo[b][1,4]thiazepin-2-yl)phenol (3b) n va ac th si lu an n va p ie gh tn to d oa nl w oi lm ul nf va an lu z at nh z m o l.c gm @ Lu an Phụ lục 37 Một phần phổ 1H-NMR giãn rộng hợp chất 4-(4-phenyl-2,3-dihydrobenzo[b][1,4]thiazepin-2-yl)phenol (3b) n va ac th si lu an n va p ie gh tn to d oa nl w oi lm ul nf va an lu z at nh z m o l.c gm @ an Lu Phụ lục 38 Phổ 13C-NMR hợp chất 4-(4-phenyl-2,3-dihydrobenzo[b][1,4]thiazepin-2-yl)phenol (3b) n va ac th si lu an n va p ie gh tn to d oa nl w oi lm ul nf va an lu z at nh z m o l.c gm @ Lu an Phụ lục 39 Một phần phổ 13C-NMR giãn rộng hợp chất 4-(4-phenyl-2,3-dihydrobenzo[b][1,4]thiazepin-2-yl)phenol (3b) n va ac th si