Thông tin tài liệu
BỘGIÁODỤCVÀĐÀOTẠO VIỆNHÀNLÂMKHOAHỌCV ÀCÔNGNGHỆVIỆTNAM HỌCVIỆNKHOAHỌCVÀ CÔNG NGHỆ - NGUYỄNTHỊDIỆP NGHIÊNCỨUMỘTSỚPHƯƠNGPHÁPTỞNGHƠPPREGNAN VÀ MỘTSỐDẪNXUẤTCỦACHÚNG TỪ9 α-HYDROXYANDROSTENDION LUẬNÁNTIẾNSỸ HĨAHỌC HÀNỘI– 2017 HỌCVIỆNKHOAHỌCVÀ CÔNG NGHỆ - NGUYỄNTHỊDIỆP NGHIÊNCỨUMỘTSỚPHƯƠNGPHÁPTỞNGHƠPPREGNAN VÀ MỘTSỐDẪNXUẤTCỦACHÚNG TỪ9 α-HYDROXYANDROSTENDION Chun ngành: Hóa Hữu cơMãsố:62.44.01.14 LUẬNÁNTIẾNSỸ HĨAHỌC NGƯỜIHƯỚNGDẪNKHOAHỌC:PGS.TS.LưuĐứcHuy Hà Nội–2017 LỜICAMĐOAN Tơi xin cam đoan tất kết nghiên cứu khoa học trình bày trongbản Luận án nhóm nghiên cứu PGS TS Lưu Đức Huy-Viện Hóa học-Viện Hàn lâm Khoa học Cơng nghệ Việt Nam-thực hiện; hồn tồn không sử dụngkết nghiên cứu nhà Khoa học khác Tơi xin hồn tồn chịu trách nhiệmtrướcpháp luậtvềtínhtrungthực củacáckếtquảnghiên cứunày Tácgiả luận án NCS.NguyễnThịDiệp LỜICẢMƠN Với lòng biết ơn sâu sắc, xin chân thành cảm ơnPGS.TS Lưu Đưć Huyđã giao đề ta ì , hướng dẫn nhiệt tình, truyền cảm hứng tạo điều kiện thuậnlợiđểtơihồnthành Luậnánnày Luận án hồn thành Phịng Hóa học Steroid AlkaloidViệnHóa học-Viện Hàn Lâm Khoa học Công nghệ Việt Nam Tôi xin cảm ơn cácđồng nghiệp Phịng thí nghiệm giúp đỡ tơi cơng tác, học tập vànghiêncứu Tôic ũ n g x i n g i l i c m n c h â n t h n h đ ế n c c L ã n h đ o v n h â n v i ê n Phịng ĐàotạoSauĐạihọccủaViệnHóahọcvàcủaHọcviệnKhoahọcvàCơngnghệ đồng nghiệp Viện Hóa học động viên, giúp funded by Vietnam đỡ tơi trongsuốtqtrìnhthựchiệnđềtàivàbảovệLuậnán Acknowledgement This Thesis is National foundationforScienceandTechnologyDevelopment(GrantNo.104.012012.20)a n d NationalPharm.-Chem.Program20072020(GrantNo.CNHD.ĐT.059/15-17) Hànội,ngàyt h n g 2017Nghiêncứusinh NguyênThịDiệp năm MỤCLỤC MỞĐẦU CHƯƠNG1.TỔNGQUAN 1.1 Phươngpháptổnghợp mạchbênpregnane .4 1.1.1 Phươngphápcyanohydrintổng hợpmạchbênpregnane 1.1.2 Phươngphápacetylenetổnghợpmạchbênpregnane 1.2 Phươngphápbảovệnhóm3-và20-ketosteroid 11 1.3 Đưanốiđơivào vịtrí1(2),9(11)và16(17)củaphântửsteroid .14 1.3.1 Tạolậpnốiđôi∆9(11)và ∆16(17) 14 ∆1(2)-dehydrohóa .17 1.3.2 1.3.2.1 ∆1(2)-dehydrohóabằngphươngphápvisinh 17 1.3.2.2 ∆1(2)-dehydrohóab ằ n g phươngpháphóahọc .19 1.4 Tởnghơpmachbêncorticoid 22 1.4.1 Chuyểnhốnhóm17-ethynylđếnmạchbêncorticoid 22 1.4.2 Chuyểnhóa20-ketopregnaneđếnmạchbêncorticoid 25 1.5 Tổnghợp16β-methyl-17α-hydroxypregnane 28 1.5.1 Gắnm ả n h 16β-methyl-17α-hydroxyvào20-ketopregnane .28 1.5.2 Gắnnhóm methylvàovịtrí16β-phântửcorticosteroid 29 CHƯƠNG2.THỰCNGHIỆM 32 2.1 Phươngpháp d e h y d r a t hóa α-OHA D tổnghợ p a n d r o s t a - 4, ( 1 ) - d i e n e - 3,17-dione(Δ9-AD)(2) 32 2.2 Phươngphap ́ côn ghơ p nitrilevà ohơp chất17-ketosteroid(phươngpháp cyanohydrin) 32 2.2.1 SửdụngKCN .33 2.2.1.1 Phươngphápchung .33 2.2.1.2 Tổnghợp17α-hydroxy-17β-cyanoandrosta-4,9(11)-diene-3-one(α-hydroxy-17α-hydroxy-17β-cyanoandrosta-4,9(11)-diene-3-one(β-cyanoandrosta-4,9(11)-diene-3-one(3) 33 2.2.2 Sửdụngacetonecyanohydrin 33 2.2.2.1 Phươngphápchung .33 2.2.2.2 Tổnghợp17α-hydroxy-17β-cyanoandrosta-4,9(11)-diene-3-one(α-hydroxy-17α-hydroxy-17β-cyanoandrosta-4,9(11)-diene-3-one(β-cyanoandrosta-4,9(11)-diene-3-one(3) 33 2.3 2.3.1 Phươngphápbảovệnhómcarbonyl 33 Phươngphápbảo vệnhómcarbonylsửdụngneopentyl glycol 34 2.3.1.1 Phươngpháp chung 34 2.3.1.2 Tổnghợp17α-hydroxy-17β-cyanoandrosta-4,9(11)-diene-3-one(α-hydroxy-3,3-(2,2-dimethylpropylenedioxy)-17α-hydroxy-17β-cyanoandrosta-4,9(11)-diene-3-one(β- cyanoandrosta-5,9(11)-diene (4a) 34 2.3.1.3 Tổng hợp3,20-bis-(2,2-dimethylpropylenedioxy)-16α,17α-α,17α-hydroxy-17β-cyanoandrosta-4,9(11)-diene-3-one(α- epoxypregna-5,9(11)-diene(10a) 34 2.3.2 Phươngphápchungbảovệchức3-keto- ∆ 4củaphântửsteroidsửdụngethyleneglycol 35 2.3.2.1 Tổnghợp3,3-(1,2-ethyleneketal)-17α-hydroxy-17β-cyanoandrosta-4,9(11)-diene-3-one(β-cyanoandrosta-5,9(11)-diene- 17α-hydroxy-17β-cyanoandrosta-4,9(11)-diene-3-one(α-ol(4b) 35 2.3.2.2 Tổng hợp 3,3-(1,2-ethyleneketal)-17α-hydroxy-17β-cyanoandrosta-4,9(11)-diene-3-one(α,21-dihydroxypregna-5,9(11)- diene-20-one-21-acetate(4c) .35 2.3.3 Phươngpháp chungbảo vệchức2 - k e t o củaphântử ster oidsử dụ ng ethyleneglycol 35 2.3.3.1 Tổnghợp3,20-bis-(1,2-ethyleneketal)-16α,17α-α,17α-hydroxy-17β-cyanoandrosta-4,9(11)-diene-3-one(α-epoxypregna-5,9(11)- diene (10b) 36 2.3.4 Tổnghợp3,17α-hydroxy-17β-cyanoandrosta-4,9(11)-diene-3-one(-bis-(1,2-ethyleneketal)-androsta-5-en-9α-ol(10c) 36 2.3.5 Tổnghợp9α-hydroxy-3-methoxyandrosta-3,5-diene-17α-hydroxy-17β-cyanoandrosta-4,9(11)-diene-3-one(-one(4d)……… 36 Dehydrathóa17α-hydroxysteroidđếndẫnxuất∆16(17)tươngứng 36 2.4 2.4.1 Phươngphápchung 36 2.4.2 Tổng hợp3,3-(2,2-dimethylpropylenedioxy)-17-cyanoandrosta- 5,9(11),16(17)-triene(5) 37 2.5 Phươngp h p c ộ n g h ợ p a c e t y l e n e v o h ợ p c h ấ t - k e t o s t e r o i d ( p h n g phápacetylene) 37 2.5.1 Tổnghợp9α,17β-dihydroxy-17α-ethynylandrosta-4-en-3-one 37 2.5.2 Tổnghợp17α-ethynyl-17β-hydroxyandrosta-4,9(11)-diene-3-one(7) .37 2.6 PhươngphápepimerhóagiántiếptrungtâmC- 17hợpchấtsteroidthôngquaester17-ONO2 .38 2.6.1 Tổnghợp 17α-ethynyl-17β-nitrooxyandrosta-4,9(11)-diene-3-one(7’) .38 2.6.2 Tổnghợp 17β-ethynyl-17α-hydroxyandrosta-4,9(11)-diene-3-one(8) 38 2.7 Phươngpháptổnghợpcác20-ketosteroid(mạchbênpregnane) .38 2.7.1 2.7α-hydroxy-17β-cyanoandrosta-4,9(11)-diene-3-one(.1.1 Theophươngphápcyanohydrin,sửdụnghợpchấtcơMg .38 Phươngpháp chung 38 2.7α-hydroxy-17β-cyanoandrosta-4,9(11)-diene-3-one(.1.2 Tổnghợp3,3-(2,2-dimethylpropylenedioxy)-pregna- 5,9(11),16α,17α-(17α-hydroxy-17β-cyanoandrosta-4,9(11)-diene-3-one( ) -triene-20-one(6a) 39 2.7.2 Theophươngphápcyanohydrin,sửdụnghợpchấtcơLi .39 2.7α-hydroxy-17β-cyanoandrosta-4,9(11)-diene-3-one(.2.1 Phươngpháp chung 39 2.7α-hydroxy-17β-cyanoandrosta-4,9(11)-diene-3-one(.2.2 Tổnghợppregna-4,9(11)-diene-17α-hydroxy-17β-cyanoandrosta-4,9(11)-diene-3-one(α-ol-3,20-dione (6b) .40 2.7.3 Theophươngphápacetylene,hydrathóanhómethynyltổnghợppregna-4,9(11)- diene-17α-ol-3,20-dione(6b) 40 2.8 Phươngpháptổnghợpcácdẫnxuấtepoxy 40 2.8.1 TheophươngphápoxyhóanốiđơiC=Cliênhợp 40 2.8.1.1 Tổnghợp3,3-(2,2-dimethylpropylenedioxy)-16α,17α-α,17α-hydroxy-17β-cyanoandrosta-4,9(11)-diene-3-one(α-epoxypregna- 5,9(11)-diene-20-one(9) 40 2.8.1.2 2.8.2 Tổnghợp16α,17α-α,17α-hydroxy-17β-cyanoandrosta-4,9(11)-diene-3-one(α-epoxypregna-5-en-3β-ol-20-one (23) 41 Theophươngphápdehalohydrin .41 2.8.2.1 Phươngpháp chung 41 2.8.2.2 Tổnghợp9β,11β-epoxy-16α,17α-β-methyl-17α-hydroxy-17β-cyanoandrosta-4,9(11)-diene-3-one(α,21-dihydroxypregna-4-en-3,20- dione(19a) 41 2.8.2.3 Tổng hợp9 β , 1 β - e p o x y - 6α,17α- β - m e t h y l - 7α-hydroxy-17β-cyanoandrosta-4,9(11)-diene-3-one( α , - d i h y d r o x y p r e g n a - , - diene-3,20-dione(19b) .41 2.9 Phươngpháptổng hợpcác16β-methyl-17α-hydroxypregnane .42 2.9.1 Phươngphápchung 42 2.9.2 Tổng hợp 3,20-bis-(2,2-dimethylpropylenedioxy)-16β- methylpregna-5,9(11)-diene-17α-ol(11a) .42 2.9.3 Tổnghợp3,20-bis-(1,2-ethyleneketal)-16β-methylpregna-5,9(11)- diene-17α-ol(11b) 42 2.10 Phươngphápgiảiphóngnhómbảo vệ 42 2.10.1 Phươngphápchung 43 2.10.2 Tổng hợp 16β-methy-17α-hydroxypregna-4,9(11)-diene -3,20-dione (12)432.11.P h n g pháptạolập nốiđôi∆1(2) 43 2.11.1 Phươngphápchung 43 2.11.2 Tổnghợp16β-methyl-17α-hydroxypregna-1,4,9(11)-triene-3,20-dione(13a) 43 2.11.3 Tổngh ợ p p r e g n a - , , ( 1 ) - t r i e n e - α , - d i o l - , - d i o n e - - a c e t a t e (13b) 43 2.12 Phươngpháptổnghợpmạchbêncorticoid .44 2.12.1 Phươngpháp tổng hợp mạch bên corticoidsửd ụ n g h ợ p c h ấ t s i ê u h ó a trịcủaiod PhI(OAc)2 44 2.12.1.1 Phươngpháp chung 44 2.12.1.2 Tổngh ợ p 6α,17α- α , 7α-hydroxy-17β-cyanoandrosta-4,9(11)-diene-3-one( α - e p o x y p r e g n a - , ( 1 ) - d i e n e - o l - , - d i o n e ( 15)44 2.12.1.3 Tổnghợp16α,17α-α,17α-hydroxy-17β-cyanoandrosta-4,9(11)-diene-3-one(α-epoxypregna-5-en-3β,21-diol-20-one (25) .45 2.12.2 PhươngpháptổnghợpmạchbêncorticoidsửdụngI 2t r o n g môitrườngkiềm 45 2.12.2.1 Phươngphápchungtổnghợpmạchbêncorticoidquahợpchấttrunggi an21,21-diiodide 45 2.12.2.2 Tổnghợp21-acetoxy-16α,17α-β-methylpregna-4,9(11)-diene-17α-hydroxy-17β-cyanoandrosta-4,9(11)-diene-3-one(α,21-diol- 3,20-dione (16a) 46 2.12.2.3 Tổnghợp21-acetoxy-16α,17α-β-methylpregna-1,4,9(11)-triene-17α-hydroxy-17β-cyanoandrosta-4,9(11)-diene-3-one(α,21-diol- 3,20-dione(16b) 46 2.12.2.4 Phươngp h p c h u n g t ổ n g h ợ p m c h b ê n c o r t i c o i d q u a d ẫ n x u ấ t - monoiodide 46 2.12.2.5 Tổngh ợ p - a c e t o x y p r e g n a - , ( 1 ) - d i e n e - 7α-hydroxy-17β-cyanoandrosta-4,9(11)-diene-3-one( α , - d i o l - , - d i o n e (17) 47 2.12.2.6 Tổngh ợ p 6α,17α- β - c h l o r o - 7α-hydroxy-17β-cyanoandrosta-4,9(11)-diene-3-one( α - h y d r o x y - - i o d o p r e g n a - - e n - , - d i o n e (22) 47 2.13 Phươngphápđưa halogenvàophântửsteroid 47 2.13.1 2.13.1.1 2.13.1.2 Phươngpháphalohydrin 47 Phươngpháp chung 47 Tổnghợp9α-bromo-16α,17α-β-methyl-11β,17α-hydroxy-17β-cyanoandrosta-4,9(11)-diene-3-one(α,21-trihydroxypregna-4-en- 3,20-dione-21-acetate (18a) .47 2.13.1.3 Tổng hợp 9α-bromo-16α,17α-β-methyl-11β,17α-hydroxy-17β-cyanoandrosta-4,9(11)-diene-3-one(α,21-trihydroxypregna-1,4- diene-3,20-dione-21-acetate(18b) .48 2.13.1.4 Tổng hợp9 α - b r o m o - 1 β , 7α-hydroxy-17β-cyanoandrosta-4,9(11)-diene-3-one( α , - t r i h y d r o x y p r e g n a - , - d i e n e - , - dione-21-acetate (18c) 48 2.13.2 Phươngphápcộngmởvòngepoxy 48 2.13.2.1 Tổngh ợ p 6α,17α- β - c h l o r o - 7α-hydroxy-17β-cyanoandrosta-4,9(11)-diene-3-one( α - h y d r o x y p r e g n a - - e n - , - d i o n e (21’’) 48 2.13.2.2 Tổngh ợ p 6α,17α- β - c h l o r o p r e g n a - - e n - β , 7α-hydroxy-17β-cyanoandrosta-4,9(11)-diene-3-one( α - d i o l - - o n e (24a) 48 2.13.2.3 Tổngh ợ p 6α,17α- β - b r o m o p r e g n a - - e n - β , 7α-hydroxy-17β-cyanoandrosta-4,9(11)-diene-3-one( α - d i o l - - o n e (24b) 49 2.14 Phươngphápkhửhalogen(dehalogenhóa)tổnghợpprednisoloneacetate(20 )… 49 CHƯƠNG3.KẾTQUẢVÀTHẢO LUẬN .50 3.1 Dehydrathóa9α-OHADtổnghợpandrosta-4,9(11)-diene-3,17- dione(Δ9-AD) 53 3.2 Tổnghợpmạchbênpregnane 54 3.2.1 Phươngphápcyanohydrin 54 3.2.2 Phươngphápacetylene .66 3.3 3.4 Phươngpháptổng hợpcác16β-methyl-17α-hydroxypregnane .71 Phươngpháptạolập nốiđôi∆1(2) 81 3.5 Phươngpháptổnghợpmạchbêncorticoid .83 3.5.1 Phươngpháp tổng hợp mạch bên corticoidsửd ụ n g h ợ p c h ấ t s i ê u h ó a trịcủaiod PhI(OAc)2 .83 3.5.2 PhươngpháptổnghợpmạchbêncorticoidsửdụngI 2t r o n g môitrườngkiềm 85 3.5.2.1 Phương pháp tổng hợp mạchbêncorticoidqua hợpchấttrunggian21,21- diiodide .85 3.5.2.2 Phương pháp tổng hợp mạchbêncorticoidqua hợpchấttrunggian21- monoiodide 87 3.5.3 Sosánh haiphươngpháptổng hợpmạchbêncorticoid 90 3.6 Phươngphápđưa halogenvàophântửsteroid 90 3.6.1 Theophươngpháphalohydrin 90 3.6.2 Theophươngphápcộngmởvòngepoxy 91 3.7 Tổnghợpcácdẫnxuấtepoxytheophươngphápdehalohydrin 93 3.8 3.9 Phươngphápkhử halogen(dehalogenhóa) .95 Đềxuấthaisơđồtổnghợpmộtsốdượcphẩmsteroiddựat r ê n c c phươngphá pđãnghiêncứuởtrên 96 3.9.1 Sơđồtổnghợphydrocortisoneacetatevà pednisolonetừ 9α-OHAD 96 3.9.2 Sơđồtổnghợpbetamethasonevàbeclomethasonetừ9α-OHAD 99 KẾTLUẬN 116 NHỮNG ĐÓNGGÓPMỚICỦALUẬNÁN 118 DANHMỤCCÁCCƠNG TRÌNHĐÃCƠNGBỐ 119 TÀILIỆUTHAMKHẢO .120 PHỤ LUC 131
Ngày đăng: 31/08/2023, 07:42
Xem thêm:
