Tìm hiểu cách chuyển đổi liều độc, liều dùng từ động vật sang người

ĐẠI HỌC KHOA HỌC TỰ NHIÊN TP.HCM KHOA HÓA HỌC TÌM HIỂU CÁCH CHUYỂN ĐỔI LIỀU ĐỘC, LIỀU DÙNG TỪ ĐỘNG VẬT SANG NGƯỜI Giảng viên hướng dẫn: GS.TS Nguyễn Thị Thanh Mai MỤC LỤC 01 Khái quát thuật ngữ • Liều dùng • HED • Liều chết (LD) • NOAEL • Liều gây chết 50% (LD50) 02 Cách chuyển đổi theo lý thuyết • Cơng thức quy đổi liều từ động vật sang người • Mối liên hệ AED HED 03 Quy đổi thực tế từ động vật sang người • Ứng dụng cách chuyển đổi liều dùng, liều độc từ lý thuyết vào nghiên cứu thực tiễn KHÁI QUÁT VỀ CÁC THUẬT NGỮ: LIỀU DÙNG, LIỀU CHẾT (LD)  Lethal dose (LD): dấu hiệu cho thấy độc tính gây chết người chất loại phóng xạ định  Median lethal dose (LD50): liều lượng chất có độc tính làm chết 50 % số động vật thí nghiệm, đơn vị tính thường mg/kg động vật  Liều dùng : Trong dược lý lâm sàng, liều dùng để liều lượng dùng cho người, phơi nhiễm, đưa vào thể để phịng bệnh, chuẩn đốn điều trị o mg/kg, g/kg, ml/kg thể trọng: khối lượng, thể tích chất độc đơn vị khối lượng thể o mg/m2, g/m2, ml/m2 bề mặt thể: khối lượng, thể tích chất độc đơn vị diện tích bề mặt thể KHÁI QUÁT VỀ CÁC THUẬT NGỮ: MRSD, NOAEL, HED  HED (Liều lượng tương đương người): Lượng hoạt chất sử dụng lên thể người tạo tác dụng tương đương với tác dụng thử nghiệm động vật với liều lượng nhỏ  NOAEL ( No Observable Adverse Effect Level) (Mức độ ảnh hưởng độc tính khơng quan sát được): Liều lượng cao độc chất mà nồng độ khơng quan sát thấy đáp ứng có hại thể sinh vật thực nghiệm  MRSD (liều khởi đầu tối đa khuyến cáo): số điển hình độ an tồn thu từ thí nghiệm thích hợp động vật để xác định liều khởi đầu an toàn Phương pháp xác định MRSD Biểu diễn sơ đồ năm bước để ước tính liều khởi đầu nghiên cứu người Đồ thị xác định Ld50 đường cong đáp ứng trục tung biểu diễn % gây chết trục hoành biểu diễn liều lượng thuốc CÁCH CHUYỂN ĐỔI LIỀU DÙNG TỪ ĐỘNG VẬT SANG NGƯỜI THEO LÝ THUYẾT Bảng Tóm tắt giá trị Km sử dụng để đánh giá HED Tính tốn liều tương đương dựa sở diện tích bề mặt thể  Phương pháp liều lượng áp dụng theo số số mũ để tính chức trao đổi chất trình chuyển đổi liều động vật người Do đó, HED xác định theo phương trình: HED () = (1) o Thơng thường chuẩn hóa b 0,67 Ví dụ 1: HED cho phân tử thuốc với giá trị NOAEL biết 27 chuột nặng 185 (g) xác định là: Giải: HED (mg / kg ) = 27 × (0,185 / 60) 0.33 = Vì vậy, người 60 kg, Liều lượng = HED × trọng lượng người = × 60kg= 240 mg (mỗi người) Tiếp theo chia cho hệ số an tồn (10) Liều ban đầu nghiên cứu người = 240 : 10= 24 mg (mỗi người)  Hệ số hiệu chỉnh (Km) ước tính cách chia khối lượng thể trung bình (kg) lồi cho diện tích bề mặt thể (m2) = o Các giá trị tỷ số cung cấp Bảng dễ dàng thu cách chia hệ số người cho hệ số động vật ngược lại  Có thể thực chuyển đổi liều cách sử dụng hệ số hiệu chỉnh K m, hệ số chuyển đổi liều mg/kg thành liều mg/m2 mg/m2 = Km x mg/kg (2) Ví dụ 2: Trọng lượng thể người trung bình 60 kg, diện tích bề mặt thể 1,62 m2 Þ Do đó, hệ số Km người tính bằng: Giải 60 Km  37(kg / m ) 1.62 Ví dụ 3: Người ta chuyển đổi liều (50 mg/kg) thỏ, giả sử tương đương dựa mg/m2 Giải mg/m2= Km x mg/kg = 12 50 mg/kg = 600 mg/m2 (Km thỏ tra bảng )  Giá trị hệ số Km loài động vật khác tra (Bảng 1) sử dụng để ước tính HED sau: HED () = Liều dùng lên động vật ( ) × ( ) (3) o Hệ số loài không đổi  Tỷ lệ Km sử dụng để đơn giản hóa việc tính tốn Ví dụ Giá trị Km chuột thay đổi từ 5,2 (100g/chuột), (150g/chuột) (250 g/chuột) Do đó, cách tính HED loại thuốc NOAEL chuột là: Giải Chuột có trọng lượng trung bình 250 g sau: HED = 50 × 7/37 = 9.5 Chuột có trọng lượng trung bình 100 (g) (Bảng 1) HED = 50 × 5.2/37 = 7.03 BẢNG TĨM TẮT CÁC GIÁ TRỊ Km CÁC LOÀI ĐỂ ĐÁNH GIÁ AED Note Data obtained from FDA draft guidelines (US FDA, 2005) AED = animal equivalent dose; HED = human equivalent dose AED (liều lượng tương đương động vật)  Tương tự ước tính HED, liều lượng tương đương động vật (AED) tính tốn sở diện tích bề mặt thể Do đó(AED) tính cách sửa đổi nhỏ cơng thức 3: AED () = Liều dùng người () × ( ) (4) Ví dụ 5: Liều tối đa loại thuốc người 3,25 Sau đó, dễ dàng ước tính AED chuột cách: Giải Mối liên hệ HED AED Quy đổi thực tế từ động vật sang người Trong nghiên cứu “ An toàn Saffron người” người ta thấy việc uống chiết xuất etanolic saffron với liều lượng lên đến g/kg B.W (trọng lượng thể) khơng tạo độc hại cấp tính chứng minh tử vong chuột, (LD50) chiết xuất etanolic 3,5 g/kg B.W chuột HED() = Liều dùng động vật () Tỉ lệ Km = 3,5 g/kg 0.16 = 560  LD50 cho người khỏe mạnh khoảng 60 kg tiêu thụ ngày : 280 () 60kg = 33600 mg/ ngày Tương đương 33.6 g/ngày Các báo khoa học sử dụng làm tư liệu tham khảo • Lymperopoulou CD and Lamari FN: “Saffron Safety in Humans: Lessons from the Animal and Clinical Studies” • Journal of Basic and Clinical Pharmacy: “A simple practice guide for dose conversion between animals and human” • Anroop Nair1 | Mohamed Aly Morsy1,2 | Shery Jacob: “Dose translation between laboratory animals and human in preclinical and clinical phases of drug development” • Otis L Blanchard* and James M Smoliga: “Translating dosages from animal models to human clinical trials—revisiting body surface area scaling” • Jang-Woo Shin, In-Chan Seol, Chang-Gue Son: “Interpretation of Animal Dose and Human Equivalent Dose for Drug Development” • Shannon Reagan-Shaw, Minakshi Nihal, and Nihal Ahmad :“Dose translation from animal to human studies revisited” ... ngữ • Liều dùng • HED • Liều chết (LD) • NOAEL • Liều gây chết 50% (LD50) 02 Cách chuyển đổi theo lý thuyết • Cơng thức quy đổi liều từ động vật sang người • Mối liên hệ AED HED 03 Quy đổi thực... HED 03 Quy đổi thực tế từ động vật sang người • Ứng dụng cách chuyển đổi liều dùng, liều độc từ lý thuyết vào nghiên cứu thực tiễn KHÁI QUÁT VỀ CÁC THUẬT NGỮ: LIỀU DÙNG, LIỀU CHẾT (LD)  Lethal... chết trục hoành biểu diễn liều lượng thuốc CÁCH CHUYỂN ĐỔI LIỀU DÙNG TỪ ĐỘNG VẬT SANG NGƯỜI THEO LÝ THUYẾT Bảng Tóm tắt giá trị Km sử dụng để đánh giá HED Tính tốn liều tương đương dựa sở diện