Tóm tắt Luận án Tiến sĩ Y học: Nghiên cứu đặc điểm lâm sàng, một số xét nghiệm, siêu âm và mô bệnh học bệnh gan nhiễm mỡ

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ QUỐC PHÒNG VIỆN NGHIÊN CỨU KHOA HỌC Y DƯỢC LÂM SÀNG 108 VŨ THỊ THU TRANG NGHIÊN CỨU ĐẶC ĐIỂM LÂM SÀNG, MỘT SỐ XÉT NGHIỆM, SIÊU ÂM VÀ MÔ BỆNH HỌC BỆNH GAN NHIỄM MỠ Chuyên ngành: Nội tiêu hóa Mã số: 62.72.01.43 TÓM TẮT LUẬN ÁN TIẾN SĨ Y HỌC HÀ NỘI - 2019 CƠNG TRÌNH ĐƯỢC HỒN THÀNH TẠI VIỆN NGHIÊN CỨU KHOA HỌC Y DƯỢC LÂM SÀNG 108 Người hướng dẫn khoa học: PGS.TS Trịnh Tuấn Dũng TS Dương Minh Thắng Phản biện 1: Phản biện 2: Phản biện 3: Luận án bảo vệ Hội đồng chấm luận án cấp trường Viện Nghiên cứu Khoa học Y Dược Lâm sàng 108 Vào hồi ngày tháng năm 2019 Có thể tìm hiểu luận án tại: Thư viện Quốc gia Việt Nam Thư viện Viện NCKH Y Dược lâm sàng 108 CÁC CƠNG TRÌNH NGHIÊN CỨU KHOA HỌC ĐÃ CƠNG BỐ CĨ LIÊN QUAN ĐẾN ĐỀ TÀI LUẬN ÁN Vũ Thị Thu Trang, Trịnh Tuấn Dũng, Nguyễn Tiến Thịnh, Dương Minh Thắng (2018), "Đặc điểm lâm sàng xét nghiệm bệnh gan nhiễm mỡ" Tạp chí Y Dược lâm sàng 108, 13:247-251 Vũ Thị Thu Trang, Trịnh Tuấn Dũng, Nguyễn Tiến Thịnh, Dương Minh Thắng (2018), "Đặc điểm mô bệnh học bệnh gan nhiễm mỡ" Tạp chí Y Dược lâm sàng 108, 13:258-263 Vũ Thị Thu Trang, Trịnh Tuấn Dũng, Nguyễn Tiến Thịnh, Dương Minh Thắng (2019), " Liên quan lâm sàng, xét nghiệm với độ xơ hóa gan giá trị số phương pháp chẩn đốn xơ hóa gan khơng xâm lấn bệnh gan nhiễm mỡ" Tạp chí Y Dược lâm sàng 108, 14:5762 1 ĐẶT VẤN ĐỀ Bệnh gan nhiễm mỡ (GNM) tình trạng tích tụ chất béo (chủ yếu triglycerid) bất thường tế bào gan nhiều nguyên nhân gây nên rượu, rối loạn chuyển hóa, rối loạn dinh dưỡng, nhiễm độc, thuốc, viêm gan vi rút… Bệnh tiến triển âm thầm từ giai đoạn nhiễm mỡ đơn đến viêm gan nhiễm mỡ (VGNM) cuối xơ gan Trên lâm sàng thường gặp GNM rượu GNM khơng rượu GNM rượu tồn trường hợp liên quan đến lạm dụng rượu, GNM không rượu bao gồm bệnh lý gan liên quan đến chuyển hóa dinh dưỡng thường hậu tình trạng đề kháng insulin béo phì Theo thống kê Tổ chức Y tế giới tỷ lệ GNM toàn giới dao động từ 4% đến 46% tùy theo vùng khu vực Trong nhiều năm qua, phương pháp chẩn đốn khơng xâm lấn không ngừng nghiên cứu phát triển nhằm mục đích thay xét nghiệm mơ bệnh học (MBH) Tuy nhiên tiêu chuẩn vàng để chẩn đoán GNM sinh thiết gan xét nghiệm MBH Sinh thiết gan khơng giúp chẩn đốn xác định bệnh GNM mà quan trọng chẩn đốn xác mức độ giai đoạn bệnh, giúp tiên lượng đánh giá hiệu điều trị bệnh GNM Trên giới có nhiều nhiên cứu bệnh GNM, kết cho thấy hậu nghiêm trọng bệnh cá nhân toàn xã hội Tại Việt Nam, bệnh GNM ngày gia tăng vấn đề thời ngành y tế xã hội quan tâm Tuy nhiên, chưa có thống kê cụ thể tình trạng GNM chưa có nhiều nghiên cứu bệnh GNM Việt Nam, đặc biệt nghiên cứu chuyên sâu có sinh thiết gan làm tiêu chuẩn vàng chẩn đốn bệnh GNM Vì vậy, tiến hành đề tài nhằm hai mục tiêu sau: Khảo sát đặc điểm lâm sàng, số xét nghiệm, siêu âm mô bệnh học bệnh gan nhiễm mỡ Tìm hiểu mối liên quan lâm sàng, xét nghiệm, siêu âm với hình thái tổn thương mơ bệnh học giá trị số phương pháp chẩn đốn khơng xâm lấn bệnh gan nhiễm mỡ BỐ CỤC CỦA LUẬN ÁN Luận án dài 136 trang, gồm: Đặt vấn đề trang, Tổng quan 34 trang, Đối tượng phương pháp nghiên cứu 22 trang, Kết nghiên cứu 40 trang, Bàn luận 35 trang, Kết luận trang, Kiến nghị trang Luận án có 51 Bảng, 16 Biểu đồ, 19 Hình Có 129 Tài liệu tham khảo (8 Tiếng Việt 121 Tiếng Anh) phụ lục ĐÓNG GÓP MỚI CỦA LUẬN ÁN Đây nghiên cứu đánh giá chi tiết tổn thương MBH bệnh GNM Việt Nam Cơng trình nghiên cứu cho kết toàn diện bệnh GNM bao gồm đặc điểm lâm sàng, xét nghiệm, siêu âm tổn thương MBH bệnh GNM nói chung khác bệnh GNM rượu không rượu Luận án đánh giá mối liên quan lâm sàng xét nghiệm, siêu âm với mức độ tổn thương MBH bệnh gan nhiễm mỡ Đặc biệt đề tài giá trị số phương pháp chuẩn đốn khơng xâm lấn bệnh GNM số APRI, FIB-4, Forns có giá trị tốt để chẩn đốn xơ hóa gan bệnh gan nhiễm mỡ số ANI số tốt chẩn đốn phân biệt GNM rượu khơng rượu Đây đóng góp có giá trị lý luận thực tiễn chẩn đoán điều trị bệnh GNM 3 CHƯƠNG TỔNG QUAN 1.1 Dịch tễ học bệnh GNM 1.1.1 Bệnh GNM rượu Rượu gây khoảng 200 bệnh lý tổn thương khác thể, nguyên nhân hàng đầu gây bệnh gan phương Tây nguyên nhân đứng hàng thứ hai châu Á sau viêm gan vi rút 1.1.2 Bệnh gan GNM khơng rượu Theo Tổ chức Tiêu hóa giới, Hiệp hội Tiêu hóa Mỹ Hội Gan mật châu Âu, bệnh GNM không rượu nguyên nhân thường gặp bệnh gan toàn cầu Tỷ lệ bệnh GNM không rượu toàn giới dao động từ 4-46%, tỷ lệ VGNM khơng rượu thấp từ 3-5% 1.2 Định nghĩa, nguyên nhân, phân loại, chế bệnh sinh bệnh GNM 1.2.1 Định nghĩa Gan nhiễm mỡ đặc trưng tích tụ chất béo (chủ yếu triglycerid) mức tế bào gan Bệnh gan nhiễm mỡ xác định có 5% tế bào gan bị thối hóa mỡ chẩn đốn mơ bệnh học chụp cộng hưởng từ 1.2.2 Nguyên nhân * Ngun nhân GNM mạn tính: Nghiện rượu, béo phì, đái tháo đường, rối loạn lipid máu, phẫu thuật nối hồi – hỗng tràng, thiếu hụt dinh dưỡng protein - lượng, nuôi ăn qua đường tĩnh mạch, giảm cân nhanh, rối loạn di truyền oxy hóa acid béo ty lạp thể, bệnh gan khác… * Nguyên nhân GNM cấp tính: Ngộ độc rượu, GNM thai kỳ, hội chứng Reye, bệnh ói mửa Jamaican, bệnh Wolman, chất độc dạng hợp chất 1.2.3 Phân loại 1.2.3.1 Theo MBH: GNM hạt to, GNM hạt nhỏ, GNM hỗn hợp 1.2.3.2 Theo nguyên nhân: GNM rượu, GNM không rượu, GNM thứ phát nguyên nhân khác 1.2.4 Cơ chế bệnh sinh Sự tích tụ mỡ tế bào gan hậu bốn trình: - Tăng hấp thu acid béo tự (từ mỡ thức ăn mỡ thể) từ tĩnh mạch cửa - Tăng tổng hợp acid béo tự gan từ glucose hay acetat - Giảm q trình oxy hóa acid béo tự ty lạp thể - Giảm tổng hợp tiết lipoprotein (các lipoprotein lượng phân tử thấp, VLDL) đường để đưa lipid khỏi gan 1.3 Biểu lâm sàng Các biểu lâm sàng bệnh GNM tùy thuộc vào nguyên nhân giai đoạn bệnh Phần lớn trường hợp GNM khơng có triệu chứng lâm sàng có triệu chứng không đặc hiệu 1.4 Các điểm sinh học chẩn đoán bệnh GNM 1.4.1 Một số điểm sinh học chẩn đốn thối hóa mỡ gan 1.4.1.1 FLI (Fatty liver index) 1.4.1.2 HSI (hepatic steatosis index) 1.4.1.3 LAP (lipid accumulation product) 1.4.2 Các điểm sinh học xác định VGNM xơ hóa gan 1.4.2.1 Các enzym gan AST, ALT,GGT 1.4.2.2 Chỉ số APRI 1.4.2.3 Chỉ số Forns 1.4.2.4 Chỉ số FIB-4 1.4.3 Chỉ số ANI phân biệt gan nhiễm mỡ rượu không rượu Chỉ số ANI số đơn giản, thuận tiện, sử sụng lâm sàng nhằm phân biệt GNM rượu GNM không rượu ANI = -58,5 + 0,637 (MCV) + 3,91 (AST/ALT) - 0,406 (BMI) + 6,35 (với nam) 1.5 Các phương pháp chẩn đốn hình ảnh 1.5.1 Siêu âm Siêu âm phương pháp đơn giản, thuận tiện, rẻ tiền, thường sử dụng cho việc sàng lọc GNM thường lựa chọn để đánh giá GNM Các báo cáo độ nhạy độ đặc hiệu siêu âm để phát tất giai đoạn thối hóa mỡ gan tương ứng 60-94% 66-95% Tuy nhiên siêu âm có giá trị tốt trường hợp GNM vừa nặng (> 30% số tế bào gan bị thối hóa mỡ) 1.5.2 Chụp cắt lớp vi tính (Computed tomography - CT) Chụp cắt lớp vi tính phương pháp có độ nhạy độ đặc hiệu cao chẩn đoán GNM, với GNM vừa nặng (≥30% mơ học), chụp CT có độ nhạy 84% độ đặc hiệu 100% Tuy nhiên Chụp CT có độ nhạy thấp với trường hợp GNM nhẹ 30% độ đặc hiệu chẩn đoán GNM bị ảnh hưởng yếu tố xơ hóa, viêm phù nề chụp CT khơng phân biệt GNM đơn viêm GNM 1.5.3 Chụp cộng hưởng từ (Magnetic resonance imaging - MRI) Chụp MRI kỹ thuật xác tương đối vượt trội so với siêu âm chụp CT để phát trường hợp GNM nhẹ MRI sử dụng để định tính định lượng chất béo nhu mô gan Tuy nhiên chụp MRI khó phân biệt có viêm xơ hóa gan, mặt khác chi phí tốn nên MRI chưa sử dụng rộng rãi lâm sàng để chẩn đoán GNM 1.5.4 Các kỹ thuật đo độ đàn hồi gan Giá trị chung phương pháp đo độ đàn hồi gan bệnh GNM cho phép đánh giá độ xơ hóa gan, Fibroscan cho phép đánh giá độ nhiễm mỡ gan khơng đánh giá xác giai đoạn loại tổn thương bệnh gan nhiễm mỡ 1.6 Mô bệnh học bệnh gan nhiễm mỡ 1.6.1 Thối hóa mỡ: Có kiểu thối hóa mỡ tế bào gan thối hóa mỡ hạt to hạt nhỏ 1.6.1.1 Thối hóa mỡ hạt to Thối hóa mỡ hạt to (không bào lớn) lắng đọng chất béo bào tương tế bào gan tạo thành hạt mỡ lớn 1.6.1.2 Thối hóa mỡ hạt nhỏ Thối hóa mỡ hạt nhỏ (thối hóa mỡ khơng bào nhỏ) thường liên quan đến q trình rối loạn chuyển hóa mỡ tế bào gan khiến ty lạp thể bị thối hóa biến đổi thành nhiều hạt mỡ nhỏ nằm bào tương tế bào gan, vây quanh nhân tế bào không làm đẩy lệch nhân 1.6.2 Tổn thương tế bào gan 1.6.2.1 Phồng tế bào gan (Balloning hepatocyte) 1.6.2.2 Thể Acidophil (Apoptotic hepatocyte) 1.6.2.3 Hoại tử tế bào gan 1.6.3 Viêm tiểu thùy khoảng cửa 1.6.4 Xơ hóa gan 1.6.5 Các tổn thương khác bệnh gan nhiễm mỡ 1.6.5.1 Thể Mallory-Denk 1.6.5.2 Không bào nhân (Glycogenated nuclei - Nuclear vacuolation) 1.6.5.3 Ty thể khổng lồ 1.6.6 Chẩn đoán giai đoạn mức độ gan nhiễm mỡ: Theo thang điểm NAS thuật toán FLIP Chia giai đoạn: GNM đơn thuần, Viêm GNM, Xơ gan GNM CHƯƠNG ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 2.1 Đối tượng nghiên cứu 102 bệnh nhân GNM chẩn đoán điều trị Bệnh viện Trung ương Quân đội 108 từ tháng 12 năm 2013 đến tháng 12 năm 2016 2.1.1 Tiêu chuẩn chọn bệnh nhân Bệnh nhân ≥ 18 tuổi, chẩn đoán xác định xét nghiệm MBH GNM rượu, không rượu, hay nguyên nhân khác viêm gan vi rút B, C, thuốc … Tiêu chuẩn chẩn đoán gan nhiễm mỡ: Chẩn đoán GNM MBH có ≥ 5% số tế bào gan bị nhiễm mỡ (đếm số lượng tế bào gan vi trường độ phóng đại 400 lần, chia lấy số lượng trung bình) 2.1.2 Tiêu chuẩn loại trừ - Bệnh nhân không đồng ý tham gia nghiên cứu - Bệnh nhân có bệnh nặng suy thận, suy tim, suy hơ hấp, có nhiễm trùng nặng, xơ gan bù, ung thư gan, áp xe gan, nhiễm trùng đường mật… - Phụ nữ có thai cho bú - Mẫu sinh thiết gan không đạt tiêu chuẩn: khoảng cửa, chiều dài 1,5 cm 2.2 Phương pháp nghiên cứu 2.2.1 Thiết kế nghiên cứu: Nghiên cứu mô tả cắt ngang, tiến cứu 2.2.2 Cỡ mẫu: Chọn mẫu thuận tiện, n=102 2.2.3 Các tiêu nghiên cứu 2.2.3.1 Nguyên nhân gan nhiễm mỡ: Chia thành nhóm GNM rượu, GNM khơng rượu, GNM nhiều nguyên nhân/ không xác định nguyên nhân 2.2.3.2 Đặc điểm lâm sàng * Tuổi, giới, BMI, vòng bụng