Mộtsốkháiniệm
Viêm phổi doM pneumoniaeđ ã đ ư ợ c c ô n g n h ậ n t ừ n h i ề u n ă m t r ư ớ c khi nhận dạng bản chất của tác nhân gây bệnh Sự thất bại trong việc sử dụngsulfonamides hoặc penicillin để điều trị viêm phổi đã phân biệt được tác nhângâyviêmphổidoM.pneumoniaehayviêmphổiđiểnhìnhdophếcầu(pneumoco cci) Việc không đáp ứng với trị liệu kháng khuẩn đã được nghĩ là“không điển hình” (atypical) Thuật ngữ này được sử dụng rộng rãi để nói tớibệnh viêm đường hô hấp doM pneumoniaeđối với con người [212] Sau đó,các tác nhân khác gây bệnh cảnh lâm sàng tương tự đã được đưa vào nhómviêmphổikhôngđiểnhìnhnhưC.pneumoniae,L.pneumophila [11].
Thông thường một bệnh nhiễm trùng chỉ do một mầm bệnh gây ra. Khiđồngthờicùngmộtlúc cóhai haynhiềum ầm bệnhcùngphốihợptác độ nggâybệnh Khiđógọilànhiễmtrùnghỗnhợphayđồngnhiễm[8].
Trong khi bệnh đang tiến triển,chưak h ỏ i l ạ i c ó m ầ m b ệ n h k h á c n h ờ điều kiện thuận lợi đó mà xâm nhập cùng gây bệnh thì gọi là nhiễm trùng thứpháthaybộinhiễm[8].
Bệnh nhân mắc viêm phổi chỉ do một tác nhân vi khuẩn gây viêm phổikhôngđiểnhìnhgâynên.
Bệnh nhân mắc viêm phổi do từ hai tác nhân vi khuẩn gây viêm phổikhôngđiểnhìnhgâynên.
LịchsửnghiêncứuviêmphổikhôngđiểnhìnhdoMycoplasmapneumoniae,Ch lamydiapneumoniaevàLegionellapneumophila
ViêmphổidoMycoplasmapneumoniae
Vi khuẩnMycoplasmađầu tiên được phân lập từ môi trường nuôi cấybệnh phẩm viêm phổi ở bò có tênMycoplasma mycoidesdo Nocad và Rouxcông bố năm 1898 [160] Năm 1930, Klieneberger mô tảMycoplasmalà vikhuẩn dạng
L, không cót h à n h t ế b à o , s ố n g c ộ n g s i n h v ớ i c á c v i k h u ẩ n c ó thành tế bào khác [122] Dienes và Edsall lần đầu tiên đã phân lập đượcMycoplasmatừ một ổ áp xe hạch ở người vào năm 1937 [61] Năm 1938,Reimann môtả cabệnh nhiễmM y c o p l a s m a ởn g ư ờ i , v ớ i t h u ậ t n g ữ v i ê m phổi không điển hình tiên phát [180] Năm 1941, Eaton đã thành công trongviệc gây viêm phổi ở chuột bởi các mẫu đờm lấy từ bệnh nhân bị viêm phổikhông điển hình tiên phát [66] Visinh vật này đượcđặttênl à t á c n h â n Eaton, lúc đầu được cho là virut cho đến khi Liu
(1957) phát hiện các khángsinh cót h ể t á c đ ộ n g l ê n n ó [ 1 3 2 ]
N ă m 1 9 6 1 , M a r m i o n v à G o o d b u r n c ô n g nhận tác nhân Eaton làPPLOvàn ó k h ô n g p h ả i l à v i r ú t [ 1 4 0 ] Đ ế n n ă m 1963, Chanock và cộng sự đã thành công trong việc nuôi cấy tác nhân EatontrongmôitrườngkhôngcótếbàovàgọinólàM.pneumoniae[48].
Trong các loàiMycoplasmagây bệnh ở người,M. pneumoniaeđượcnghiêncứunhiềun h ấ t N h ữ n g n ă m g ầ n đ â y , n h i ề u n g h i ê n c ứ u v ề s i n h họctếbào,đápứngmiễnd ị c h , c á c k ỹ t h u ậ t p h á t h i ệ nM p n e u m o n i a e trongp h ò n g t h í n g h i ệ m , d ị c h t ễ h ọ c v à v a i t r ò g â y b ệ n h đ ư ờ n g h ô h ấ p củaM.pneumoniae[212].
ViêmphổidoChlamydiapneumoniae
Năm1965Woolridgelầnđầutiênphân lậpđược vi khuẩn tạiổviêmkếtmạcởtrẻnhỏtạiĐàiLoanvàđượcđặttênlàTW183[227].Đếnnă m1983GraystonlầnđầutiênphânlậpđượcChlamydiatừbệnhphẩmđườnghôhấpvớitêngọi AP-
39[88].SauđóđượcđổitênlàTWARvàđượcsửdụngtrongcácphòngxétnghiệm. Graystonchorằngbệnhđãlưuhànhtrongdâncưtừnhiềuthập kỷ trước [87] Hiện nay, tênC pneumoniaevẫn được sử dụng trong đa sốcácấnphẩmkhoahọc[161].
Viêmphổi doLegionellapneumophila
Năm 1943 lần đầu tiên vi khuẩnL pneumophilađược phân lập bởiTatlok
[201] MacDade và cs (1977) đã sử dụng phương pháp cô lập rickettsiađể phát hiệnLegionella[146] Năm 1979 các chi củaLegionellađược Fraserphân lập từ ổ dịch xảy ra ở Phyladelphya – Mỹ [78] Dondero [62], Glick [83]nhận ra môi trường truyền bệnh qua nguồn không khí ô nhiễm, tháp làm mát,hệthốngnước.Katz(1987)pháthiệnmôitrườngthíchhợpchosựnhânlêncủaLegioella là 25- 42 0 c,tối ưu là 35 0 c [117] Năm 1996 Fields đã công bốLegionellalà vi khuẩn ký sinh nội bào trong nguyên sinh động vật nước ngọtcũng như động vật có vú [71] Benson (1998) phân chiaLegionellathành cácloàivàcáctyphuyếtthanh[36].
ĐặcđiểmdịchtễhọcviêmphổikhôngđiểnhìnhdoMycoplasmapneumoniae,C hlamydiapneumoniaevàLegionellapneumophila
ĐặcđiểmdịchtễhọcviêmphổidoMycoplasmapneumoniae
12] Phân loại hiện nay trong lớpMollicutesbao gồm 4 dưới lớp, 5 họ, 8 bộvà khoảng 200 loài đã được biết đến và được phát hiện ở người, động vật cóxương sống, động vật chân đốt và thực vật.M pneumoniaelà một thành viêntronghọMycoplasmataceaevàdướilớpMycoplasmatales[21].
Mpneumoniaelàloạivisinhvậtrấtnhỏcócấutrúc300-500nm.Cácvi khuẩn này thiếu thành tế bào do vậy chúng có nhiều hình và mềm dẻo.Khuẩn lạc điển hình củaM. pneumoniaekhi nuôi cấy trong môi trường đượclàmgiàunhưthạchSP4hiếmkhivượtqu::92ỗ17::mvàphảisửd ụ n g kớnhhiểnviđalậ p thểmớiquansátđượcđặcđiểmhìnhtháicủachúng[21],[212].
Hình 1.1: Nhóm khuẩn lạc Mycoplasma pneumoniae hình cầuphát triểntrênmôitrườngthạchSP4[212]
Bộ gen củaM pneumoniaeđã được Himmelreich giải trình tự vào năm1996,baogồm816.394bpvới687gen[103].CấutrúcgenhọccủaM.pneumonia egồm khoảng 800-850 cặp KB, chứa một gen RNA, cấu trúc RNAđược sắp xếp theo thứ tự 5 ’ -16S -23S - 5S - 3 Trong nhân có hai loại proteinrất quan trọng gây ra đáp ứng miễn dịch là protein kết dính P1 và protein kếtdính gián tiếp lên các tế bào bằng cách nhận diện các glycolypid trên bề mặthoặccácsialoglycosaccharidealpha2-3nằmtrêncácglycoprotein[145].
M pneumoniaelây nhiễm và xâm nhập thành công Cơ quan này nằm ở mộtđầu của vi khuẩn, bao gồm một mạng các protein bám dính và các protein cầnthiết khác Protein bám dính chủ yếu (cytadhesin) tậpt r u n g d à y đ ặ c t r ê n b ề mặtcủacơquannàylàproteinP1[193].
Hình1.2:CấutrúccơquanbámdínhcủaMycoplamspneumoniae[127] Đáp ứng miễn dịch tối thiểu trên bề mặt hô hấp
Viêm phổi Cytokine Th2- Type
Chất trung gian hoa học Điều chế miễn dịch Tế bào B Đặc điểm ngoài phổi ( gián tiếp) Gồm các cytokine tại chỗ Đặc điểm ngoài phổi( sự lấp mạch ) Cung cấp cho cơ quan xa
Vận chuyển thụ động trong vòng tuần hoàn Đặc điểm ngoài phổi (trực tiếp)
Biểu mô hô hấp Chấn thương trực Viêm mạnh tiếp – yếu
Cytokine Th2 - Type Ô xy Kích hoạt Kích thích Đại thực bào
Cơchế bệnhsinhcủaM pneumoniaecól i ê n q u a n đ ế n n h i ề u t h à n h phần, bao gồm quá trình kết dính giữa vi sinh vật và tế bào, sự tiết các chấtH2O2vàO,sựhìnhthànhcáctự khángthể[82], [123].
Hình1.3.Sơđồsinhbệnhhọccủaviêmphổi,hensuyễn,vàcácbiể uhiệnngoàiphổidonhiễmtrùngMycoplasma[156]
Có2đặctínhliênquanđếnsinhbệnhhọccủaM.pneumoniaegâybệnhởngười: vi khuẩn có ái lực chọn lọc trên tế bào biểu mô đường hô hấp, bám dínhvào đầu sợi lông mao biểu mô đường hô hấp, di chuyển nhanh, gây ra bong tếbàobiểumôđườnghôhấp.Ngoàira,vikhuẩnsảnxuấtrahydrogenperoxid, mộtchấtgâypháhủytếbào,pháhuỷcủamànghồngcầu.Sinhbệnhhọccủa
Mycoplasmacó yếu tố tự miễn dịch, có thể giải thích cho những biểuhiệnngoài phổi [29], [82] Nồng độcủa cáctự khángthểt ư ơ n g q u a n t h u ậ n với mức độ nặng của bệnh [65] Phản ứng miễn dịch qua trung gian tế bào vàviệckích thíchsảnxuấtcytokinecàng nhiều,bệnhcảnh lâmsàngvàt ổ n thươngphổicàngtrầm trọng[115].
Cơ chế sinh bệnh học các biểu hiện ngoài phổi do nhiễm trùngM.pneumoniaeđượcphânthànhbaloại:thứnhất,loạitrựctiếp,s ả n x u ấ t cyt okine tại chỗ;thứ hai, loại gián tiếp, điều chế miễn dịch - tự miễn dịch;thứba,loạigâytắcmạchmáu,viêmmạch, huyếtkhốihoặctìnhtrạngtăngđônghệthống.Cuốicùng,gâyracácloạibiểuhiệntrựctiếp ngoàiphổi[156].
M pneumoniaecó ở khắp nơi trong tự nhiên, gây ra nhiều loại bệnh ởđộng vật Ở người,M pneumoniaekhông thuộc hệ vi khuẩn chí của đường hôhấp, việc phát hiện vi khuẩn này ở đường hô hấp có ý nghĩa lâm sàng nếu cókèm theo triệu chứng viêm đường hô hấp Vi khuẩn này sống trong họng vàdịch tiết hôh ấ p n h i ề u n g à y t r ư ớ c k h i k h ở i b ệ n h v à t ồ n t ạ i n h i ề u t u ầ n s a u đ ó Ởgiai đoạn lui bệnh chúng còn hiện diện trong dịch tiết hôh ấ p 6 – 8 t u ầ n nữa Nếu bệnh nhân ho thì đây là nguồn lan truyền mầm bệnh ra cộng đồng[115],[212].
NhiễmkhuẩnM.pneumoniaelâytruyềntừngườisangn g ư ờ i q u a đường hô hấp từ các dịch tiết đường hô hấp khi ho, hắt hơi Trẻ em tuổi đếntrường là vật chủ trung gian quan trọng nhất lây lan trong và ngoài gia đình[115],[212].
NhiễmtrùngM.pneumoniaexảyraởcảngườilớnvàtrẻemvớimứcđộ bệnhkhutrúhoặcbệnhdịch.Tỷlệmắccaogặpở lứatuổihọcsinh[77],[212].
Nhữngtrẻ e m b ị su yg i ả m h ệ th ốn gm iễ n dịchh a y dùngt h u ố c ức chế mi ễn dịchcónguycơcaobịviêmphổinặngkhi nhiễmM.pneumoniae[34].
Nhiều phản ứng xảy rasauk h i n h i ễ m M pneumoniae Kháng thể đặchiệuIgMxuất hiện sớmnhất khoảng 1tuần sau khi khởi bệnh,t i ế p t h e o l à IgA và sau cùng là IgG [212] Các kháng thể đặc hiệu do các protein kết dínhkíchthíchtạora(IgM,IgA)sẽứcchếsựkếtdínhgiữaM.pneumoniaevàcáctế bào biểu mô đường hô hấp giúp hạn chế các tổn thương xảy ra IgA trongdịch tiết hô hấp cótác dụng lớnh ơ n I g A t r o n g h u y ế t t h a n h t r o n g v i ệ c c h ố n g lạinhiễmt r ù n g t á i phátdoM y c o p l a s m a.Một s ố b i ế n chứngn g o à i phổix ả y ra donhiễmtrùngMycoplasmac ól i ê n q u a n đ ế n c ơ c h ế m i ễ n d ị c h , k h ô n g phảit r ự c t i ế p d o n h i ễ m k h u ẩ n Chứcn ă n g m i ễ n dịchbịbiến đ ổ i gâyr a bởi
M pneumoniaecó thể tạo điều kiện thuận lợi cho nhiễm trùng với các vi sinhvậtkhácgiảithíchlýdođồngnhiễmdẫnđếnbệnhnặng[28].
Miễn dịch đối vớiM pneumoniaethường tạm thời và tái phát thườngxuyên [209] Miễn dịch kéo dài khoảng bốn năm [70] Những người có khángthểsẽđượcbảovệsaukhibịtáinhiễmM pneumoniae[212].
Bệnh xảy ra bất cứ thời điểm nào trong năm nhưng có xu hướng bùngphát vào cuối hè và mùa thu Ở các nước ôn đới bệnh xảy ra vào đầu mùa thuvàđỉnhcaovàomùađông[167],[212].
Dịch tễ củaM pneumoniaexảy ra cótính chu kỳ từ4- 8 n ă m
X u hướng thường xuyên hơn ở những quần thể kín như quân đội, nhà tù, trại trẻ.Cácdịchbệnhcóthểkéodài1-2nămtrongcáccộngđồnglớnhơn[212].
Dịch bệnh xuất hiện ở tất cả các quốc gia Dịch tễ học về bệnh chủ yếuđượcnghiêncứuởHoaKỳ,châuÂuvàNhậtBản[24],[70],[169],[212]. ỞMỹ,nhiễmtrùngdoM.pneumoniaechiếmtừ15-20%cáctrườnghợpviêm phổi mắc phải ở cộng đồng Đặc biệt vào mùa hè có thể gây 50% trongtổngsốviêm phổimắcphảiởcộngđồng[212]. Ở châu Âu, báo cáo từ 10 quốc gia trong Liên minh châu Âu, từ cuốinăm 2010 đến 2012, một số nước châu Âu đã trải qua sự bùng phát nhiễmM.pneumoniae.Một số dịch liên quan đến tình trạng kháng macrolid củaM.pneumoniae[70].Dịchbệnhtừ4,1/100.000dân(10/2010)tănglên23,1/100.0
00 dân (10/2011) [24], [40], [208] Ở Phần Lan từ năm 1995 đến2011, có 22.835 trường hợp đã được thông báo Dịch bệnh trước đó xảy ratrong những mùa đông năm 2000-2002 và năm 2004-2006 Đỉnh caot r o n g năm2005(1881trườnghợp,36/100.000dân)[169].
MộtnghiêncứuđaquốcgiaởchâuÁ(2005)chothấyM.pneumoniaelà nguyên nhân quan trọng gây viêm phổi mắc phải ở cộng đồng trong đó trẻemchiếm22,3%[158].
Yếutốkinhtếxãhội Ởnhững quốcgiakinhtế pháttriển, có điềuk i ệ n v ệ s i n h c a o , p h ơ i nhiễm vớiM pneumoniaebị trì hoãn đến cuối thời thơ ấu, khi bị bệnh dễ biểuhiệnnhiềutriệuchứngnặnghơn[212].
Đặcđiểmdịchtễhọcviêmphổi doChlamydia pneumoniae
Chlamydialàsinhvật bắt buộc phải sống trongt ế b à o v ậ t c h ủ
B(ElementaryBody)truyềnnhiễm vàtiểuthểdạnglướiRB(reticulatebody)khôngtruyềnnhiễm[20]
Tiểu thể cơ bản -Elementary Body(EB) ở dạng đặc biệt không hoạtđộng,tồntại trongmôitrườngngoạibào Bêntrongtếbào,thểl ư ớ i - reticulatebody(RB) ở dạnghoạt động và cókhản ă n g s i n h s ả n C h l a m y d i a cầna d e n o s i n e t r i p h o s p h a t e ( A T P ) v à n g u ồ n c h ấ t d i n h d ư ỡ n g t ừ m ộ t t ế b à o chủđểtraođổichấtvànhânlên[161].
- Lipopolysaccharide(LPS):đặchiệuchungchochi.LPSđóngvaitrò quantrọngtrongcơchếbệnhsinhcủanhiễmtrùngChlamydia[20].
- Proteinchínhởmàngngoài(MOMP)– protein40kiloDalton(KDa)làkhángnguyên(KN)nổitrộiởmàngngoàidogenomp 1quyđịnh[20].
- Proteinmàng ngoài đahìnhthái (PMP) làmột nhómprotein(20protein)nằm ởbềmặt[20].
- Hệ thống dịch tiết type III: khi được hoạt hóa, protein củaChlamydiađược bơm vào trong bào tương của tế bào chủ, tạo tín hiệu cho tế bào chủchuyển chất dinh dưỡng vào cho thể vùi Các protein này còn tham gia vào quátrìnhly giảitếbàochủđểgiảiphóngEB[20].
- Protein shock nhiệt (Hsp) Hsp 10, Hsp60 và Hsp 70 có tính sinh miễndịch cao nên cóvai tròchủ yếu trong cơ chế bệnh sinh vàt h a m g i a g â y b ệ n h tựmiễndịch,dẫnđếnxơhóa[20].
Bộ gen củaC pneumoniaechủng J39 và chủng CUL 039 đã được giảitrình tự Bộ gen củaC pneumoniaelà 1,13.10 6 Bp (base pair) Bộ gen củaChlamydiatươngđốibềnvững,ítsắpxếplại[20].
Những biểu hiện bệnh lý của nhiễmChlamydialà do miễn dịch của cơthể quyết định Miễn dịch tế bào được cho là quan trọng trong phản ứng quámẫndẫnđếntổnthươngmô,đặc biệtởnhiễmtrùngtiềmtàngvàtái diễn.
Cơ chếh ì n h t h à n h h a i l o ạ i k h á n g t h ể : đ ặ c h i ệ u n h ó m c h ố n g L P S v à đặc hiệuloàiIgG,IgMvàI g A c ó t r o n g h u y ế t t h a n h v à t r o n g d ị c h t i ế t t ạ i chỗ chốngkháng nguyên MOMP IgM xuất hiện sớm, có thể duy trì ở cácnhiễmtrùng phứctạp,I g A làdấ u hiệucủanhiễmtr ùn g tiềmtà ng [ 2 0 ]
Vềđápứngtế bào Ở nhiễm trùng cấp tính, tế bào bạch cầu đa nhân đáp ứng nhanh để bấthoạtChlamydia Tiêu diệt vi khuẩn nhờchức năng của tế bàolymphoT
C ả hailoạitếbàoCD4vàCD8đềucóvaitròbảovệ.TếbàoCD4lympho“h ỗtrợ”th1đặchiệuMOMPđóngvaitròquantrọngtrongmiễndịch[21].
Tế bào biểu mô nhày nhiễmC h l a m y d i atạor a n h i ề u c y t o k i n b a o g ồ m IL - 1α, IL - 6, IL - 8, GRO – α, GM - CS F (granulocyte – Macrophagecolonystimulating factor) – yếu tố kích thích tập hợp đại thực bào – tế bào hạt.Các Interferon, đặc biệtTNF – α (Tumor necrosis factor –anpha) góp phầnquantrọngtrongđápứngmiễndịchchốngnhiễmtrùngdoChlamydia[20].
C pneumoniaelây truyền từ người này sang người khác qua dịch tiếtđường hô hấp [124], [161] Nhiễm trùng có thể đạt được qua đường truyềnbệnht ừ n h ữ n g n g ư ờ i mangt r ù n g k h ô n g t r i ệ u c h ứ n g [ 1 8 7 ] Vik h u ẩ n k h ô n g lâytruyềnquađườngtìnhdục[161].
Mọin g ư ờ i đ ề u c ó k h ả n ă n g c ả m n h i ễ m c a o v ớ i b ệ n h , l ê n t ớ i 5 0 % ngườitrưởngthànhcókhángthểchốnglạiC.pneumoniae.Bệnhgặpởcảhai giớivàởmọinhómtuổi[124],[162].
NhiễmtrùngvớiC pneumoniaeđãgâyracácđápứ n g h u y ế t t h a n h miễn dịch IgM,IgA,IgG Người nhiễmC. pneumoniaepháttriểnđápứ n g miễn dịch qua trung gian tế bào được chứng minh bởi thử nghiệm chuyển đổilymphocyteở máungoạivihoặclymphocytehoạtdịch[124].
Sau khi nhiễm bệnh, sẽ có miễn dịch đặc hiệu với vi khuẩn nhưng thờigian miễn dịch không bền, hầu hết người bị nhiễm và tái nhiễm trong suốt cuộcđời [124], [162] Kháng thể từ nhiễm trùng đầu tiên thường bị mất trong vòngkhoảng 5 năm và tái nhiễm vớiC pneumoniaeđã được chứngminh dựa trêntheodõihuyết thanhthu thậpđượctrongsuốtnhiềunăm[226].
Nhiễmtrùngxuấthiệnchủyếuởtuổihọcđường[97].Tỷlệmắcdưới5 tuổilà1-3%; 5-9tuổilà10-40%;10đến15tuổilà19-35%[93],[187]. Ởchâu Á,tỷlệ mắcC pneumoniaelà 4,6%t ạ i m ộ t n g h i ê n c ứ u đ a trung tâm, trong đó trẻ em chiếm 4,1% trong các nguyên nhân gây viêm phổimắcphảicộngđồng[158].
C pneumoniaephân bố trên toàn thế giới Các nghiên cứu huyết thanhngườit r ư ở n g t h à n h t ừ 10kh uv ự c k há c n h a u t r ê n t h ế g i ớ i thấyt ầ n s uấtc a o hơn ởdân cư vùng nhiệt đới Tại Mỹ và nhiều quốc gia khác,C. pneumoniaelưu hành trong huyết thanh của trên 50% dân cư [74] Ước tính số trường hợpviêm phổi doC pneumoniaetại Mỹ là 300.000 trường hợp mỗi năm, tác nhângâybệnhđượcướctínhgâyra10-
20%viêmphổimắcphảicộngđồng(CAP)ở người trưởng thành [208].T r ê n t o à n c ầ u , F o r e s t p h â n t í c h s ử d ụ n g 2 c ơ s ở dữ liệu quốc tế cho thấy rằng tỷ lệ viêm phổi mắc phải cộng đồng doC.pneumoniaetừ 4337bệnh nhânlà8%ở BắcM ỹ , 7 % ở c h â u  u , 6 % ở c h â u MỹLatinhvà5%ởchâuÁ[74].
Bệnh xảy ra theo chu kỳ mỗi 4-8 năm [124], [162] Bệnh xảy ra quanhnăm, có xu hướng tăng vào mùa hè Tỷ lệ cao hơnC pneumoniaeđược ghinhậntừthángsáuđếnthángmười[173].
Đặc điểmdịchtễhọcviêm phổidoLegionellapneumophila
LoàiL pneumoniaethuộc chiLegionellahọLegionellaceaea.Hiện naychiLegionellagồmít nhất 50l o à i v à 7 1 t y p e h u y ế t t h a n h
S ố l ư ợ n g c á c l o à i và nhóm huyết thanh củaLegionellaetiếp tục tăng
[72] Có ít nhất 24 trong sốnày có liên quan với bệnh ở người Phần lớn bệnh doLegionella (90%) đượcgây ra bởiL pneumophila, L pneumophilahuyết thanh nhóm 1 chịu tráchnhiệmhơn84%cáctrườnghợpviêmphổi[157].
Vi khuẩn đa hình thái, hiếu khí, thường gặp dạng trực khuẩn Gram âm(bắt màu yếu), đôi khi gặphình cầu hoặc hình sợi.K í c h t h ư ớ c t h a y đ ổ i 0 , 3 - 0,9 à m x 2- 20 à m Hỡnh thể thay đổi theo những điều kiện nuụi cấy và môitrường nuôi cấy khác nhau Vi khuẩn di động, có một lông ở một đầu, khôngsinhnhabào,khôngcóvỏ[166].
Các kháng nguyên nằmtrên màng tế bàog i ú p x á c đ ị n h n h ó m k h á c nhautrongchiLegionella.L p n e u m o p h i l a n h ó m1 L P S c ũ n g c ó m ộ t kháng nguyên O Kháng nguyên Ol à y ế u t ố q u y ế t đ ị n h c á c đ ặ c t í n h c ủ a nhómtrongchi[161].
Cấu trúc di truyền của bộ genLegionellađược nghiên cứu qua thời giandài.T r o n g 5 n ă m 4 t r ì n h t ự g e n c ủ a L pneumophilan h ó m
1 đ ã h o à n t h à n h bao gồm Philadenphia nhóm 1 [30], Paris strans gây ra 12 % bệnh ở Pháp[146], dòng Lens stran gây bùng phát dịch lớn ở Pháp và chủng Corby stran[112] Năm 2010, dòng 570-CO-H đã được giải trình tự
[82] Kích thước bộgen từ 3,3 – 3,5 Mb, số lượng gen dự đoán 3001 –3 2 5 9 , n ộ i d u n g G + C 3 8 % , tỷlệphầntrămcủavùngmãhóa88 -92%[46],[82].
Độclựcvàkhảnăng gây bệnh Độct ố l à y ế u t ố q u a n t r ọ n g đốiv ớ i k h ả n ă n g n h i ễ m v à n h â n l ê n c ủ a
L.pneumophilabêntrong amip.Mộtsốcác yếutốđộclực kháccóthểgiúp cho vi khuẩn xâm nhập vào cơ thể con người Sự tương tác giữa độc lực củaLegionellavớicáctếbàothựcbàocóthểchiathànhcácbước[33]:
Ra khỏi amip: hoại tử- hình thành lỗ rỗng
- Hình thành một không bào sao chép (một ngăn bên trong tế bào choquátrìnhsaochépcủavikhuẩn).
KhiLegionellathâm nhập vào phổi củan g ư ờ i b ệ n h , v i k h u ẩ n b ị t h ự c bào bởi đại thực bào ở túi phổi Tuy nhiên, chỉ chủng độc hại có thể nhân lênbên trong tế bào thực bào và ức chế sự hợp nhất của phagosome với lysosome.Vi khuẩn có thể sau đó lây nhiễm tới các đại thực bào khác Như vậy vi khuẩntănglênrấtnhanhtrongphổi[33].
Vào trong amip: thụ thể trunggianhấpthu,đòihỏidot/icm,th ụthểGal/GalNAc
Vàođạithựcbào:đòihỏiActin phụthuộc,dot/icm
Hình1.7.VòngđờicủaL.pneumophilatrongcác đạithựcbàođộngvật nguyênsinhvàconngười[72]
Do đó,Legionellangăn chặn các hoạt động diệt khuẩn của thực bào vàbiến đổi các phagosome thành chỗthích hợpcho quát r ì n h n h â n l ê n c ủ a chúng Vi khuẩn này có thể thoát khỏi tế bào chủ bằng cách ly giải thông quasựhìnhthànhcáclỗtrênmànghoặcvẫnnằmbêntrongamip[152].
Cấu trúc bề mặt đóng một vai trò quan trọng trong việc gây bệnh củaLegionella Cùng với roi và pili, một số vi khuẩn có liên quan đến việc tuânthủ, xâm nhập củaLegionellavào đại thực bào phế nang và động vật nguyênsinh.Nhữngproteinnàybaogồm:
Cấutrúcnàylànhữngproteinbaogồm:proteinmàngngoàilớn(MOMP),prote insốcnhiệt(Hsp60),sựlâynhiễmchủyếucủaproteinpotentiator[77].
Legionellasống ở khắp mọi nơi, đặc biệt hay cư trú trong môi trườngnước [72], [217].Legionellacó thể sống sót và phát triển trong môi trường tếbàoamip,nhưvậyvikhuẩncókhảnăngsốngdaidẳngtrongtựnhiên[218].
Vi khuẩnLegionellacóthể được phát tánt h ô n g q u a n h ữ n g h ạ t n ư ớ c nhỏ li ty Một nguồn nước ô nhiễm (ví dụ như một đài phun nước) có các giọtnướccóchứaLegionellathườngđượcgọilàcácsolkhí[33].
Tínhcảmnhiễm Đa số bệnh nhân tiếp xúc vớiL pneumophilanhưng không cótriệuchứng.Ngườilớntuổidễcónguycơmắcbệnh.TrẻemviêmphổidoLegionella ít gặp thường xảy ra sau 4 tuổi [165] Những trẻ dùng thuốc ức chếhệ thống miễn dịch (cấy ghép hoặc hóa trị liệu) cũng có nguy cơ cao nhiễmbệnh[141].
Việc bảo vệ vật chủ chống lạiLegionelladựa chủ yếu vào cơ chế miễndịch quatrunggian tếbào.Ítnhất hai loại protein được sảnxuất bởiL.pneumophilacó thể gây ra miễn dịch qua trung gian tế bào, đó là các proteintiết chính (MSP, 39 kDa) vàprotein màngngoài (ompS, 28 kDa) [72]. TáinhiễmL pneumophilađã được báo cáo ở bệnh nhân suy giảm miễn dịch nặng.Miễn dịch bẩm sinh bao gồm các tế bào vật chủ và cytokine, được sản xuất bởicác đại thực bào được kích thích bởi các kháng nguyên của vi khuẩn Các đạithực bào kích hoạt tế bào lympho sản xuất cytokine, chẳng hạn như interferonnhằmhạn chếsựpháttriểnvàlâylancủavikhuẩnnộibào[79].
Tại Mỹ,khoảng 8.000– 18.000t r ư ờ n g h ợ p m ắ c b ệ n hLegionnairesnhập viện hàng năm [166], [184] Theo CDC giai đoạn 1980-1998 có 360ngườimắcmỗinăm[35].
TheosốliệucủaTậpđoàncôngtácchâuÂuvềtỷlệnhiễmLegionella- (EWGLI)năm2007có5.907trườnghợp.Năm2008là5.960trườnghợp[114].
TỷlệbệnhLegionellathayđổitheomùa,caonhấttrongthángmùahèvàmùat hu[33],[72].Trườnghợpnhiễmtrùngbệnhviệnxảyraquanhnăm, khôngcómôhìnhtheomùa.
Không có mối liên hệ thống nhất giữac h ủ n g t ộ c v à n g u y c ơ m ắ c b ệ n h doLegionella Nhiễm bệnh doLegionellamắc phải ở cộng đồng ở người dađencaohơnngườidatrắng[198].
Bệnh viện là nơi truyền bệnhLegionella.Hệ thống nước cấp và nướcthải, các dụng cụ tiếp xúc trực tiếp với bệnh nhân là nguồn bệnh và đường lâytruyềnbệnh[166]. Đidulịchlàyếutốnguycơlâylanbệnhliênquan đến21%trườnghợp nhiễmbệnhL.pneumophilatạiHoaKỳvà30%ởchâuÂu[114].
Thuốc lá làm tăng nguy cơ nhiễm bệnhLegionellatừ 2 - 4 lần so vớingười không tiếp xúc với thuốc lá Khói thuốc làm giảm vai trò của thực bàophếnangđốivớivikhuẩnL.pneumophila[118],[217].
Đặcđiểmlâmsàng,cậnlâmsàngvàđiềutrịviêmphổidoMycoplasmapneumo niae,ChlamydiapneumoniaevàLegionellapneumophila
ĐặcđiểmlâmsàngviêmphổidoMycoplasmapneumoniae,Chlamydia pneumoniaevàLegionellapneumophila
Sau giai đoạn ủ bệnh khoảng 2- 3 tuần, bệnh khởi phát từ từ và nhẹ, sauđó tăng dần và rầm rộ với các triệu chứng: ớn lạnh, sốt Nhiễm trùng doM.pneumoniaethường sốt cao, rét run, mệt mỏi, khó chịu, đau đầu Trẻ lớn haygặp đau họng, ngứa họng, ho, khàn tiếng, đau cơ, đau ngực Nghe phổi có thểthấyranẩm,ranphếquản.Gõđụckhutrúởmộtvùngcủaphổi[12].
Hok h a n v à đau đ ầ u x u ấ t h i ệ n s ớ m ở g i a i đ o ạ n k h ở i bệnh.H o n h i ề u ,khàntiếng,h o đờmtrắngsau vài ngàyrồi kéodàimộtthánghoặc hơn Đau họngh a y g ặ p C á c t r i ệ u c h ứ n g c ơ n ă n g t h ư ờ n g r â m r ộ , t r ộ i h ơ n c á c t r i ệ u chứngthựcthể,thườngnghèonàn,xuấthiệnmuộn[9].
Khám phổi cót h ể k h ô n g p h á t h i ệ n g ì t r o n g k h i đ ã c ó t ổ n t h ư ơ n g r ộ n g rãi trên phim xquang phổi Đôi khi có thể giảm thông khí khu trú do đông đặcphổi.Tràndịchmàngphổihoặcxẹpphổilànhữngbiểuhiệnhiếmgặp[9]. Đa số trẻbị bệnh thường nhẹ,c ó k h ả n ă n g t ự h ồ i p h ụ c Í t b ệ n h n h â n tiến triển nặng lên, suy hô hấp cấp và tử vong [187] Các biểu hiện ngoài phổihay gặp là: viêm tai, viêm màng nhĩ, phát ban, mề đay, giảm tiểu cầu, viêmmàngnão,thiếumáunhẹ[29].
Các biểu hiện ngoài phổi hiếm khi xảy ra: Bệnh thiếu máu hemolytic,đôngmáu nội quản,huyết khối,hội chứngkiệtsức, viêm màngn g o à i t i m , viêm cơ tim, hội chứng Stevens Johnson, các biểu hiện hệ thần kinh: Viêmmàng não, viêm não, rối loạn tâm thần, hội chứng (HC) Guillain - Barre, mấtđiềuhoàtiểunão, hộichứngcuốngnão,HCgiốngbạiliệt[212].
C pneumoniaeliên kết với một số bệnh như viêm khớp phản ứng, banđỏ dạng nốt, hội chứng Guillain-Barré và gợi ý liên quan đến phản ứng viêmkhớp,hộichứngReiter[93],[124],[173].
L pneumophilagây ra hai bệnh thực thể riêng biệt: viêm phổi và sốtPontiac Sốt Pontiac thường nhẹ hơn, bệnh nhân có sốt, đau cơ, không viêmphổi,không cần điều trị.BệnhLegionellacó biểu hiệnl â m s à n g : b ấ t t h ư ờ n g về hệ thần kinh trung ương (nhức đầu, rối loạn tinh thần, bệnh não, hôn mê);bấtthường v ề tim ( n h ị p t i m t ư ơ n g đốichậm);biểu h i ệ n tiêuh ó a (tiê uc h ả y , đau bụng);tổnthương gan (tăngmen gan)vàthận(đái máu vi thể, tăngcreatinine);bấtthường điệngiải(giảmphosphatevàgiảmnatrimáu)[33].
Biểuhiệnngoài phổicủaLegionellacót h ể t ổ n t h ư ơ n g ở l á c h , g a n , thận,cơtim,xươngvà tủy xương,khớp,hạch bạchhuyếtb ẹ n , t r o n g l ồ n g ngực,thầnkinhvàđườngtiêuhóa[33].
ĐặcđiểmcậnlâmsàngviêmphổidoMycoplasmapneumoniae,Chlamy diapneumoniaevàLegionellapneumophila
- Công thức máu:đa số các nghiên cứu cho thấy số lượng bạch cầubình thường hoặc tăng nhẹ 10.000- 20.000/mm 3 Một số trường hợp, tăng nhẹbạchcầuưaaxit[192].
-C R P c ót h ể t ă n g n h ẹ n h ư n g k h ô n g p h ả i l à d ấ u h i ệ u đ ặ c h i ệ u t r o n g nhiễmvikhuẩnM.pneumoniae,C.pneumoniaevàL.pneumophila.
-Thay đổi vềsinhhóam á u : p h o s p h a t a z a k i ề m t ă n g ,hạ natri máu,tăng men gan, tăng creatinin và phosphokinaza, hạ phosphat máu, hồng cầuniệu,proteinniệucóthểgặptrongnhiễmkhuẩndoLegionella[197].
- Tổnt h ư ơ n g lưới hoặc xâmn h ậ p t ổ c h ứ c kẽ chủy ế u ởt hu ỳ dướicó thểgiốngbệnhuhạttrong lao,nấm,bệnh sacoid.
- Tràn dịch màng phổi biểu hiện trong khoảng 20-25% bệnh nhânnhiễm vi khuẩn nội bào có viêm phổi Vách hóa màng phổi hoặc ổ cặn mủmàngphổihiếmgặp,ởnhữngngườicóhệmiễndịchsuygiảm[52],[197].
5 - 7 ngày Sự bất thường trên phim xquang có thể kéo dài 3- 4 tháng mới trởvềbìnhthường[197].
Bệnh phẩmnuôi cấy là dịch tiết đườngh ô h ấ p n h ư : đ ờ m , d ị c h p h ổ i , dịch màng phổi Phân lập vi khuẩn đòi hỏi môi trường nuôi cấy đặc biệt
(môitrườngcanhthangPPLOn uô i cấyvikhuẩnM.pneumoniae[72];môitr ườngtếb à o b à o t h a i g à h o ặ c c h u ộ t n h ắ t t r ắ n g , H e l l a 2 2 9 v à H e p 2 n u ô i c ấ y t ì m
L pneumohilathường mọc sau 3- 5 ngày [197] Phương pháp nuôi cấyM.pneumoniaethườngchokếtquảmuộnsau7-21ngày[212].
Chẩn đoán huyết thanh học nhiễm trùng đường hô hấp do nhiễmM.pneumoniae,C.pneumoniae vàL pneumophilacóg i á t r ị t r o n g v i ệ c c h ẩ n đoán và nghiên cứu dịch tễ học Các phương pháp đó là: Kỹ thuật cố định bổthể( C o m p l e m e n t Fixation–
Fluorescence Assay – IFA),Kỹ thuật miễn dịch gắn men(Enzyme ImmunoAssay–EIA),Kỹthuậtngưngkếthạt(ParticalAgglutination–PA).
- M pneumoniaehiệu giá kháng thể tăng gấp 4 lần trong xét nghiệmhuyết thanh kép hoặc lớn hơn hoặc bằng 1/32 trong xét nghiệm đơn.
- C pneumoniae:IgM có hiệu giá tăng 1/16 hoặc IgG tăng gấp 4 lầntrong mẫu huyết thanh kép hoặc tăng 1/512 bằng phương pháp MIF. Khôngphát hiện được kháng thể sau khi khởi phát bệnh vài tuần, cũng không loại trừđược viêm phổi doChlamydiacấp vì kháng thể IgM dương tính sau 6 tuần vàIgGtăngđến8tuầnsaunhiễmtrùngtiênphát[86], [162].
-L pneumophila:hiệu giá kháng thể lớn hơn hoặc bằng 1/256 có giá trịchẩn đoán bệnhLegionella Hiệugiá khángthểđòi hỏi tăng gấp 4l ầ n - l ớ n hơnhoặcbằng1/128sau4-8tuần.
Các thử nghiệm phát hiện kháng nguyên của vi khuẩn gồm: miễn dịchhuỳnhquangt r ự c t i ế p , m i ễ n d ị c h đ i ệ n d i đ ố i l ư u , m i ễ n d ị c h t h ấ m v à m i ễ n dịch gắn men phát hiện kháng nguyên. Những kỹt h u ậ t n à y í t đ ư ợ c s ử d ụ n g bởi độ nhạy thấp và phản ứng chéo với cácMycoplasmakhác có mặt trongđườnghôhấp[56],[212].
[ 1 8 4 ] K h á n g n g u y ê n t r o n g nước tiểu chỉ sử dụng choL. pneumophila(nhóm 1) Ưu điểm: đơn giản,nhanh,thuthậpnướctiểuđơngiảnhơnkhạcđờm[33].
Kỹ thuật của Kohler và Milstein nhằmp h á t t r i ể n c á c k h á n g t h ể đ ơ n dòng choC pneumoniaequa phản ứng kiểm tra kháng thể huỳnh quang trựctiếpDirectimmunofluorescenceassays(DFA)[226].
Pháth i ệ nL p n e u m o p h i l a t r ự ct i ế p b ằ n g p h ư ơ n g p h á p D F A t ừ đ ờ m : cho kết quả nhanh sau 2-4 giờ nhưng độ nhạy thấp, độ đặc hiệu cao 96 -99%.KếtquảtestnhanhDFAâmtínhsau4-6ngày.
KỹthuậtlaiDNA(DNAprobes)đểchẩnđoánnhiễmtrùngdoM.pneumoniaeđư ợcRazinpháttriểnvàonhữngnămđầuthậpniên80[179].
Các đoạn gen 16s rRNA được sử dụng, các đoạn dò có chứa rDNA, gendòđượcđánhdấuI 125 chomộtđoạntrìnhtựđặchiệurRNAcủaM pneumoniae[56 ]; trình tự gen rRNA đặc hiệu choC pneumoniae, gen MOMPvà các protein màng ngoài giàu cysteine 60-kDa gen [124] Gần đây, một kỹthuật khuếch đại có hiệu lực hơn, đó là kỹ thuật PCR, không liên quan đếnđồng vị phóng xạ, có độ nhạy lớn hơn dẫn đến việc ngừng sử dụng những kỹthuậtlaiDNAnày.
Nhìnc h u n g , cácxétnghiệmnàyt h ư ờ n g giớihạnvề độnhạyvàđộđặc hiệu,chokếtquảmuộn,chỉcógiátrịchẩnđoánhồi cứu.
Phương pháp PCR cho phép khuếch đại,t ạ o m ộ t s ố l ư ợ n g r ấ t l ớ n b ả n saocủagen(hay một đoạnDNA)t r o n g m ộ t t h ờ i g i a n n g ắ n N g u y ê n t ắ c PCR dựatrêncơ sởt í n h c h ấ t b i ế n t í n h , h ồ i t í n h c ủ a D N A v à n g u y ê n l ý tổnghợpDNA.
PCRl à mộtchuỗi phảnứng l i ê n t ụ c , g ồm n h i ề u c h u k ỳ k ế t i ế p n h a u , mỗichukỳgồmbagiaiđoạn:
Giai đoạn biến tính(Denaturation): Ở nhiệt độ cao 90 – 95 0 C (cao hơnTm của DNA khuôn), làm đứt các liên kết hydro của phân tử DNA, hai mạchphân tử DNA tách rời nhau Đoạn khuôn DNA có các đoạn dài gồm nhiềunucleotidgiống nhau,h o ặ c t ỷ l ệ ( G + C ) c à n g c a o , c ó n h i ệ t đ ộ b i ế n t í n h T m caohơn. Giaiđoạnnàykéodàikhoảng1phút.
Giai đoạn gắn mồi(Annealing): Ở nhiệt độ khoảng 55 0 c – 65 0 C để cácmồi bắt cặp với các mạch đơn DNA khuôn ở các đầu 3’ theonguyên lýChargaff.Giaiđoạnnàykéodàikhoảng45–54giây.
Giai đoạn tổng hợp (Extension): Nhiệt độ 70 – 72 0 C thích hợp với điềukiệnh o ạ t đ ộ n g c ủ a e n z y m D N A p o l y m e r a s e E n z y m D N A p o l y m e r a s e x ú c tác hoạt động tổng hợp gắn thêm các nucleotid vào cuối đoạn mồi, các mồiđượckéodàitrêncơsởbắtcặpvớimạchkhuôntheonguyênlýChargaff,tạo nên các mạch đơn DNA mới, giai đoạn này kéo dài từ 30 giây đến vài chụcphút, tùy thuộc vào kích thước của đoạn DNA Thông thường, với thời gian 2phúttổnghợpđượcnhữngđoạnDNAkíchthướcdưới2kb.
Bởi PCR dựatrên nguyênl í k h u y ế c h đ ạ i m ộ t đ o ạ n g e n đ ặ c t r ư n g c h o vik h u ẩ n n ê n P C R c ó đ ộ đ ặ c h i ệ u r ấ t c a o M ặ c d ù đ ộ n h ạ y c ủ a p h ả n ứ n g chỉ đạttừ7 5 - 8 5 % n h ư n g đ â y v ẫ n đ ư ợ c c o i l à m ộ t x é t n g h i ệ m q u a n t r ọ n g nhất để chẩn đoán bởi độđặc hiệuvàgiátrịc ủ a p h ả n ứ n g d ư ơ n g t í n h l à 100%[64] Ưu điểmcủa phương phápP C R l à c ó t h ể p h á t h i ệ n đ ư ợ c A N D của vi khuẩn, cho kết quả dương tính sớm, không đòi hỏi vi khuẩn phải cònsống[214].
Thử nghiệm PCR đa mồi để phát hiện các tác nhân gây bệnh không điểnhìnhkhácnhưC.pneumoniae,M.pneumoniae,L.pneumophilacóýnghĩathựctế[2 04].Kếtquảchothấycácxétnghiệmmultiplex-PCRlànhạycảm,hữuích,giárẻ vàgiúpchẩnđoánnhanhchóngbệnhnhânviêmphổi[168].
ĐiềutrịviêmphổidoMycoplasmapneumoniae,Chlamydiapneumonia evàLegionellapneumophila
M pneumoniaelà loại vi khuẩnkhông cóvách,C pneumoniae, L.pneumophilalà vi khuẩn nội bào nên tất cả các loại kháng sinh họ betalactam,cephalosporin đều không cótác dụng Chúng chỉ nhạy cảmv ớ i c á c k h á n g sinhhọmacrolidenhư:erythromycin,clarythromycin,azithromicin,họtet racyclinevàhọquinolone.Tuynhiên,tetracyclinekhôngdùngchotrẻdưới8tuổ ivàquinolonechỉđịnhcânnhắcchotrẻdưới15tuổi[42].
Mặc dù viêm phổi doLegionellacó thể biểu hiện lâm sàng nhẹ, hầu hếtbệnh nhân đòi hỏi phải nhập viện với liệu pháp kháng sinh tiêm [72]. Cáckhángs i n h n h ư d o x y c y c l i n , a z i t h r o m y c i n , q u i n o l o n e , t e l i t h r o m y c i n c ó h i ệ u quả điều trị nhờ sinh khả dụng tốt, sự xâm nhập vàot ế b à o đ ạ i t h ự c b à o t ố t , thời gian bán hủy dài [197] Fluoroquinolon được gợi ýtrong những trườnghợpnặng.Liệutrìnhkhángsinhtừ14-
Tính kháng kháng sinh erythromicin củaM pneumoniaesinh ra do độtbiến điểm xảy ra ở vùng V của 23S rARN như A2063G và A2064G [142],
[151] Đối với erythromycin là kháng sinh được dùng rất phổ biến ở châu Âuđể chống lại nhóm vi khuẩn không điển hình, tỷ lệ kháng là 17% năm 2006[144], [153],[200]đãtrởnênphổbiếnởtrẻemnăm2012[150].
Ngoài ra, các nghiên cứu thực nghiệm cũng đã báo cáo tác dụng có lợicủacorticosteroidtrênnhiễmMycoplasma[126],
[226].L i ề u u ố n g prednisolon1mg/ kgtronggiaiđoạnsớm.Nếukhôngtácdụngchuyểnmethylprednisolon 10mg/kg trong 2, 3 ngày đến 1 tuần, hoặc globulin miễndịchIg1g/kg/ngày[227].
Nghiêncứuviêmphổikhông điển hình,viêmphổikhôngđiểnhìnhnặng ởtrẻemvàcácyếutốliênquan
Tìnhhìnhnghiêncứuviêmphổikhôngđiểnhìnhởtrẻem
Trên thế giới, ban đầu những nghiên cứu nhiễm trùngM. pneumoniae,C.pneumoniae, L pneumophilatập trung trên đối tượng người lớn
[212].CáctácgiảthấyrằngnhiễmtrùngdoM.pneumoniae,C.pneumoniaecó thể xuất hiện ở cả đường hôh ấ p t r ê n v à đ ư ờ n g h ô h ấ p d ư ớ i , xảy ra ở cả người lớn và trẻ em với mức độ bệnh địa phương (endemic) hoặcbệnh dịch (epidemic) [187], [212].L pneumophilahay gây bệnh nặng ở ngườilớn,hiếmgặpở trẻdưới4 tuổi[72],[166],[184],[203].
Tới năm 1978, Steven [55] đã nghiên cứu trên 45 trẻ viêm phổi doM.pneumoniae,năm1990Graystone[89]đãnghiêncứuviêmphổidoC.pneumon iaegiúp giải thích rất nhiều trường hợp viêm phổi do “căn nguyên bíẩn”ởtrẻem.
Các tác giả Hauksdottir, Lind đã có những công trình theo dõi, tổng kếttrên qui mô lớn trong vòng 10 tới 50 năm, đem lại cái nhìn tổng quát về đặcđiểm dịch tễcũngnhư đặcđiểmlâmsàngcủa bệnht r o n g n h ữ n g t h ậ p n i ê n cuốicủathếkỉXX[95], [130].
CácnghiêncứuvềdịchtễhọchuyếtthanhcủaviêmphổidoM.pneumoniae, C. pneumoniaeở trẻ em được lồng trong nghiên cứu quần thể dâncư rộng lớn và trong thời gian dài cho thấy tỷ lệ mắc cao được thấy ở lứa tuổihọc sinh 5 – 15 tuổi [161], [212] NhiễmM. pneumoniaechiếm từ 15 - 20%tổng số các trường hợp viêm phổi mắc phải ở cộng đồng [212]; NhiễmC.pneumoniaebắtđầutăngởtuổiđihọcđạtđến30- 40%ởtuổithanhniên[161].
Nghiên cứu đa trung tâm xem xét tần suất nhiễmM pneumoniae,
C.pneumoniae, L pneumophilatrên 1756 bệnh nhân có các dấu hiệu và triệuchứng của viêm phổi mắc phải cộng đồng tại 12 trung tâm y tế ở châu Á. Có23,5%cáctrườnghợpviêmphổicộngđồngliênquanvớinhiễmM.pneumoniae,
C pneumoniae, và L pneumophilađược tìm thấy trong
12,2%,4,7%và6,6%cáctrườnghợp,trongđótỷlệnhiễmởtrẻemvớiM.pneumoniael à22,3%,C.pneumoniaelà4,6%[158].
Tại Seattlet ừ 1 9 7 2 – 1 9 7 7 , t ỷ l ệ n h i ễ m t r u n g b ì n h ở t r ẻ 5 – 9 t u ổ i l à 8%; tỷlệ mắc bệnh ởtrẻem dưới 5t u ổ i b ằ n g ẵ ở l ứ a t u ổ i h ọ c đ ư ờ n g v à nhúm từ 15 – 19 tuổi cú tỷ lệ nhiễm thấp hơn so với các nhóm tuổi nhỏ.
TheoFoyH.M.,tầnsuấtnhiễmM.pneumoniaelà5/1000ởnhóm5-9tuổi;2/1000ở nhóm dưới 5 tuổi và 1/1000 ở nhóm vị thành niên [76] Ở Ba Lan từ 1970 -1997,hầu hết các bệnh nhân là trẻ em ở đột u ổ i m ẫ u g i á o v à t r ư ờ n g h ọ c v ớ i cáctriệu chứng lâmsàngcủa nhiễmtrùng đường hôhấp, 87%trongs ố đ ó đượcnhậpviện[188].
Mặc dù tỷ lệ mắc nhiễm trùngM pneumoniaekhông thay đổi lớn theomùa nhưng tỷ lệ bệnhnhân viêmphổi doM pneumoniaethường caon h ấ t trong mùah è [ 1 0 ] T u y n h i ê n , s á u v ụ d ị c h d oMycoplasmađã được ghi nhậnở Warsaw trong những nghiên cứu vào mùa thu đông năm 1970-1971, 1975-1976,1 9 8 0 - 1 9 8 1 , 1 9 8 5 - 1 9 8 6 , 1991-
Quốc,nghiêncứudàihạntrong18năm,sáuvụdịchđãđượcquansáttrongk hoảngthờigian3-
4năm.Cácdịchbệnhtrướcnăm1996đạtđỉnhđiểmvàomùahè,trongkhicácb ệnhdịchsaunăm1996tậptrungvàomùathuhoặcmùađông[69].
Trong 3 năm (2010 - 2012) có nhiều vụ dịchM pneumoniaexảy ra vàomùa thu đông trên thế giới, đặc biệt ở các nước châu Âu, Châu Á [24], [40],[69],[ 7 0 ] , [ 1 6 9 ] ,
[ 2 0 8 ] Vụd ị c h năm 2011x ả y r a ở h ầ u h ế t bệnhn h â n tuổihọcđ ư ờ n g ở P h ầ n L a n [ 1 6 9 ] T ạ i L y o n - P h á p t r o n g t h ờ i g i a n n g h i ê n c ứ u 2010 - 2011, PCRM pneumoniaeđược thực hiện trên tổng số 11.302 mẫubệnhphẩmh ô h ấ p , ch ủyếulàtừ t r ẻ em, với53,4%s ố b ệ n h nhânở đột u ổ i dưới16tuổi[70].
Các nghiên cứu dịch tễ học huyết thanh của các tác giả trong thập niên90 của thế kỷ XX, cho thấyC pneumoniaegây bệnh cho mọi lứa tuổi, tỷ lệmắcC pneumoniaeở độ tuổi dưới 5 tuổi từ 1- 3%, trẻ em trong độ tuổi đi học5 – 9 tuổi: 4-10%; 10 -15 tuổi: 19 -35% [25] Nghiên cứu tại Phần Lan,C.pneumoniaelà tác nhân gây 10% trong 201 trẻ viêm phổi: nhóm trẻ 5-9 tuổi:9%, trên 10 tuổi: 31% Trong dân số nghiên cứu, tỷ lệviêm phổi doC.pneumoniael à2 , 3 : 1000d â n [ 9 7 ] G r a y s t o n 1 9 9 4 n g h i ê n c ứ u t r ê n q u ầ n t h ể
1057trẻemởSeattlechothấy:nhómtrẻ5tuổi:1-3%;nhóm5-9tuổi:10-40%;nhóm 10 - 15 tuổi:19-35% [88] Theo Herrmann B, tỷ lệ nhiễm cao hơn ở trẻemSudan:nhómtrẻ 6tháng - 11tuổi:18-
27%,khôngcósựkhácbiệtgiữahaig i ớ i [ 9 8 ] N g h i ê n c ứ u đ a t r u n g t â m ở t r ẻ e m c h â u Á : n h ó m 3 - 1 2 t u ổ i : 16%; nhóm dưới 6 tuổi:15%, nhóm trên 6 tuổi:18%, trong đó 20% có đồngnhiễmM.pneumoniae[91].
TạiMỹ,bệnhdoLegionellaởtrẻemthấph ơ n n g ư ờ i l ớ n N ă m 2 008,báocáocủaCDCbệnhngàyc à n g t ă n g T r o n g 2 3 0 7 6 t r ư ờ n g h ợ p mắcL.pneumophilatừn ă m 1 9 9 0 –
Greenberg D [89] dựa trên các tài liệu báo cáo trường hợp bệnh doLegionnellaở trẻ emtrên các dữ liệu quốctế Tácg i ả p h â n t í c h d ị c h t ễ h ọ c , đặc điểm lâms à n g v à đ i ề u t r ị c ủ a 7 6 t r ư ờ n g h ợ p n h i ễ m t r ù n g d oLegionellaởtrẻem.Hầu hết các báoc á o đ ề u t ừ B ắ c M ỹ v à c h â u  u S ố t , h o , t h ở nhanhlànhữngtriệuchứngphổbiếnnhất.Tỷlệtửvong chunglà33%. Ở châu Á, nghiên cứu đa trung tâm tại Thái Lan, Prapphal N [171]: tầnsuấtmắcviêmphổidoM.pneumoniae,C.pneumoniaevàL.pneumophilaởtrẻtrên 2 tuổi cho thấy tỷ lệ mắcL pneumophila0,4% Hsu C M (1996) nghiêncứudịchtễhọchuyếtthanhcủatrẻemĐàiLoancho tỷlệ bệnhdoLegionellaởtrẻemtừ12-18thángthấphơnsovớitrẻlớntừ7-18tuổi[105]. Ở người lớn, nhiễm trùng do vi khuẩnL pneumophilacó hai hình thứckhác nhau: bệnhLegionnairebiểu hiện lâm sàng viêm phổi nặng hơn và sốtPontiacbiểuhiệnbệnhnhẹhơn.Haihìnhthứcnàyđãđượcghinhậnởtrẻem,vànhững tác động lâm sàng giống như ở người lớn Tuy nhiên, Holmberg và cs(1993)cảnhbáorằng"toànbộcácbiểuhiệnởtrẻemchưađượcbiết"[101].
Trong những năm gần đây, dịch bệnh doL pneumophilatăng cao ở cácquốc gia châu Âu [70] Ở Latvia tần suất mắc bệnh từ 0,08/100.000 dân năm2001 đã tăng lên 1,35/100.000 dân năm 2011, trong đó trẻ em dưới 17 tuổichiếm tỷ lệ 0,5% Bệnh mắc cao vào tháng mùa thu 8,9 [70] Yếu tố nguy cơcho nhiễm trùng nặng doL pneumoniaeở trẻ em là: suy giảm miễn dịch saudùng corticoide hoặc trị liệu ung thư, suy giảm miễn dịch tiên phát hay mắcbệnhphổimạntính[54].
M pneumoniae và C pneumoniae trên trẻ em đã được quan tâm nghiên cứunhiều trên thế giới Các vụ dịch M pneumoniae và C pneumoniae diễn ratrongc ộ n g đồngdânc ư tr ên t o à n t h ế giớiđều c ó ảnhh ư ở n g nhiều t r ê n t r ẻ em Các nghiên cứu đa quốc gia, đa trung tâm, dài hạn đã cho chúng ta cáinhìn tổng quan về dịch tễ học lâm sàng của bệnh Tuy nhiên, dịch tễ học viêmphổi do L pneumophila ở trẻ em vẫn còn là ẩn số cả trong khu vực Đông namchâuÁvàthếgiới.
Việt Nam có số trường hợp viêm phổi trẻ em nhiều thứ 9 trên thế giới vàkhoảng 4000 trẻ em Việt Nam chết vì viêm phổi, chiếm 12% tử vong chung ởtrẻdưới5tuổi[19].
Về mặt chẩn đoán căn nguyên viêm đường hô hấp dưới cấp tính hayviêm phổi cộng đồng doM pneumonia, C pneumoniaevàL. pneumophilachưacócơsởytếnàoquantâmđến.Lácđáccómộtvàinghiêncứ uđềcậptới việc sử dụng kỹ thuật chẩn đoán huyết thanh học để phát hiện viêm phổidoM.pneumonia,C.pneumoniae.Từnăm1991LêQuốcThịnhlầnđầutiê nsử dụng kỹ thuật ELISA trong chẩn đoánM pneumoniaetại Việt Nam [14].Sau đó cáctác giả
2 0 0 5 ) đãứng dụngkỹ thuậtELISAđể chẩn đoántácnhânM. pneumoniae,C.pneumoniaegâyviêm phổi không điển hình ởt r ẻ e m k h u v ự c M i ề n N a m , Miền trung Việt Nam [15], [16] Vai trò củaM. pneumoniatrong bệnh lý henphế quản trẻem cũng được quant â m n g h i ê n c ứ u [ 4 ] P h ư ơ n g p h á p n à y đ ò i hỏi hai lần lấy máu nên khó thực thi và cũng chỉ có tác dụng nghiên cứu hồicứuvàcótínhchấtđánhgiádịchtễnhiềuhơn.
Kỹthuậtsinhhọcphântử-PCRđơnmồi(PCRnested)mớiđâyđược ứng dụng ở một số bệnh viện và viện nghiên cứu lớn trong nước Năm 2006,Phan Lê Thanh Hương và cs đã lần đầu tiên ứng dụng kỹ thuật PCR đơn mồikếthợpnuôicấyvàphảnứngELISAtrongchẩnđoántácn h â nM pneumoniae gây viêm đường hô hấp dưới ở trẻ em [106] Sau này, các tác giảLê Nhật Minh, Trần Hải Âu và cs (2008) lần đầu tiên sử dụng kỹ thuật PCRphát hiệnC pneumoniaegây viêm đường hô hấp trong bệnh phẩm dịch họngcủa bệnh nhân viêm đường hô hấp cấp [7] Nguyễn Thị Vân Anh (2011) đã sửdụng kỹ thuật PCRđ ể c h ẩ n đ o á n t á c n h â n M pneumoniaegây nhiễmk h u ẩ n hô hấp dưới cấp tính ở trẻ em Kết quả nghiên cứu đã chỉ ra tính ưu việt củaphương pháp chẩn đoán và tỷ lệ mắcM pneumoniaetrong số trẻ mắc viêmphổi điều trị tại bệnh viện ởMiền Bắc Việt Nam[ 1 ] , [ 1 0 6 ]
T u y n h i ê n k ỹ thuật mới chỉ được thực hiện ở các trung tâm lớn, bệnh viện lớn và chưa phổbiếnởcáctỉnhthànhtrongcảnước[10].
Về tần suất mắc bệnh, các nghiên cứu huyết thanh học đã kết luận tỷ lệmắc viêm phổi doM pneumoniachiếm tỷ lệ không nhỏ trong số viêm phổimắc phải ở trẻ em nhập viện [9], [14], [15], [16] Theo Lê Quốc Thịnh tỷ lệ3,1% nhóm dưới 5 tuổi [14] Lê Đình Nhân và cs (năm 2005) 31,4% ở nhómtuổi từ 4- 15 tuổi [9] Tạ Thị Hiền (2011) tỷlệ nhiễmM pneumoniaecủa bệnhnhântrongcơnhencấplà54,8%,ngoàicơnlà25%,trongđó,henmứcđộnặngcótỷlện hiễmM.pneumoniaecaochiếm83,3%[4].BằngkỹthuậtPCR,tỷlệviêmđường hôhấpdưới cấptính doM.pneumoniaởt r ẻ e m n h ậ p v i ệ n t ừ 1 6 - 20,6% [1],
Nghiêncứuviêmphổikhôngđiểnhìnhnặngvàcácyếutốliênquan
Hầu hết các viêm phổi doM pneumoniaeđều đáp ứng với liệu phápkháng sinh thích hợp Ít khi có diễn tiến nặng, chỉ 3- 4% số người nhiễmM.pneumoniaebịviêmphổinặng,suyhôhấpcấp,đedọatínhmạng,hộichứngsuyh ôhấpcấptiếntriển,tỷlệtửvongchungthấp(dưới0,1%)[151],[176].
Viêm phổi doC pneumonaethường nhẹ, đáp ứng với điều trị ngoại trú[161],ítgặptrườnghợpnặng,liênquanđếntìnhtrạngđồngnhiễm,cóbiểuhiệnngoàiphổi,cácbệnhđikèmhoặctổnthươnghệmiễndịch[92],[93],[124].
Viêm phổi doL pneumophilalà bệnh đứng thứ 2, sau viêm phổi do phếcầu gây viêm phổi nặng đòi hỏi phải điều trị tích cực [226] Tỷ lệ tử vong củabệnhLegionnellaphụ thuộc vào mức độ nghiêm trọng của bệnh, sự phù hợptrong việc điều trị diệt vi khuẩn ban đầu vàc á c y ế u t ố v ậ t c h ủ T ỷ l ệ t ử v o n g cóthểcao40-80/100 bệnh nhânvà cót h ể đ ư ợ c g i ả m x u ố n g c ò n 5 – 3 0 / 1 0 0 tùy thuộc vào điều trị thích hợp và tùy thuộc vào mức độ nghiêm trọng củanhững dấu hiệu và triệu chứng lâm sàng Đối với người có hệ miễn dịch bìnhthường,tỷlệtửvongthườnglàtrongphạmvi10-15%[217].
Nhữngnghiêncứulâmsàngtrênngườilớnđãthấyrằngngàycànggiatăngtìn htrạngđồngnhiễmtrongviêmphổimắcphảicộngđồng.TìnhtrạngđồngnhiễmM.p neumoniae, C pneumoniaevớivi khuẩn vàviruskháckhôngp h ả i h i ế m g ặ p [93],
[ 1 8 9 ] T ỷ l ệ đ ồ n g n h i ễ m g i ữ aM pneumoniaevàC pneumoniaeđượcthô ngbáokhoảng20%[91].ĐãcómộtvàibáocáovềnhiễmtrùngM.Pneumoniae vàC.pneumoniaetrênbệnhnhânHIVdươngtính[155].Vikhuẩncókhảnăngho ạtđộngnhưmộtđồngyếutốtrongbệnhhôhấpnặng[51].NhiễmtrùngM.pneumon iaecóthểxảyratrướchays a u n h i ễ m t r ù n g đường h ô h ấ p v ớ i c á c v i r u s hayv ớ i v i k h u ẩ n k h á c ( v í dụS.pyogenesvàNeisseriameningitides)
[115].M.pneumoniaelàmsuygiảmmiễndịchvàtạođiềukiệnthuậnlợichovikhu ẩnthâmnhậpvàobiểumôhôhấp,gâytổnthươngtếbàobiểumô,giảmtiếtchấtnhầyđư ờnghôhấp[115].Giảthuyết,t ì n h t r ạ n g đ ồ n g n h i ễ m đ ư ợ c c o i l à y ế u t ố l à m t ă n g n ặ n g t r o n g v i ê m phổimắcphảicộngđồngở ngườilớnđãđượcchứngminh bởiGutiérrezvà cs[90] N g h i ê n c ứ u t r ê n 4 9 3 b ệ n h n h â n v i ê m p h ổ i , t á c g i ả đã g h i n h ậ n c á c biếnchứ ng : t r à n dịchm àn gp hổ i, xẹpp h ổ i , s ố c n hi ễ mt r ù n g , g i ả m oxymáuđòihỏiphảithở máy,tửv o n g gặpởn h ữ n g bệnhnh ânvớiviêmphổidotác nhânđồng nhiễm(39,3%)caohơn sovới(18,6%) nhữngb ệ n h n h â n v i ê m phổidomộttácnhân(OR=2,84;95%CI1,24-
6,54,p=0,02).KếtluậnnàycũngđãđượcchứngminhbởiKimC.trong113bệnh nhânviêmphổikhôngđiểnhìnhdoM.pneumoniae,C.pneumoniaevàL.pneumoph ilacóđ ồ n g nhiễmviruttạiquầnthểdântạimộttrạitỵnạntrongđócótrẻem.Tỷlệđ ồng nhiễm với ít nhất một virut là 54%, đồng nhiễm với nhiều vi rút là 32,8%, tìnhtrạngđồngnhiễmvirútcóliênquanđếnmứcđộnặngcủabệnh[120].Kếtluậnnày cũng đã được ghi nhận trên nhóm trẻ viêm phổi doC pneumoniaecó đồngnhiễmvikhuẩnbởiSchmidt[190].
Các nghiên cứu trên người lớn thấy rằng: mắc các bệnh kèm theo: hen,bệnh phổi tắc nghẽn mạn tính, các bệnh ác tính, tim mạch, tiểu đường, suygiảmmiễndịchlàyếutốlàmtăngtìnhtrạngnặngcủabệnh[187],[93],[67].
Từnhữngnăm1970,các thầythuốc lâms à n g đ ã c o i n h i ễ m t r ù n g l à yếu tố nguy cơtrong sinh bệnh học củah e n N h i ề u n h à k h o a h ọ c đ ã n g h i ê n cứu đểtìmhiểumối liên quan củanhiễmM. pneumoniae và C. pneumoniaeđếnmứ c đ ộ n ặ n g c ủ a h e n [ 1 1 3 ] B i s c a r d i b á o c á o 2 0 % ( 2 4 / 1
1 9 ) bệnhn h â n có tiền sử hen trước đó đã đồng thời nhiễmM pneumoniaecấp và làm tăngnặng thêm bệnh hen phế quản [37] Vì vậy, dựa trên các tài liệu hiện tại,M.pneumoniaeđược coi là kích hoạt các đợt cấp của bệnh hen và gây ra 3,3% -50% tình trạng trầmt r ọ n g c ủ a b ệ n h [ 2 1 8 ] S a u n à y , S e b a s t i a n L đ ã c h ứ n g minhr ằ n g m ắ c c á c b ệ n h m ã n t í n h n h ư h e n b i ể u h i ệ n n g h i ê m t r ọ n g ở n h ó m có nhiễmM pneumoniaecao hơn có ý nghĩa thống kê so với nhóm khôngnhiễmM.pneumoniae(15/22vs 12/36, p=0,01; OR 4,29, 95%C I
1.5.2.4 Điềutrịđặchiệumuộn Điều trị đặc hiệu muộn được nhấn mạnh liên quan có ý nghĩa thống kêđến tỷ lệ tử vong của viêm phổi doL pneumoniaeở người lớn [67], [96]. Giảthuyết này đã được chứng minh bởi Gacouin A., thời gian bị bệnhtrước khinhập ICU dài hơn 5 ngày (OR 7.46; 95% CI 1,17-47,6) là những yếu tố nguycơtửvongcủaviêmphổidoL.pneumophyla[80].
Nhiều báo cáoca bệnh hay loạtb ệ n h v i ê m p h ổ i k h ô n g đ i ể n h ì n h c ó biểu hiện ngoài phổi nặng như: biểu hiệnthần kinh, huyết tán, bệnh tim, viêmđa khớp, tổn thương da, rối loạn điện giải, suy đa tạng có liên quan đến tìnhtrạngnặng,thậmchítửvong[195],
M pneumoniaecó khả năng bị chết hoặc có di chứng thần kinh nghiêm trọngcao hơn gấp 7 lần so với những đứa trẻ khác, đứng thứ hai sau các trường hợpnhiễmHerpes simplex[178] Theo Bitnun A.,M pneumoniaechiếm
31 trongsố 159 trẻ viêm não, trong đódi chứng thần kinh xảy ra ở 48% - 64% cáctrường hợp [38] Hoek [100]nhận định, tan máutự miễn sau nhiễmM.pneumoniaelànguyênnhândẫntớitìnhtrạngnặngcủabệnhnhânnhậpviệ n.
Liên quan đến tình trạng nặng của viêm phổi không điển hình như: mốiliên hệ giữa tải lượng vi khuẩn và mức độ nghiêm trọng lâm sàng đã đượcchứng minh bởi Nilsson A [159], tình trạng kháng thuốc của vi khuẩnM.pneumoniaevớimacrolide[135].
Miyashita N ghi nhận, khi bệnh nhân nhập viện có các biểu hiện lâmsàngnhư:tăng bạch cầu, tổnt h ư ơ n g p h ổ i 2 b ê n , t r à n d ị c h m à n g p h ổ i , t ă n g nồng độ LDH, ALT, AST, và giảm protid máu [151];
Ngoàira,nghiêncứucácyếutốgiúptiênlượngnặngtrongviêmphổi doL p n e u m o p h i l a, theo Elebiary [67]: suy hô hấp, thở máy, hạ natri máu 5tuổi-10tuổi >10tuổi
Biểu đồ 3.1 Phân bố theo tuổi của viêm phổi điển hình và không điển hình(nr2)
Tạib i ể u đồ3 1 , n h ó m v i ê m p h ổ i điểnh ì n h , t ỷ l ệ t r ẻ m ắ c c a o n h ấ t l à ởnhóm dưới 2tuổi,trongk h i t ỷ l ệ n h ó m t ừ 5 t u ổ i t r ở l ê n t h ấ p h ơ n r ấ t nhiều(khoảng 10%).T u y n h i ê n , ở n h ó m v i ê m p h ổ i k h ô n g đ i ể n h ì n h , t ỷ l ệ trẻtrên5tuổi mắcbệnhk h á c a o , c h i ế m 2 6 , 5 % T ầ n s u ấ t m ắ c t h e o t u ổ i trongnhóm dương tínhcaoh ơ n ở n h ó m d ư ớ i
Biểuđồ 3.2chothấy tỷl ệ n h i ễ m v i ê m p h ổ i k h ô n g đ i ể n h ì n h ở t r ẻ n a m vànữkhôngcósựkhácbiệt(p=0,378;χ 2 test).
Biểuđồ3.3chothấybệnhgặpởcảbốnmùa,trongđómùaxuân- hèmắccaohơnmùathu–đông.Sựkhácbiệtcóýnghĩathốngkêp=0,003(χ 2 test).
Biểu đồ 3.4 cho thấy bệnh viêm phổi không điển hình gặp quanh năm,cao nhất vào tháng 3,6,10 Sự khác biệt có ý nghĩa thống kê (p0,05). Đặcđiểm Sốlượng Tỷlệ Sốlượng Tỷlệ p n4 % na %
VPKĐHđồngnhiễm ngoàinhóm môi trườngsống Sốlượng n4
Kết quả bảng 3.8 chưatìmt h ấ y m ố i l i ê n q u a n g i ữ a m ô i t r ư ờ n g k h ó i bụi, thuốc lá, sử dụng điều hòa trong vòng một tháng trước đó và nguồn nướcsinhhoạtvớitìnhtrạngđồngnhiễm.
VPKĐH VPKĐHđồngnhiễm Tiềnsửnuôidưỡng Trong nhóm ngoàinhóm Tổng p pháttriển Sốlượng Tỷlệ Sốlượng Tỷlệ n4 % na %
Trong số trẻ có tiền sử chậm phát triển tinh thần, vận động có 37,5% trẻmắc VPKĐH đồng nhiễm ngoài nhóm, có 1/4 số trẻ có tiền sử hen phế quảnmắc VPKĐH đồng nhiễm ngoài nhóm Dị tật bẩm sinh hệ hô hấp, tuần hoànkhông gặp ở trẻ VPKĐH đồng nhiễm ngoài nhóm Có tới 30% số trẻ tiêmchủng không đủ và 35,29% số trẻ suy dinh dưỡng gầy còm mắc VPKĐH đồngnhiễm ngoài nhóm (Bảng 3.10) Tuy nhiên, sự khác biệt không có ý nghĩathống kê giữaVPKĐHtrong nhóm và VPKĐHđồngnhiễmngoàinhóm.
VPKĐH trong nhóm VPKĐH đồng nhiễm ngoài nhoóm
Cephalosporin Nhóm Macrolid Kháng sinhh khác Không sử dụng kháng sinh
Cephalosporin Nhóm Macrolid Kháng sinhh khác Không sử dụng kháng sinh
Sự khácbiệttỷlệcóýnghĩathốngkêvớip=0,032 Biểuđồ3.5.Tỷlệsử dụngkhángsinhtrướckhinhậpviện(n!5)
Kết quả nghiên cứu cho thấy tỷ lệ được sử dụng kháng sinh trước vàoviện ở cả hai nhóm rất cao trên 80%, trong đó tỷ lệ trẻ sử dụng kháng sinhtrước nhập viện ở nhóm VPKĐH trong nhóm cao hơn có ý nghĩa thống kê sovớiVPKĐHđồngnhiễmngoàinhóm(p=0,032).
Kháng sinh sử dụng trước nhập viện chủ yếul à n h ó m c e p h a l o s p o r i n ở cả VPKĐH trong nhóm và VPKĐH đồng nhiễm ngoài nhóm Nhóm macrolidekhông được sử dụng trước vào viện ở nhóm VPKĐH đồng nhiễm ngoài nhómvàsửdụngrấtítởnhóm VPKĐHtrongnhóm.
Bảng3.11.CácyếutốliênquanđếnVPKĐHđồngnhiễmngoàinhóm Đặcđiểm ORhiệu chỉnh 95% CI p
Bảng 3.11 cho thấy, trẻ mổ đẻ có khả năng mắc VPKĐH đồng nhiễmngoài nhóm caogấp 2,1lầnsovớitrẻ đẻt h ư ờ n g ( 9 5 % C I 1 , 0 5 -
Trongnhóm VPKĐHđồngnhiễm ngoàinhóm cơnăng Sốlượng Tỷlệ Sốlượng p
TriệuchứnghaygặpnhấtởcảhainhómVPKĐHtrongnhómvàVPKĐH đồng nhiễm ngoài nhóm làsốtcao, ho,khòkhè( B ả n g 3 1 2 ) D ấ u hiệu ít gặp nhất ở cả hai nhóm (chỉ khai thác được ở trẻ lớn) là đau ngực Dấuhiệu khó thở, khàn tiếng ở nhóm VPKĐH đồng nhiễm ngoài nhóm cao hơn sovới nhóm VPKĐHtrong nhóm.Tuy nhiên sựk h á c b i ệ t k h ô n g c ó ý n g h ĩ a thống kê Đặc biệt, dấu hiệu khò khè ở nhóm VPKĐH đồng nhiễm ngoài nhómcaohơncóýnghĩathốngkêsovớinhómVPKĐHtrongnhóm(p0,05;Fisherexacttest).
Bảng3.18.Triệuchứngcơnăngviêmphổi khôngđiểnhìnhđơnthuần Đặc điểm
Triệu chứng sốt, ho gặp ở hầu hết các trường hợp, trong đó, khò khèchiếm tỷ lệ trên 50% ở cả 3 tác nhân (Bảng 3.18) Triệu chứng đau đầu, đaungực,khàn tiếng gặpởviêm phổi doL pneumophilacaoh ơ n s o v ớ i v i ê m phổi doM peumoniaevàC pneumoniae Tuy nhiên sự khác biệt về triệuchứng cơ năng giữaL pneumophila, C pneumoniae và M. pneumoniaekhácnhaukhôngcóýnghĩathốngkê(p>0,05;Fisherexacttest).
L pneumophila, 50% VPKĐH doC pneumoniaekhông phát hiện thấy ranbệnh lý ở phổi.Biểu hiện nặng với dấu hiệu rút lõmlồng ngực, khóthởg ặ p với tỷ lệ cao nhất ở nhóm viêm phổi doL pneumophila(57,14%), đứng sau làVPKĐH doM pneumoniae(47,29%) và thấp nhất VPKĐH doC pneumoniae(25%) (Bảng 3 1 9 ) T u y n h i ê n s ự k h á c biệtvề t r i ệ u c h ứ n g t h ự c t h ể tạiphổi giữ aL pneumophila, C.pneumoniae vàM pneumoniaek h á c n h a u k h ô n gc ó ýnghĩathốngkê(p>0,05;Fisherexacttest).
Sốlượng Tỷlệ Sốlượng Tỷlệ Sốlượng Tỷlệ n9 % n=7 % n=8 %
Bảng3.20.Triệu chứnglâmsàngngoàiphổicủaviêmphổi khôngđiểnhìnhđơnthuần Đặcđiểm
C.pneumoniae lâmsàng Sốlượng Tỷlệ Sốlượng Tỷlệ Sốlượng Tỷlệ n9 % n=7 % n=8 %
Triệuc h ứ n g n g o à i p h ổ i h a y g ặ p l à c h á n ă n , h ọ n g v i ê m T r i ệ u c h ứ n g tiêu chảy hay gặpở nhóm viêm phổi doM pneumoniae Phát ban gặp ởVPKĐH doM pneumoniaevàC pneumoniae(tỷlệ trên 10%) Triệuc h ứ n g co giật dosốt cao gặpở 1 0 b ệ n h n h â n v i ê m p h ổ i d o M p n e u m o n i a e.
Tuynhiênsựkhác biệtvềtriệuchứnglâm sàngngoàiphổigiữaL.pneumop hila,
C pneumoniae vàM pneumoniaekhác nhaukhông cóý nghĩathốngkê(p>0,05;Fisherexacttest).
VPKĐHdo VPKĐHdo VPKĐHdo Đặcđiểmcận M pneumoniae L pneumophila C pneum oniae lâmsàng Sốlượng Tỷlệ Sốlượng Tỷlệ Sốlượng Tỷlệ n9 % n=7 % n=8 %
Kết quả bảng 3.21 cho thấy hình ảnh nốt mờ gặp trên 50% trong viêmphổi doM pneumoniae, C pneumoniaevà L pneumophila Hình ảnh khốiđôngđặcphổigặptrongviêmphổidoM.pneumoniae36,43%vàC.pneumoniae
37,5%.Viêm màng phổi gặp cao nhất ở nhóm viêm phổi doL.pneumophila là 14,29%.Tuy nhiên sự khác biệt về hình ảnh tổn thương phổigiữaL. pneumophila, C.pneumoniae vàM pneumoniaek h á c n h a u k h ô n gc ó ýnghĩathốngkê(p>0,05;Fisherexacttest). Đa số trường hợp CRP tăng >8mg/l, trong đót r ị s ố C R P t r u n g b ì n h của cả 3 loại vi khuẩn đều tăng nhẹ Bạch cầu tăng trên 8000/mm 3 gặp ở đa sốcác trường hợp Trong đó bạch cầu trên 15000/mm 3 gặp với tỷ lệ cao nhất ởnhóm viêm phổi doC pneumoniaegấp 2 lần so với nhóm viêm phổi doM.pneumoniae Trị số bạch cầu trung bình ở nhóm viêm phổi doC. pneumoniaecaonhất.Tuynhiênsựkhácbiệtvềsốlượngbạchcầu,CRPgiữaL.pneum ophila, C pneumoniae và M pneumoniaekhác nhau không có ý nghĩathốngk ê ( p > 0 , 0 5 ;F i s h e r e x a c t t e s t ) S ựk h á c b i ệ t về t r ị s ố t r u n g b ì n h b ạ c h cầu, CRP giữaL pneumophila, C pneumoniae và M pneumoniaekhác nhaukhôngcóýnghĩathốngkê(p>0,05;ttest).
Trị sốt r u n g b ì n h b ạ c h c ầ u đ a n h â n t r u n g t í n h t ă n g ở n h ó m t r ẻ v i ê m phổi doM pneumoniaecao hơn có ýnghĩa thống kêso với nhómt r ẻ v i ê m phổi doC pneumoniae(p0,05;Fisher exacttest).Kết quảnày thấph ơ n s o v ớ i nghiêncứucủaGreenbergD[89]cólẽdosốlượngviêmphổidoL.pneumoph ilaở trẻ emt r o n g n g h i ê n c ứ u c ủ a c h ú n g t ô i c ò n í t , c ầ n p h ả i c ó nghiêncứuquimô, dàihạnhơn.
Kết quả này thấp hơn so với nghiên cứu của Nguyễn Thị Vân Anh [1],Vervloet L A [209] và Hsieh [104]: tỷ lệ viêm phổi thùy là 47,9%, 50,5% và49% Deerojanawong J [58] và Seo Y B [192] khi so sánh hai nhóm viêmphổi doM pneumoniaev à n h ó m c h ứ n g đ ã đ ư a r a k ế tl u ậ n r ằ n g t ỷ l ệ v i ê m phổi thùy doM pneumoniaegây ra cao hơn so với các căn nguyên gây viêmphổikhác.
Tómlại, các dấu hiệu cơ năng, thực thể vàcậnlâms à n g g ặ p t r o n g viêm phổi không điển hình khá đa dạng vàkhông đặc hiệu Thầy thuốcc ầ n đưara chẩn đoán phân biệt viêmphổi không điển hìnhtrước nhữngt r ư ờ n g hợpsốt, ho màk h á m p h ổ i k h ô n g p h á t h i ệ n đ ư ợ c g ì h o ặ c v i ê m p h ổ i c ó k è m cácbiểuhiệnngoàiphổi,cũngnhưcáctrườnghợpviê m phổinặngm àđiềutrị không đáp ứng với kháng sinh thông thường nhóm cefalosporin, β- lactam.Đứng trước một trường hợp viêm phổi thùy mà bạch cầu và CRP không tănghoặctăngnhẹ,cầnlưuýtácnhângâybệnhviêmphổikhôngđiểnhình.
Kếtquảđiềutrị
M pneumoniaeđề kháng với tất cả kháng sinh can thiệp vào quá trìnhtổng hợp vách tế bào như nhóm-lactam.C pneumoniae, L pneumophilalàvi khuẩn nội bào, chúng nhạy cảmvới khángs i n h h ọ m a c r o l i d e s , q u i n o l o n e vàtetracycline.Trongđóazithromyc inđượclựachọnđiềutrịdocónồngđộức chế tối thiểu như nhau nhưng lợi ích ghi nhận được đối với các macrolidesmới làcóít tácd ụ n g n g o ạ i ý h ơ n v à t h ờ i g i a n đ i ề u t r ị n g ắ n h ơ n g i ú p n h â n viênytếdễdàngtheodõisựtuânthủđiềutrị[106].
Trong 215 bệnh nhân VPKĐH, thời gian ốm trước vàov i ệ n k é o d à i [nhómviêm phổi không nặng là 7ngày (1-60),nhómv i ê m p h ổ i n ặ n g l à 6 ngày (1-60)] Kháng sinh sử dụng trước khi vào viện nhóm cephalosporinchiếm trên 80% đều không có kết quả Thời gian điều trị đặc hiệu trung bìnhcủa chúng tôi kéo dài [nhóm viêm phổi không nặng là 12 ngày
6 0 ) ] N g u y ê n n h â n đ ầ u t i ê n l à t r i ệ u c h ứ n g bệnh không đặc hiệu Khởi phát bệnh từ từ, sốt nhẹ, ho, tương tự nhiễm trùnghôh ấ p d o c ả m l ạ n h , d o c á c s i ê u v i h ô h ấ p , l à m c h o n h â n v i ê n y t ế c h ủ q u a n cho là bệnh không quan trọng Tuy nhiên, qua nghiên cứu cho thấy bệnhthường kéo dài nhiều ngày có thể diễn tiến nặng (45,12%).Vấn đề thứ hai tạođiều kiện cho việc bỏ sót bệnh là các xét nghiệm khẳng định tác nhân cho đếnthời điểm hiện nay vẫn chưa thực hiện được rộng rãi tại các cơ sở y tế Do vậytácnhângâybệnhviêmphổikhôngđiểnhìnhnàyđãkhôngđượcnhậndạng.
Nhận định này hoàn toàn phù hợp với kết quả nghiên cứu của Lê Đình Nhân[9],SamransamruajkitR.[188].
Mộtsốyếutốliênquancủaviêmphổikhôngđiểnhìnhnặng
Vềtuổicủabệnhnhân
Tuổi được xem là yếu tố liên quan đến tỷ lệ mắc và tử vong của viêmphổi ở trẻ nhỏ đặc biệt là trẻ dưới 5 tuổi Tử vong do viêm phổi chiếm 19%tổng số tử vong ở trẻ em dưới 5 năm tuổi [186] Nhưng riêng với viêm phổikhông điển hình, Principi N cho rằng viêm phổi nặng có thể xảy ra ở trẻ emkhỏemạnhvàngườilớn[172].
Youn Y S nghiên cứu trên 191 trẻ viêm phổi doM pneumoniaeđã kếtluận: trẻ lớn bị sốt kéo dài hơn và tổn thương phổi nghiêm trọng hơn, nồng độCRP cao hơn ở trẻnhỏ Mức độ nghiêm trọng củatổn thương phổic ó l i ê n quan đến số lượng tế bào lympho thấp hơn và phản ứng huyết thanh IgM âmtínhcaohơnởtrẻlớn[226].
Kết quả nghiêncứu thấy, tuổi mắc viêm phổi liên quanc ó ý n g h ĩ a thống kê với tình trạng nặng của bệnh Tuổi càng lớn, tỷ lệ viêm phổi nặngcàng giảm( B ả n g 3 2 2 ) T r o n g p h â n t í c h h ồ i q u y đ a b i ế n l o g i s t i c , b i ế n t u ổ i được coi là yếu tố bảo vệ.T r ẻ d ư ớ i 2 t u ổ i c ó t ỷ l ệ v i ê m p h ổ i n ặ n g c a o n h ấ t Trẻ càng lớn thì tình trạng viêm phổi nặng càng giảm (Bảng 3.28).Kết quảnghiên cứu phù hợp với nhận định chung về viêm phổi mắc phải cộngđ ồ n g củaRudanI.[186].
Vềtiềnsửsảnkhoa,tiềnsửnuôidưỡngvàpháttriểncủatrẻtrước khimắcbệnh
Trênthếgiớichưa cónghiên cứunàotìmhiểumốiliênquancủat i ề n sửnuôi dưỡng và phát triển:tiền sử phát triểntinht h ầ n , v ậ n đ ộ n g , t i ề n s ử tiêmchủngđếnmứcđộnặngcủaviêmphổikhôngđiểnhình.
Các nghiên cứu trên người lớn của tác giả Elebiary M và Roig J.thấyrằng: mắc các bệnh kèm theo như hen, bệnh phổi tắc nghẽn mạn tính, bệnh áctính, tim mạch, tiểu đường, suy giảm miễn dịch là yếu tố làm tăng tình trạngnặngcủabệnh[67],[183],[185].
Trên trẻ em, chưa có nghiên cứu nào tìm hiểu mối liên quan của viêmphổikhôngđiểnhìnhnặngvớicácbệnhlýđikèmnhưtậtbẩmsinhtim,phổi.
Tìm hiểu mối liên quan của bệnh hen với mức độ nặng của viêm phổikhông điển hình ở trẻ em, Youssef M M đã kết luận mức độ nghiêm trọng củabệnh hen liên quan đến tình trạng huyết thanh dương tính vớiM. pneumoniaehoặcC.pneumoniaekéodàidaidẳnghơnsovớinhómhennhẹ[228].
Kếtquảnghiêncứu(Bảng3.23)chothấytỷlệtrẻcótiềnsửmổđẻ,códị tật bẩm sinh hệ hôh ấ p , t u ầ n h o à n , m ắ c h e n v à s u y d i n h d ư ỡ n g k h ô n g c ó mối liên quan với mức độnặngcủaviêmphổi khôngđiểnhìnhở t r ẻ e m Đángc h ú ý,k hả n ă n g mắc viêmp h ổ i n ặ n g ở t r ẻ c ót i ề n s ử c h ậ m p há t triển tinh thần cao gấp 4,02 lần so với trẻ mắc viêm phổi không điển hình phát triểntinh thần bình thường (95% CI: 1,25 – 12,91; p = 0,02) Khả năng mắc viêmphổi nặng ở trẻ có tiền sử chậm phát triển vận động cao gấp 5,93 lần so với trẻmắcviêmphổikhôngđiểnhìnhphát triểnvậnđộng bìnhthường (95%CI: 1,64 – 21,48; p = 0,01) Khả năng mắc viêm phổi nặng ở trẻ có tiền sử tiêm chủngkhông đủ cao gấp 5.21 lần so với trẻ mắc viêm phổi không điển hình tiêmchủng đủ(95%CI:1,08–25,16;p=0,04)(Bảng3.23).
Tuynhiênkhi phântích đa biến,cácsốliệu quánhỏđ ể c ó t h ể t í n h toán.
Vì vậy cần cónhữngnghiên cứu quy môhơn để phânt í c h n h ữ n g m ố i liênquannày.
Vềcănnguyênvikhuẩn
[ 1 7 2 ] T h e o G a c o u i n A L pneumophilalà vi khuẩn gây viêm phổi nặng trong viêm phổi mắc phải cộngđồngvàviêm phổibệnhviệnởngườilớn[80].
Kết quả nghiên cứu cho thấy căn nguyên vi khuẩn không liên quan đếnmức độ nặng của bệnh (Bảng 2.24) Do số lượng bệnh nhân viêm phổi doL.pneumophilacòn ít, vì vậy cần phải có nghiên cứu dài hạn và quy mô hơn đểđánhgiámốiliênquannày.
Vềtìnhtrạngđồngnhiễm
TheoG u t i e r r e z F , đ ồ n g n h i ễ m v ớ i v i k h u ẩ n k h á c h o ặ c v i r ú t k h ô n g phải hiếmg ặ p t r o n g n h ó m v i ê m p h ổ i k h ô n g đ i ể n h ì n h T ỷ l ệ đ ồ n g n h i ễ m là28,6%. Đồngnhiễmcóliênq u a n đ ế n m ứ c đ ộ n ặ n g c ủ a b ệ n h ở n h i ề u các biểuhiệnnhư:tầnxuất phảinhậpviệntăngv ớ i t ì n h t r ạ n g t r à n d ị c h màng phổi,thiếuôxyvàtăngtỷl ệ t ử v o n g K h i s o s á n h c á c b i ể u h i ệ n : tràndịchmàngphổi,mủmàngphổi,xẹpphổi,t h ô n g k h í n h â n t ạ o , s ố c nhiễmtrùng, ông đãtìmthấy đồng nhiễml à y ế u t ố n g u y c ơ l à m g i a t ă n g tìnhtrạngnặngcủaviêmphổi[90].
TheoSchmidtvàcs,liênquanđồngnhiễmvikhuẩnvớiChlamydialàm ảnhhưởng đếnmức độnặngvàchứcnăngphổiOR14,3[190].
TheoT s a i [ 2 0 6 ] , 8 0 , 8 % c ó đ ồ n g n h i ễ m , t r o n g đ ó 7 , 7 % t r ư ờ n g h ợ p đồng nhiễm có diễn biến lâm sàng nặng Ông cho rằng, đồng nhiễm làm khảnăngdiễnbiếnlâmsàngnặnglên.
Curi Kimv à c s c ũ n g q u a n s á t t h ấ y , t ì n h t r ạ n g đ ồ n g n h i ễ m g i ữ a v i khuẩn gây viêm phổi không điển hình và vi rút có liên quan đến mức độ nặngcủabệnh [120].
ChenL.L.khinghiêncứuviêmphổikhôngđiểnhìnhdoM pneumoniae,t á c g i ả quansátthấy, đ ồ n g nhiễmc h i ế m t ỷ lệ 5 1 , 2 % , trong đó đồng nhiễmC pneumoniaelà 25,9%, đồng nhiễm virut là 14,4%, đồng nhiễmvi khuẩn 10,9% Tác giả cũng thấy rằng đồng nhiễm làm kéo dài thời gian sốt,tăngbiếnchứngtràndịchmàngphổi,tăngsốlượng bạchcầu, nồngđộ CRP và tăng tỷ lệ bạch cầu đa nhân trung tính so với nhóm viêm phổi không điểnhình đơnthuần[49].
Nghiên cứu cho thấy, khả năng mắc viêm phổi không điển hình nặng ởtrẻ cóVPKĐH đồng nhiễm ngoài nhóm cao gấp 4,42lần so với trẻ mắcVPKĐH trong nhóm (95% CI: 2,33 – 8,41; < 0,0001) (Bảng 3.24) Kết quảnghiênc ứ u n à y p h ù h ợ p v ớ i n h ậ n đ ị n h c ủ a S c h m i d t k h i p h â n t í c h m ố i l i ê n quan đồngnhiễm vikhuẩn vớiC h l a m y d i alàm ảnhh ư ở n g đ ế n m ứ c đ ộ n ặ n g và chức năng phổi OR,3 (95 % CI: 1,4-144,4) [190], Gutierrez F khi phântích sự liên quan giữa đồng nhiễm và mức độ nặng của viêm phổi cho kết quảOR=2,84(95% CI:1,24–6,54;p=0,02)[90].
Khảnăngmắcviêmphổinặngở t r ẻ V P K Đ H đ ồ n g n h i ễ m n g o à i n hómvớivi khuẩn caogấp4 , 5 5 l ầ n s o v ớ i t r ẻ m ắ c V P K Đ H t r o n g n h ó m (p
