TÌM HIỂU CÁCH CHUYỂN ĐỔI LIỀU ĐỘC, LIỀU DÙNG TỪ ĐỘNG VẬT SANG NGƯỜI TÌM HIỂU CÁCH CHUYỂN ĐỔI LIỀU ĐỘC, LIỀU DÙNG TỪ ĐỘNG VẬT SANG NGƯỜI 1 ĐẠI HỌC QUỐC GIA THÀNH PHỐ HỒ CHÍ MINH TRƯỜNG ĐẠI HỌC KHOA HỌC[.]
ĐẠI HỌC QUỐC GIA THÀNH PHỐ HỒ CHÍ MINH TRƯỜNG ĐẠI HỌC KHOA HỌC TỰ NHIÊN KHOA HỐ HỌC TÌM HIỂU CÁCH CHUYỂN ĐỔI LIỀU ĐỘC, LIỀU DÙNG TỪ ĐỘNG VẬT SANG NGƯỜI NỘI DUNG 11 Khái quát liều dùng liều độc 22 33 Khái quát liều dùng liều độc Định Nghĩa Liều dùng liều lượng thuốc đưa vào thể để phòng bệnh, chuẩn đoán điều trị Đơn vị: pg, mg /kg thể trọng LD viết tắt “Lethal Dose”, độc tính cấp tính chất LD50 liều lượng mẫu thử thời điểm, gây chết cho 50% nhóm sinh vật dùng để thử nghiệm Ngược lại với LD50 ED50 “Effective Dose” Mức độ an toàn thuốc biểu thị qua số điều trị I= LD50/ED50 Chất độc thử nghiệm nhiều lồi động vật thường xuyên thử nghiệm chuột Cách quy đổi lý thuyết Các bước ước tính liều lượng Xác định NOAEL (mg/kg) nghiên cứu độc tính Chuyển đổi NOAEL sang HED Liều khởi đầu đề xuất tối đa Chia HED cho hệ số an tồn Chuyển đổi dựa diện tích bề mặt thể NOAEL: Liều cao thử nghiệm lồi động vật khơng tạo gia tăng đáng kể tác dụng phụ so với nhóm đối chứng HED: Liều tương đương người: liều người dự đoán cung cấp mức độ hiệu tương tự động vật liều định Phương trình tổng quát xác định HED: HED (mg/kg) = NOAEL Động vật (mg/kg) x (1) Ví dụ Đối với phân tử thuốc phát triển, giá trị NOAEL chuột cống nặng khoảng 150g 18 (mg/kg) Để tính tốn liều lượng tương đương người, ta áp dụng phương trình xác định HED: HED (mg/kg) = 18 x = 2,5 (mg/kg) Như vậy, người nặng 60kg, liều 150mg (2,5mg/kg x 60kg) Giá trị HED chia thêm hệ số an toàn 10 Liều ban đầu nghiên cứu người 15mg (mỗi người) Chuyển đổi dựa diện tích bề mặt thể Có thể thực chuyển đổi liều cách sử dụng hệ số hiệu chỉnh K m: Hệ số chuyển đổi liều mg/kg thành liều mg/m2 Km = Phương trình tính HED sử dụng liều động vật (mg/kg): HED (mg/kg) = Liều dùng động vật (mg/kg) x Bảng (1) tóm tắt giá trị yếu tố Km động vật khác sử dụng để đánh giá HED Chuyển đổi dựa diện tích bề mặt thể Ví dụ: Giá trị Km chuột cống thay đổi từ 5,2 (100g), (150g) (250g) Đối với loại thuốc cụ thể, giá trị NOAEL chuột 50 (mg/kg): Với chuột có trọng lượng trung bình 150g, HED tính : HED (mg/kg) = 50 (mg/kg) x (6/37) = 8,1 (mg/kg) Với chuột có trọng lượng trung bình 100g, HED tính : HED (mg/kg) = 50 (mg/kg) x (5,2/37) = 7,03 (mg/kg) 10 Chuyển đổi dựa diện tích bề mặt thể Vì hệ sơ Km lồi khơng đổi, nên tỉ lệ Km sử dụng để đơn giản hố tính tốn Do đó, phương trình (2) sửa đổi sau: HED (mg/kg) = Liều dùng động vật (mg/kg) x Km (3) Ví dụ: Đối với loại thuốc cụ thể, NOAEL chuột cống 50 (mg/kg) Áp dụng phương trình (3): 11 Chuyển đổi dựa diện tích bề mặt thể HED (mg/kg) = 50 (mg/kg) x 0,162 = 8,1 (mg/kg) HED (mg/kg) = 50 (mg/kg) : 6,2 ≈ 8,1 (mg/kg) 12 Chuyển đổi đơn vị (mg/kg mg/m2) Trao đổi đơn vị (Từ mg/kg sang mg/m2) liều động vật người thực cách sử dụng hệ số Km [Bảng 1]: Mg/m2 = Km x mg/kg Tuy nhiên, chuyển đổi loài dựa mg/m không hỗ trợ cho loại thuốc dùng chỗ, mũi, đường tiêm da, tiêm bắp thịt protein quản lý tiêm tĩnh mạch với trọng lượng phân tử > 100.000 Daltons (= 1/12 M carbon) 13 Chuyển đổi đơn vị (mg/kg mg/m2) Chuyển đổi liều 30 mg/kg chó sang đơn vị mg/m2 = 30 (mg/kg) x 20 = 600 mg/m2 Chuyển đổi liều 2,5 mg/kg người sang đơn vị mg/m2 = 2,5 (mg/kg) x 37 = 92,5 mg/m2 14 Ví dụ quy đổi thực tế động vật Trong nghiên cứu “Điều tra ô nhiễm aflatoxin dược liệu thảo mộc nhà máy dược phẩm Đài Loan” Người ta thấy đáng y AFB1 chất gây ung thư tiếng xem độc tính mạnh số bốn AF liều dùng AFB1 chuột nhắt (mg/kg) HED (mg/kg) = Liều dùng động vật (mg/kg) x K m = mg/kg x 0,081 = 0,729 (mg/kg) 15 Ví dụ quy đổi thực tế động vật Theo báo, Liều dùng AFB1 cho người khỏe mạnh nặng 60 kg tiêu thụ khoảng 44 mg/ngày Liều dùng cho người khỏe mạnh 60 kg tiêu thụ ngày = 0,729 mg/kg x 60 kg = 43,74 mg/ngày Vậy kết tính tốn phù hợp với kết nghiên cứu nêu 16 Ví Dụ Quy Đổi Thực Tế (Bổ Sung) LD50 chuột 20 (mg/kg) Tính liều an tồn cho người 60 (kg) ? Liều tương đương người: HED = 20 (mg/kg) x Km = 20 x 0,081 = 1,62 (mg/kg) Liều tương đương cho người 60 (kg): 1,62 (mg/kg) x 60 (kg) = 97,2 (mg/kg) Liều an toàn cho người 60 (kg): 97,2 (mg/kg) : 10 = 9,72 (mg/kg) 17 Trích dẫn (1) Shin JW, Seol IC Interpretation of animal dose and human equivalent dose for drug development J Korean Orient Med 2010;31:1-7 (2) Chien, M.-Y., Yang, C.-M., Huang, C.-M., & Chen, C.-H (2018) Investigation of aflatoxins contamination in herbal materia medica in a Taiwan pharmaceutical factory Journal of Food and Drug Analysis, 26(3), 1154–1159 doi:10.1016/j.jfda.2018.01.016 (3) Lowe, P J., Tannenbaum, S., Wu, K., Lloyd, P., & Sims, J (2010) On Setting the First Dose in Man: Quantitating Biotherapeutic Drug-Target Binding through Pharmacokinetic and Pharmacodynamic Models Basic & Clinical Pharmacology & Toxicology, 106(3), 195– 209 doi:10.1111/j.1742-7843.2009.00513.x (4) Liver and Immunology Research Center, Institute of Traditional Medicine and Bioscience of Daejeon University,22-5, Daeheung-dong, Jung-gu, Daejeon, 301-724, Republic of Korea (5) Department of Dermatology, † Paul P Carbone Comprehensive Cancer Center; ‡ Molecular and Environmental Toxicology Center, University of Wisconsin, Madison, Wisconsin, USA 18 Cảm ơn thầy cô bạn lắng nghe 19