Giới thiệu về miễn dịch học

1 Introduction Living animals, including humans, ingest food and digest it to obtain essential nu trients for maintaining physical strength Nutrient absorption produces energy that can be used in different metabolic systems, mainly growth [1], development [2], and repro duction [3] Thus, a well-balanced diet is very crucial to sustain not only host health but also host immunity against invading pathogens In this context, food additives that boost the immune system can provide additional benefits to the host Recently, with the growing concern towards healthcare, the use of artificial chemical compounds, including antibiotics is increasingly being avoided Thus, researchers have been looking for naturally derived substances that can be beneficial for human health without any side effects Of these, bioactive compounds from seaweed sources, including micro- and macro-algae, are promising candidates with multiple beneficial functions, including antioxidant [4], anti-inflammation [5] and anti-cancer activity [6] “Fucoidans” refer to fucose-containing polysaccharides with sulfate groups, extracted from brown seaweed species such as Fucus vesiculosus, Cladosiphon okamuranus, Lami naria japonica and Undaria pinnatifida [7] It is well-known that fucoidans are present in the seaweed cell wall to sustain cell membrane stability and protect their structure against dehydration [8] The structure of fucoidans has been correlated with their biolog ical and immunological activities, such as antioxidant, anti-coagulant, anti-thrombotic, anti-inflammatory, antiviral, anti-lipidemic, anti-metastatic, anti-diabetic and anti-cancer effects [9] Although fucoidan extracts have been widely used in various health care prod ucts including food supplements [10] and cosmetics [11], their bioactivities were reported to be sensitive to alterations in their structural composition Moreover, understanding their functional properties are complicated since it is dependent on fucoidan extraction methods and the different seaweed species [12] Some studies have demonstrated that functional characteristics of fucoidan extracts are closely linked to their structural formula, compositions of sugars, sulfate content and sulfate group positioning [9,13] Therefore, more knowledge about structural and chemical characteristics of fucoidan is essential to better understand functional properties of the fucoidan Động vật sống, bao gồm người, ăn thức ăn tiêu hóa để có chất dinh dưỡng cần thiết để trì sức mạnh thể chất Sự hấp thụ chất dinh dưỡng tạo lượng sử dụng hệ thống trao đổi chất khác nhau, chủ yếu tăng trưởng [1], phát triển [2] sinh sản [3] Do đó, chế độ ăn uống cân quan trọng để trì khơng sức khỏe vật chủ mà khả miễn dịch vật chủ chống lại mầm bệnh xâm nhập Trong bối cảnh này, chất phụ gia thực phẩm giúp tăng cường hệ thống miễn dịch mang lại lợi ích bổ sung cho vật chủ Gần đây, với mối quan tâm ngày tăng chăm sóc sức khỏe, việc sử dụng hợp chất hóa học nhân tạo, bao gồm thuốc kháng sinh ngày tránh xa Do đó, nhà nghiên cứu tìm kiếm chất có nguồn gốc tự nhiên có lợi cho sức khỏe người mà khơng có tác dụng phụ Trong số này, hợp chất hoạt tính sinh học từ nguồn rong biển, bao gồm vi tảo tảo vĩ mô, ứng cử viên đầy hứa hẹn với nhiều chức có lợi, bao gồm hoạt tính chống oxy hóa [4], chống viêm [5] chống ung thư [6] “Fucoidans” đề cập đến polysacarit chứa fucose với nhóm sunfat, chiết xuất từ lồi rong biển màu nâu Fucus vesiculosus, Cladosiphon okamuranus, Lami naria japonica Undaria pinnatifida [7] Người ta biết fucoidan có thành tế bào rong biển để trì ổn định màng tế bào bảo vệ cấu trúc chúng khỏi nước [8] Cấu trúc fucoidan tương quan với hoạt động sinh học miễn dịch chúng, chẳng hạn chống oxy hóa, chống đơng máu, chống huyết khối, chống viêm, chống vi rút, chống lipid máu, chống di căn, chống bệnh tiểu đường chống ung thư tác dụng [9] Mặc dù chiết xuất fucoidan sử dụng rộng rãi sản phẩm chăm sóc sức khỏe khác bao gồm thực phẩm bổ sung [10] mỹ phẩm [11], hoạt tính sinh học chúng báo cáo nhạy cảm với thay đổi thành phần cấu trúc chúng Hơn nữa, việc hiểu đặc tính chức chúng phức tạp phụ thuộc vào phương pháp chiết xuất fucoidan loài rong biển khác [12] Một số nghiên cứu chứng minh đặc tính chức chiết xuất fucoidan có liên quan chặt chẽ với cơng thức cấu trúc, thành phần đường, hàm lượng sulfat vị trí nhóm sulfat [9,13] Vì thế, hiểu biết thêm đặc điểm cấu trúc hóa học fucoidan điều cần thiết để hiểu rõ đặc tính chức fucoidan The intestine is the most dynamic and the largest compartment of the immune system where nutrient digestion and absorption take place Moreover, it plays a critical role in host immunity to maintain intestinal homeostasis through several interactions between immune cells and microbes, and the immune cells actively monitor, recognize, and differentiate food antigens from external antigens including pathogens [14] Thus, many studies have attempted to modulate the intestinal immune system by employing immunostimulants (or immune modulators) It is well-understood that the stimulants could induce intestinal immunity by stimulating pattern recognition receptor signaling pathways in antigen presenting cells and epithelial cells, resulting in the production of certain cytokines or chemokines [15,16] Fucoidan, a candidate immunostimulant, may improve host intestinal immunity, considering its immunological role as a functional supplement Breast cancer bearing rats fed a fucoidan supplemented diet have been reported to exhibit significantly improved intestinal barrier functions and altered diversity and composition of intestinal flora, showing that fucoidan can be a potential protective agent against breast cancer [17] Ruột khoang động lớn hệ thống miễn dịch, nơi diễn q trình tiêu hóa hấp thụ chất dinh dưỡng Hơn nữa, đóng vai trị quan trọng khả miễn dịch vật chủ để trì cân nội mơi đường ruột thơng qua số tương tác tế bào miễn dịch vi khuẩn, tế bào miễn dịch chủ động theo dõi, nhận biết phân biệt kháng nguyên thực phẩm với kháng nguyên bên bao gồm mầm bệnh [14] Do đó, nhiều nghiên cứu cố gắng điều chỉnh hệ thống miễn dịch đường ruột cách sử dụng chất kích thích miễn dịch (hoặc điều biến miễn dịch) Người ta hiểu rõ chất kích thích tạo khả miễn dịch đường ruột cách kích thích đường truyền tín hiệu thụ thể nhận dạng mẫu tế bào trình diện kháng nguyên tế bào biểu mô, dẫn đến việc sản xuất số cytokine chemokine [15,16] Fucoidan, ứng cử viên kích thích miễn dịch, cải thiện khả miễn dịch đường ruột vật chủ, coi vai trò miễn dịch chất bổ sung chức Những chuột mang bệnh ung thư vú cho ăn chế độ ăn bổ sung fucoidan báo cáo cải thiện đáng kể chức hàng rào ruột thay đổi đa dạng thành phần hệ vi khuẩn đường ruột, cho thấy fucoidan chất bảo vệ tiềm chống lại ung thư vú [17] A recent study on zebrafish [18] demonstrated that fucoidan extracted from Okinawa mozuku (Cladosiphon okamuranus) altered the composition of intestinal microbiota and the number of intestinal neutrophils and macrophages In addition, fucoidan treatment with a meal significantly decreased the expression of pro-inflammatory genes (IL1b) in the adult zebrafish intestine, highlighting the potential immunomodulatory functions of fucoidan Một nghiên cứu gần cá ngựa vằn [18] chứng minh fucoidan chiết xuất từ Okinawa mozuku (Cladosiphon okamuranus) làm thay đổi thành phần hệ vi sinh vật đường ruột số lượng bạch cầu trung tính đại thực bào đường ruột Ngoài ra, điều trị fucoidan bữa ăn làm giảm đáng kể biểu gen gây viêm (IL1b) ruột cá ngựa vằn trưởng thành, làm bật chức điều hòa miễn dịch tiềm fucoidan Therefore, in this review, we provide an overview of the diversity of the structural and chemical composition of fucoidans and their possible immunological effects on the intestine accompanied by gut microbiota alteration Furthermore, we suggest the prospective application of fucoidan in modulating host intestinal diseases Do đó, đánh giá này, cung cấp nhìn tổng quan đa dạng thành phần cấu trúc hóa học fucoidan tác động miễn dịch có chúng ruột kèm theo thay đổi hệ vi sinh vật đường ruột Hơn nữa, đề xuất ứng dụng tiềm fucoidan việc điều chỉnh bệnh đường ruột vật chủ Influence of Fucoidans on Intestinal Bowel Function Owing to its anatomical position, the gastrointestinal (GI) tract is a specialized bar rier to maintain intestinal homeostasis by physically separating the intestine from the external environment [19] In addition to nutrient uptake, the GI tract plays an important role in maintaining intestine immunity by identifying “Good” or “Bad” foreign antigens and enabling their interaction with diverse intestinal cells [20] Notably, Xue, et al [17], Zuo, et al [21] suggest that dietary fucoidans can directly stimulate intestinal cells Here, to understand physiological function of dietary fucoidans, we discuss how fucoidans can affect intestinal non-immune cells and immune cells (Table 1) Do vị trí giải phẫu nó, đường tiêu hóa (GI) rào cản chuyên biệt để trì cân nội mơi đường ruột cách tách ruột khỏi mơi trường bên ngồi mặt vật lý [19] Ngoài việc hấp thu chất dinh dưỡng, đường tiêu hóa đóng vai trị quan trọng việc trì khả miễn dịch ruột cách xác định kháng nguyên ngoại lai “Tốt” “Xấu” cho phép chúng tương tác với tế bào ruột khác [20] Đáng ý, Xue, et al [17], Zuo, et al [21] gợi ý fucoidan chế độ ăn uống kích thích trực tiếp tế bào ruột Ở đây, để hiểu chức sinh lý fucoidan chế độ ăn uống, chúng tơi thảo luận cách fucoidan ảnh hưởng đến tế bào không miễn dịch tế bào miễn dịch ruột (Bảng 1) 2.1 Effect on “Non-Immune Cells” The intestinal epithelial barrier includes various types of cells, such as enterocytes, goblet cells, Paneth cells, and enteroendocrine cells, which are derived from multipotent intestinal stem cells (ISCs) A recent study showed that dietary components can also affect the differentiation of intestinal progenitor cells [22] Lgr5+ ISCs can only recognize digested fructose and further differentiate into absorptive (i.e., enterocytes) or secretory progenitors (i.e., tuft cells, goblet cells, and Paneth cells), respectively In addition, the intake of car bohydrates and proteins ameliorates intestinal epithelial injury by increasing membrane permeability [23] Enterocytes line the surface of the epithelium in the small and large intestines, joined to each other by tight junctions They are known to interact with nutrients including polysaccharides through antigen uptake and endocytosis [24] Another study demonstrated that fucoidan extracted from Sargassum cinereum reduced the growth of the colon cancer cell line Caco-2, which has characteristics similar to enterocytes with a brush border epithelial layer [25] In a study using human enterocyte-like HT-29-luc cells treated with extracts from Undaria pinnatifid, higher superoxide anion radical scavenging capacities and increased cell viability were shown compared to control groups [26] Other studies on Caco-2 cell lines [27] showed that the eggshell membrane protein from chitosan/fucoidan nanoparticles reduced NO products and expression levels of TNF-α and IL-6, as well as having increased the paracellular permeability of fluorescein isothiocyanate-dextran in IECs, suggesting the importance of increasing bioavailability of fucoidan extracts to optimize their efficacy on immune response Furthermore, a study on mice [28] found that fucoidan extracts could inhibit cryptosporidiosis by reducing the adhesion of Cryptosporid ium parvum oocysts in the intestinal epithelial cells These finding demonstrate the cytotoxic roles of fucoidan with potential applications in cancer prevention In a mouse study [29], mucins secretion by mucous/goblet cells was considerably increased in the ileum and feces of tumor necrosis factor (TNF) receptor-associated factor 3-interacting protein (Traf3ip2) mutant mice fed a diet containing fucoidan from Cladosiphon Okamuranus, suggesting its protective roles against psoriasis Hàng rào biểu mô ruột bao gồm nhiều loại tế bào khác nhau, chẳng hạn tế bào ruột, tế bào cốc, tế bào Paneth tế bào nội tiết ruột, có nguồn gốc từ tế bào gốc ruột đa (ISC) Một nghiên cứu gần cho thấy thành phần chế độ ăn uống ảnh hưởng đến biệt hóa tế bào tiền thân ruột [22] Các ISC Lgr5+ nhận fructose tiêu hóa tiếp tục biệt hóa thành tế bào hấp thụ (tức tế bào ruột) tế bào tiền thân tiết (tức tế bào búi, tế bào cốc tế bào Paneth), tương ứng Ngoài ra, việc hấp thụ carbohydrat protein giúp cải thiện tổn thương biểu mô ruột cách tăng tính thấm màng [23] Các tế bào ruột xếp thành hàng bề mặt biểu mô ruột non ruột già, nối với mối nối chặt chẽ Chúng biết tương tác với chất dinh dưỡng bao gồm polysacarit thông qua hấp thu kháng nguyên nội tiết [24] Một nghiên cứu khác chứng minh fucoidan chiết xuất từ Sargassum cinereum làm giảm phát triển dịng tế bào ung thư ruột kết Caco-2, có đặc điểm tương tự tế bào ruột với lớp biểu mô viền bàn chải [25] Trong nghiên cứu sử dụng tế bào HT-29-luc giống tế bào ruột người điều trị chất chiết xuất từ Undaria pinnatifid, khả nhặt gốc superoxide anion cao khả sống tế bào tăng lên thể so với nhóm đối chứng [26] Các nghiên cứu khác dòng tế bào Caco-2 [27] cho thấy protein màng vỏ trứng từ hạt nano chitosan/fucoidan làm giảm sản phẩm NO mức độ biểu làm tăng tính thấm qua tế bào fluorescein isothiocyanate-dextran IECs, cho thấy tầm quan trọng việc tăng khả dụng sinh học chất chiết xuất fucoidan để tối ưu hóa hiệu chúng phản ứng miễn dịch Hơn nữa, nghiên cứu chuột [28] cho thấy chiết xuất fucoidan ức chế bệnh cryptosporidiosis cách giảm kết dính nang trứng Cryptosporid ium parvum tế bào biểu mô ruột Những phát chứng minh vai trò gây độc tế bào fucoidan với ứng dụng tiềm phòng chống ung thư Trong nghiên cứu chuột [29], tiết chất nhầy tế bào màng nhầy/tế bào cốc tăng lên đáng kể hồi tràng phân yếu tố hoại tử khối u (TNF) yếu tố liên quan đến thụ thể tương tác với protein (Traf3ip2) chuột đột biến cho ăn chế độ ăn có chứa fucoidan từ Cladosiphon Okamuranus, đề xuất vai trò bảo vệ chống lại bệnh vẩy nến 2.2 Effect on “Immune Cells” Fucoidan has also been reported to modulate immune cell counts and their functions A study employed immunohistochemistry to identify fucoidan-positive cells and their cell types in the small intestine of rats fed 2% fucoidan The authors detected fucoidan and ED1 (macrophage marker) double-positive cells, indicating that intestinal macrophages may be the main cell type to internalize fucoidan [30] A recent study showed that fucoidan treatment also affects the production of intracellular reactive oxygen species and recruit ment of macrophages and neutrophils in LPS-induced RAW 264.7 murine macrophage cell lines and zebrafish larvae [31] In the case of dendritic cells (DCs), significantly lower expressions of MHCII and CD86 was observed in bone marrowderived DCs of non-obese diabetic mice fed fucoidan compared to those in the control group [32] This suggests that fucoidan conserves DCs in an immature state, exerting immune tolerance in mice Fucoidan also prevented the nuclear translocation of nuclear factor (NF)-κB p52 in B cells, and stimulated murine B cell proliferation for 48 h incubation after co-stimulation with interleukin (IL)-4 and anti-CD40 antibodies [33], suggesting a defensive role against im munoglobulin (Ig) E-associated diseases Significant increase in CD8+ T cells and decrease in the ratio of CD4+/CD8+ T cells were observed in the spleen of mice fed with high molecular weight fucoidan compared to those in the control group, suggesting that dietary fucoidan could increase cytotoxic T cell response [34] Another group found that oligo fucoidan-treated mononuclear cells isolated from the peripheral blood of asthmatic patients showed larger Th1 and Treg populations and increased IL-10 production than the control group, indicating potential anti-inflammatory functions of the fucoidans [35] A study on mice [36] found that fucoidan can increase CD40, CD80, CD86, IL-6, IL-12 and TNF-α in spleen DCs and promote T cell proliferation of CD4+ and CD8 T+ cells, indicating that fu coidan can stimulate Th1 immune responses A recent study on human mononuclear U937 cells [37] found that fucoidan extract from Fucus vesiculosus L showed higher inhibition of MAPK p38 than those of SB203580, a potent p38 MAPK inhibitor, and greater inhibi tion of COX-2 enzyme activity than the synthetic non-steroidal anti-inflammatory drug indomethacin with increasing the fucoidan amounts Ruslan Medzhitov at Yale University recently demonstrated transcriptional changes in γδ T cells induced by a highcarbohydrate diet, and the regulatory functions of these cells are presumed to modulate carbohydrate transcriptional programs, including monosaccharide transporters, by controlling IL-22 production [38] Together, these findings suggest that dietary nutrients, such as fucoidan, alter the population of gut immune cells containing macrophages, DCs, B cells, and T cells Fucoidan báo cáo để điều chỉnh số lượng tế bào miễn dịch chức chúng Một nghiên cứu sử dụng hóa mơ miễn dịch để xác định tế bào dương tính với fucoidan loại tế bào chúng ruột non chuột cho ăn 2% fucoidan Các tác giả phát tế bào dương tính kép với fucoidan ED1 (dấu hiệu đại thực bào), cho thấy đại thực bào đường ruột loại tế bào để nội hóa fucoidan [30] Một nghiên cứu gần cho thấy điều trị fucoidan ảnh hưởng đến việc sản xuất loại oxy phản ứng nội bào tuyển dụng đại thực bào bạch cầu trung tính dịng tế bào đại thực bào RAW 264.7 chuột LPS gây ấu trùng cá ngựa vằn [31] Trong trường hợp tế bào đuôi gai (DC), biểu MHCII CD86 thấp đáng kể quan sát thấy DC có nguồn gốc từ tủy xương chuột mắc bệnh tiểu đường khơng béo phì cho ăn fucoidan so với nhóm đối chứng [32] Điều cho thấy fucoidan bảo tồn DC trạng thái chưa trưởng thành, gây dung nạp miễn dịch chuột Fucoidan ngăn chặn chuyển vị nhân nhân tố nhân (NF)-κB p52 tế bào B, kích thích tăng sinh tế bào B chuột 48 ủ sau đồng kích thích với interleukin (IL)-4 kháng thể kháng CD40 [33], cho thấy vai trò phòng thủ chống lại bệnh liên quan đến im munoglobulin (Ig) E Sự gia tăng đáng kể tế bào T CD8+ giảm tỷ lệ tế bào T CD4+/CD8+ quan sát thấy lách chuột cho ăn fucoidan trọng lượng phân tử cao so với nhóm đối chứng, cho thấy chế độ ăn uống fucoidan làm tăng phản ứng tế bào T gây độc tế bào [34 ] Một nhóm khác phát tế bào đơn nhân điều trị oligo fucoidan phân lập từ máu ngoại vi bệnh nhân hen cho thấy quần thể Th1 Treg lớn tăng sản xuất IL-10 so với nhóm đối chứng , cho thấy chức chống viêm tiềm fucoidan [35] Một nghiên cứu chuột [36] phát fucoidan làm tăng CD40, CD80, CD86, IL-6, IL-12 TNF-α DC lách thúc đẩy tăng sinh tế bào T tế bào T CD4+ CD8 , cho thấy fu coidan kích thích Phản ứng miễn dịch Th1 Một nghiên cứu gần tế bào đơn nhân U937 người [37] cho thấy chiết xuất fucoidan từ Fucus vesiculosus L cho thấy khả ức chế MAPK p38 cao so với SB203580, chất ức chế MAPK p38 mạnh ức chế hoạt động enzyme COX-2 nhiều so với tổng hợp thuốc chống viêm không steroid indomethacin với việc tăng lượng fucoidan Ruslan Medzhitov Đại học Yale gần chứng minh thay đổi phiên mã tế bào γδ T gây chế độ ăn nhiều carbohydrate chức điều hòa tế bào cho điều chỉnh chương trình phiên mã carbohydrate, bao gồm chất vận chuyển monosacarit, cách kiểm soát sản xuất IL-22 [38] Cùng với nhau, phát cho thấy chất dinh dưỡng chế độ ăn uống, chẳng hạn fucoidan, làm thay đổi quần thể tế bào miễn dịch đường ruột có chứa đại thực bào, DC, tế bào B tế bào T Fucoidan Structure Although there is considerable variation among different algal species in terms of structural and chemical composition of fucoidans, they generally comprise the (1→3)linked α-L-fucopyranosyl backbone structure, and occasionally both (1→3)-linked and (1→4)-linked α-L-fucopyranosyl structures [12] (Figure 1) Fucoidans, produced by the four major orders of brown algae (Chordariales, Laminariales, Ectocarpales and Fucales), appear to have distinct chemical and structural compositions but similar backbone structures, providing them with the ability to interact with various proteins, resulting in a wide range of biological activities [39] For example, the positioning of sulfate groups differs among fucoidans from different algal species, which determines their structure and functional capabilities [40] In fucoidans from brown seaweeds of the order Fucales, such as Fucus serratus L., the sulfate groups appear at the C-2 and C-4 positions, whereas in fucoidans from Cladosiphon okamuranus (Chordariales) the sulfate groups are at the C-2 position [41,42] Fucoidans from Chorda filum (Laminariales) are sulfated at the O-2 and O-4 positions, while those from Ascophyllum nodosum (Fucales) are mainly sulfated at the O-2 position, and in a few cases at O-3 and O-4 positions [43,44] Concerning their chemical composition, most fucoidans are hetero-polysaccharides that contain a fucose-containing residue, but also selectively contain different sugars such as galactose, xylose, mannose, and glucose [9], and acids such as acetate and uronic acids [45,46] Furthermore, several studies have indicated that extraction methods and seaweed harvest time could influence fucoidan chemical composition [47] Although the categorization of fucoidan is not simple due to the difficulties mentioned above, we summarize the previous reports on fucose-containing macroalgae based on its structure (Table 2) Mặc dù có khác biệt đáng kể lồi tảo khác cấu trúc thành phần hóa học fucoidan, chúng thường bao gồm cấu trúc xương sống α-Lfucopyranosyl liên kết (13) ( Các cấu trúc α-L-fucopyranosyl liên kết 14) [12] (Hình 1) Fucoidan, sản xuất bốn tảo nâu (Chordariales, Laminariales, Ectocarpales Fucales), dường có thành phần cấu trúc hóa học riêng biệt cấu trúc xương sống tương tự nhau, cung cấp cho chúng khả tương tác với loại protein khác nhau, dẫn đến phạm vi rộng hoạt tính sinh học [39] Ví dụ, vị trí nhóm sulfat khác fucoidan từ loài tảo khác nhau, điều định cấu trúc khả hoạt động chúng [40] Trong fucoidan từ rong biển nâu thuộc Fucales, chẳng hạn Fucus serratus L., nhóm sunfat xuất vị trí C-2 C-4, fucoidan từ Cladosiphon okamuranus (Chordariales) nhóm sunfat nằm C-2 vị trí [41,42] Fucoidan từ Chorda filum (Laminariales) bị sunfat hóa vị trí O-2 O-4, Fucoidan từ Ascophyllum nodosum (Fucales) chủ yếu bị sunfat hóa vị trí O-2, số trường hợp O-3 O- vị [43,44] Liên quan đến thành phần hóa học chúng, hầu hết fucoidan hetero-polysacarit có chứa dư lượng fucose, có chứa cách chọn lọc loại đường khác galactose, xyloza, mannose glucose [9], axit axetat axit uronic [45, 46] Hơn nữa, số nghiên cứu phương pháp chiết xuất thời gian thu hoạch rong biển ảnh hưởng đến thành phần hóa học fucoidan [47] Mặc dù việc phân loại fucoidan không đơn giản khó khăn nêu trên, chúng tơi tóm tắt báo cáo trước tảo vĩ mô chứa fucose dựa cấu trúc (Bảng 2) Functional Effects of Fucoidans 4.1 As an “Energy Sources” Fucoidan as a bioactive compound with high molecular weight and sulfated polysac charides [64] Fucoidan extracts contain many sugars including fucose, galactose, xylose, mannose, and glucose [9] While fucose is generally rich in most brown seaweed species, the proportions of the saccharides vary among different species [65] (Table 2) Microvilli and plasma membranes of enterocytes play a critical role in the digestion and absorption of fucoidan [30] There might be three possible routes of fucoidan oligosaccharides through intestinal epithelium Many digestive enzymes including amylase, protease and lipase are attached to the plasma membrane and help in breakdown of fucoidans to the constituent monosaccharides [66,67] These compounds may infiltrate enterocytes by active transport via Na+ -dependent glucose transporters [68] In addition, they could be directly recognized and transported into the epithelium by endocytosis of IECs [69] It is also assumed that they are absorbed as short-chain fatty acids (SCFAs) by the fermentation by-products from fucoidan [70] The transported nutrients from fucoidan as energy sources could enhance intestinal barrier integrity and maintain intestinal homeostasis by interacting with various intestinal cells (Figure 2) Fucoidan hợp chất hoạt tính sinh học có trọng lượng phân tử cao polysac charide sunfat [64] Chiết xuất Fucoidan chứa nhiều loại đường bao gồm fucose, galactose, xyloza, mannose glucose [9] Mặc dù fucose thường có nhiều hầu hết loài rong nâu, tỷ lệ sacarit lại khác loài khác [65] (Bảng 2) Microvilli màng plasma tế bào ruột đóng vai trị quan trọng q trình tiêu hóa hấp thụ fucoidan [30] Có thể có ba đường có fucoidan oligosacarit thơng qua biểu mơ ruột Nhiều enzyme tiêu hóa bao gồm amylase, protease lipase gắn vào màng sinh chất giúp phân hủy fucoidan thành monosacarit cấu thành [66,67] Các hợp chất thâm nhập vào tế bào ruột cách vận chuyển tích cực thông qua chất vận chuyển glucose phụ thuộc Na+ [68] Ngồi ra, chúng nhận biết vận chuyển trực tiếp vào biểu mơ q trình nội bào IECs [69] Người ta cho chúng hấp thụ dạng axit béo chuỗi ngắn (SCFA) sản phẩm phụ lên men từ fucoidan [70] Các chất dinh dưỡng vận chuyển từ fucoidan nguồn lượng tăng cường tính tồn vẹn hàng rào ruột trì cân nội môi ruột cách tương tác với tế bào ruột khác (Hình 2) Figure A pivotal role of fucoidans in the intestine We suggest three possible routes of transporting fucoidans through intestinal epithelium The fucoidan and its fermenters, short-chain fatty acids (SC FAs), can be digestive by several enzymes resided on intestinal epithelial cells, especially enterocytes Although the mechanism of nutrient uptake is still unclear, fucoidan can lead to potential effect on host immunological homeostasis and microbiota composition The ideas of the figure were based on [30,66–70] Hình Vai trị quan trọng fucoidan ruột Chúng tơi đề xuất ba đường vận chuyển fucoidan qua biểu mô ruột Fucoidan chất lên men nó, axit béo chuỗi ngắn (SC FA), tiêu hóa số enzyme cư trú tế bào biểu mô ruột, đặc biệt tế bào ruột Mặc dù chế hấp thu chất dinh dưỡng chưa rõ ràng, fucoidan dẫn đến tác động tiềm ẩn cân nội môi miễn dịch vật chủ thành phần vi sinh vật Ý tưởng hình dựa [30,66–70] 4.2 As an “Immune Regulators” Dietary fucoidans have been reported to have enhanced bioactivity and play pivotal roles in improving the gut health of animals, including humans [71], mice [72], live stock [73], and fish [74] (Table 3) A study on newly weaned pigs [73] indicated that fucoidan-supplemented diets significantly increased intestinal villous height and the ratio of villus height to crypt depth compared to those of the control group This indicates that fucoidan can improve the intestinal health of animals by modulating intestinal morphology In another study using pigs [75], diets containing laminarin and fucoidan derived from Laminaria spp increased the coefficient of total tract apparent digestibility and decreased counts of Escherichia coli in the feces, suggesting that the increased digestive capacity from fucoidan diets maintains intestinal homeostasis Dietary fucoidan can also enhance gut immune functions through immunomodulatory and anti-inflammatory effects Further more, fucoidan can alleviate inflammation-related diseases, including inflammatory bowel diseases A recent study demonstrated that mice receiving fucoidan during antibiotic treatment showed decreased levels of TNF-α, IL-1β, IL-6, and IL-10 in the colon tissue, indicating the potential protective role of fucoidan in colon health [76] In a study using a dextran sulfate sodium salt (DSS) mouse model of acute colitis [72], mice fed with fucoidan extracts showed significant reduction in diarrhea and fecal blood compared to mice with untreated colitis mice In the same study, the fucoidan extracts decreased the infiltration of inflammatory cells and the expression levels of inflammation-related cytokines, including TNF-α and IL-1β in the colonic tissue during DSS-induced inflammation To effectively exert the nutritional and immunological effects of fucoidan, it is worthwhile studying pharmacokinetic and tissue distribution of fucoidan Several recent studies have focused on how fucoidan is transformed after oral administration through the processes of ab sorption, distribution, metabolism, and excretion [77–79] A study by Imbs, Zvyagintseva and Ermakova [77] revealed that fucoidan from Cladosiphon okamuranus is absorbed by intestinal epithelial cells and accumulated by liver macrophages, and also found in blood and urine at low levels, assuming that fucoidan transformation could be occurred with helps of gut microbiota by activating carbohydrate active enzymes Other pharmacokinetic studies using fucoidan from Fucus vesiculosus [78] showed that after oral administration to rats, higher accumulations were observed in the kidneys, spleen, and liver In the blood, a relatively longer absorption time was shown Recently, scientists have made attempts to increase the bioavailability of fucoidan by forming nanoparticles or complexes An in vitro study by Deepika, et al [80] found that fucoidan-rutin, a new flavonoid-polysaccharide complex, could increase bioavailability and cancer cell apoptosis Although it is not di rectly related, a study showed O-carboxymethyl chitosan/fucoidan nanoparticles enhance cellular uptake of curcumin in vitro, indicating that nanoparticle technique could have the potential to increase fucoidan absorption and its bioavailability [81] Thus, further studies are needed to investigate whether the complexes or nanoparticles could increase bioavailability of fucoidan in in vivo models Despite the potential application of fucoidan as a functional diet supplement, detailed knowledge about the mechanism of action of fu coidan is still lacking The best suggested mechanism to date involves the downregulation of mitogen-activated protein kinase (MAPK) and NF-κB signaling pathways in immune and structural cells, including epithelial cells, which results in decreased pro-inflammatory and increased anti-inflammatory cytokines [82] Fucoidan chế độ ăn uống báo cáo tăng cường hoạt tính sinh học đóng vai trị then chốt việc cải thiện sức khỏe đường ruột động vật, bao gồm người [71], chuột [72], động vật sống [73] cá [74] (Bảng 3) Một nghiên cứu heo cai sữa [73] chế độ ăn bổ sung fucoidan làm tăng đáng kể chiều cao nhung mao ruột tỷ lệ chiều cao nhung mao so với độ sâu mật so với nhóm đối chứng Điều Fucoidan cải thiện sức khỏe đường ruột động vật cách điều chỉnh hình thái đường ruột Trong nghiên cứu khác sử dụng lợn [75], chế độ ăn có chứa laminarin fucoidan có nguồn gốc từ Laminaria spp tăng hệ số tổng khả tiêu hóa rõ ràng đường giảm số lượng Escherichia coli phân, cho thấy khả tiêu hóa tăng lên từ chế độ ăn uống fucoidan trì cân nội môi đường ruột Fucoidan chế độ ăn uống tăng cường chức miễn dịch đường ruột thơng qua tác dụng điều hịa miễn dịch chống viêm Hơn nữa, fucoidan làm giảm bệnh liên quan đến viêm, bao gồm bệnh viêm ruột Một nghiên cứu gần chứng minh chuột nhận fucoidan trình điều trị kháng sinh cho thấy mức TNFα, IL-1β, IL-6 IL-10 giảm mô ruột kết, cho thấy vai trò bảo vệ tiềm fucoidan sức khỏe ruột kết [76] Trong nghiên cứu sử dụng mơ hình chuột bị viêm đại tràng cấp tính muối natri dextran sulfat (DSS) [72], chuột cho ăn chiết xuất fucoidan cho thấy giảm đáng kể tiêu chảy máu phân so với chuột bị viêm đại tràng không điều trị Trong nghiên cứu, chiết xuất fucoidan làm giảm xâm nhập tế bào viêm mức độ biểu cytokine liên quan đến viêm, bao gồm TNF-α IL-1β mô ruột kết trình viêm DSS gây Để phát huy hiệu tác dụng dinh dưỡng miễn dịch fucoidan, cần nghiên cứu dược động học phân phối mô fucoidan Một số nghiên cứu gần tập trung vào cách fucoidan biến đổi sau uống thơng qua q trình hấp thụ , phân phối, chuyển hóa tiết [77–79] Một nghiên cứu Imbs, Zvyagintseva Ermakova [77] tiết lộ fucoidan từ Cladosiphon okamuranus hấp thụ tế bào biểu mơ ruột tích lũy đại thực bào gan, đồng thời tìm thấy máu nước tiểu mức độ thấp, giả định biến đổi fucoidan xảy với trợ giúp hệ vi sinh vật đường ruột cách kích hoạt enzym hoạt động carbohydrate Các nghiên cứu dược động học khác sử dụng fucoidan từ Fucus vesiculosus [78] cho thấy sau cho chuột uống, tích lũy cao quan sát thấy thận, lách gan Trong máu, thời gian hấp thụ tương đối lâu thể Gần đây, nhà khoa học cố gắng tăng khả dụng sinh học fucoidan cách hình thành hạt nano phức hợp Một nghiên cứu ống nghiệm Deepika, et al [80] phát fucoidan-rutin, phức hợp flavonoid-polysacarit mới, làm tăng khả dụng sinh học trình chết theo chương trình tế bào ung thư Mặc dù khơng liên quan trực tiếp, nghiên cứu cho thấy hạt nano O-carboxymethyl chitosan/fucoidan tăng cường hấp thu curcumin tế bào ống nghiệm, kỹ thuật hạt nano có khả làm tăng hấp thụ fucoidan khả dụng sinh học [81] Do đó, cần có nghiên cứu sâu để điều tra xem liệu phức hợp hạt nano làm tăng khả dụng sinh học fucoidan mơ hình in vivo hay khơng Mặc dù tiềm ứng dụng fucoidan chất bổ sung chức cho chế độ ăn uống, kiến thức chi tiết chế hoạt động fu coidan thiếu Cơ chế đề xuất tốt liên quan đến q trình điều hịa ngược protein kinase hoạt hóa mitogen (MAPK) đường truyền tín hiệu NF-κB tế bào cấu trúc miễn dịch, bao gồm tế bào biểu mô, dẫn đến giảm cytokine tiền viêm tăng cytokine chống viêm [82] “Fucoidan-Microbiota-Intestine” Axis 5.1 Steady-State Condition Fucoidan extracted from diverse brown seaweed species can beneficially influence host intestinal conditions by mediating the changes in the composition of commensal microbiota Undaria pinnatifida (wakame) enriches Bifidobacterium longum, a well-known prebiotic that affects host metabolic disorders by enhancing glucagon-like peptide (GLP-1) absorption in the intestine [83,84] Mice fed with fucoidan from Ascophyllum nodosum showed a high proportion of Lactobacillus species, which modulate several host intestinal immunity-related processes, such as intestinal epithelial cell regeneration [85,86] In addition, mice treated with dietary fucoidan exhibited increased levels of Ruminococcaceae, a key producer of short-chain fatty acids (SCFA) that maintain intestinal homeostasis by regulating Th1 and Treg cells [87,88] Mekabu fucoidan can inhibit the efficacy of Cryptosporidium parvum to attach and colonize the intestinal epithelium, through direct binding to C parvum-derived functional mediators in both humans and neonatal mice [28] Other studies suggested that fucoidan extracted from Cladosiphon okamuranus also improves intestinal mucosal immunity by increasing the secretion of mucin and IgA into the lumen area [29] These findings imply that dietary fucoidan may be a critical trigger for alteration of microbiota composition and consequently may affect the maintenance of intestinal homeostasis định Fucoidan chiết xuất từ lồi rong biển màu nâu khác ảnh hưởng có lợi đến tình trạng đường ruột vật chủ cách làm trung gian cho thay đổi thành phần hệ vi sinh vật cộng sinh Undaria pinnatifida (wakame) làm giàu Bifidobacterium longum, loại tiền sinh học tiếng ảnh hưởng đến rối loạn chuyển hóa vật chủ cách tăng cường hấp thu glucagon-like peptide (GLP-1) ruột [83,84] Những chuột nuôi fucoidan từ Ascophyllum nodosum cho thấy tỷ lệ cao loài Lactobacillus, điều chỉnh số trình liên quan đến miễn dịch đường ruột vật chủ, chẳng hạn tái tạo tế bào biểu mơ ruột [85,86] Ngồi ra, chuột điều trị chế độ ăn kiêng fucoidan cho thấy mức độ Ruminococcaceae tăng lên, nhà sản xuất axit béo chuỗi ngắn (SCFA) giúp trì cân nội môi đường ruột cách điều chỉnh tế bào Th1 Treg [87,88] Mekabu fucoidan ức chế hiệu Cryptosporidium parvum việc gắn xâm chiếm biểu mô ruột, thông qua liên kết trực tiếp với chất trung gian chức có nguồn gốc từ C parvum người chuột sơ sinh [28] Các nghiên cứu khác cho fucoidan chiết xuất từ Cladosiphon okamuranus cải thiện khả miễn dịch niêm mạc ruột cách tăng tiết chất nhầy IgA vào khu vực lòng ruột [29] Những phát ngụ ý fucoidan chế độ ăn uống yếu tố kích hoạt quan trọng để thay đổi thành phần vi sinh vật ảnh hưởng đến việc trì cân nội mơi đường 5.2 Disease Condition Inflammatory bowel diseases (IBD), including ulcerative colitis (UC) and Crohn’s disease (CD), are the most common intestinal disorders In particular, IBD is a disease with an increasing worldwide incidence rate, and is characterized by multiple inflammatory reactions of unknown cause in the intestine Two different fucoidan preforms, the fucoidan polyphenol complex and depyrogenated fucoidan (DPF), have been shown to ameliorate DSS-induced acute colitis through the downregulation of pro-inflammatory cytokines, leading to decreased pathohistological scores [72] Fucoidan extracts from Chnoospora minima also improve host inflammation symptoms by inhibiting the nitrous oxide (NO)- mediated expression of prostaglandin (PG) E2 in zebrafish [89] Another intestinal disease that seriously threatens human health is colorectal cancer, which is the third most common cancer worldwide Emerging evidence suggests that fucoidan may be a prospective anti cancer agent Although the efficacy of fucoidan uptake in intestinal epithelial cells varies based on its molecular size, fucoidan extracted from Cladosiphon okamuranus has been shown to enhance the survival rate in mice of a colorectal tumor-bearing model [90] Fucoidan can control cell viability and the cellular cycle by downregulating the insulin-like growth factor (IRF)-I receptor via the Ras/Raf/ERK pathway [91] Fucoidan extracted from Sargassum cinereum enhances reactive oxygen species (ROS) production and, consequently, inhibits cell proliferation by increasing the permeability of the mitochondrial membrane and the efficacy of apoptosis in Caco-2 cells [25] In addition, fucoidan has been reported to inhibit the progression of lymphocyte tissue infiltration by directly suppressing the activity of matrix metalloproteases (MMPs) [75] Recently, fucoidan has been shown to inhibit transforming growth factor beta (TGF-β1) secretion and affect cancer cell viability through increased expression of C-type lectin-like receptor (CLEC-2) in several gastric carcinoma cells, demonstrating its anti-cancer potential [92] However, the role of fucoidan in the progression of intestinal diseases should be clarified by further studies using higher animal models Bệnh viêm ruột (IBD), bao gồm viêm loét đại tràng (UC) bệnh Crohn (CD), rối loạn đường ruột phổ biến Đặc biệt, IBD bệnh có tỷ lệ mắc ngày tăng toàn giới đặc trưng nhiều phản ứng viêm không rõ nguyên nhân ruột Hai dạng fucoidan khác nhau, phức hợp polyphenol fucoidan fucoidan khử chất gây ung thư (DPF), chứng minh cải thiện viêm đại tràng cấp tính DSS gây thơng qua q trình điều hòa giảm cytokine tiền viêm, dẫn đến giảm điểm bệnh lý [72] Chiết xuất Fucoidan từ Chnoospora minima cải thiện triệu chứng viêm vật chủ cách ức chế biểu qua trung gian nitơ oxit (NO) prostaglandin (PG) E2 cá ngựa vằn [89] Một bệnh đường ruột khác đe dọa nghiêm trọng đến sức khỏe người ung thư đại trực tràng, loại ung thư phổ biến thứ ba toàn giới Bằng chứng cho thấy fucoidan tác nhân chống ung thư tương lai Mặc dù hiệu hấp thu fucoidan tế bào biểu mô ruột khác dựa kích thước phân tử nó, fucoidan chiết xuất từ Cladosiphon okamuranus chứng minh giúp nâng cao tỷ lệ sống sót chuột mơ hình mang khối u đại trực tràng [90] Ngồi ra, hoạt tính sinh học fucoidan khác dựa mức độ sulfat hóa, thành phần monosac charide, trọng lượng phân tử đường dùng Do đó, hiểu rõ cách thức hoạt động fucoidan khu vực đường ruột chất phụ gia ăn kiêng thực phẩm bổ sung giúp phát triển liệu pháp dựa chế độ ăn uống cho bệnh đường ruột, chẳng hạn IBD ung thư đại trực tràng (CRC) 10 Ikeguchi, M.; Saito, H.; Miki, Y.; Kimura, T Ảnh hưởng chế độ ăn uống bổ sung fucoidan việc điều trị hóa trị cho bệnh nhân Xung đột lợi ích: Các tác giả tun bố khơng có xung đột lợi ích hoạt động giảm đau chống viêm Dược hiệu độ phân giải 2013, 5, 146–149 [Tham khảo chéo] với ung thư dày tiến triển cắt bỏ J Ung thư Có 2015, 6, [CrossRef] Võ, TS; Kim, SK Fucoidans hoạt chất sinh học tự nhiên cho thực phẩm chức J Chức Thực phẩm 2013, 5, 16–27 [Tham khảo chéo] Đóng góp tác giả: Khái niệm hóa: J.-YY, SYL; viết—chuẩn bị thảo gốc: J.-YY; viết—đánh giá chỉnh sửa: J.-YY, SYL; giám sát quản lý dự án: SYL; mua lại tài trợ : SYL Tất tác giả đọc đồng ý với phiên xuất thảo 2004, 16, 491–501 [Tham khảo chéo] Giữ, SL; Kraan, S Các hợp chất hoạt tính sinh học rong biển: Các ứng dụng pháp luật thực phẩm chức J Ứng dụng phycol 2011, 23, Kinh phí: Nghiên cứu hỗ trợ Chương trình Nghiên cứu Khoa học Cơ thông qua Quỹ Nghiên cứu Quốc gia Hàn Quốc (NRF) Bộ Khoa học, CNTT-TT Kế hoạch Tương lai (NRF2017R1A2B4005915) tài trợ Lý, B.; Lu, F.; Ngụy, XJ; Zhao, RX Fucoidan: Cấu trúc hoạt tính sinh học Phân tử 2008, 13, 1671–1695 [Tham khảo chéo] [PubMed] Fitton, JH Liệu pháp từ fucoidan; Polyme biển đa chức Tháng Thuốc 2011, 9, 1731–1760 [Tham khảo chéo] Martin, GB; Rodger, J.; Blache, D Ảnh hưởng dinh dưỡng môi trường đến sinh sản động vật nhai lại nhỏ sinh sản lại màu mỡ nhà phát triển Beitz, DC Các hệ thống sinh lý trao đổi chất quan trọng phát triển động vật: Tổng quan J Hoạt hình Khoa học 1985, 61 (Bổ sung S2), 1– 20 [Tham khảo chéo] Subramaniam, S.; Selvaduray, KR; Radhakrishnan, AK Các hợp chất có hoạt tính sinh học: Phịng thủ tự nhiên chống ung thư? phân tử sinh học Simpi, CC; Nagathan, CV; Karajgi, SR; Kalyane, NV Đánh giá chiết xuất tảo nâu Sargassum ilicifolium cho 2019, 9, 758 [CrossRef] Owens, FN; Dubeski, P.; Hanson, CF Các yếu tố làm thay đổi sinh trưởng phát triển động vật nhai lại J Hoạt hình Khoa học 1993, 71, 11 Fitton, JH; Dell'Acqua, G.; Gardiner, V.-A.; Karpiniec, SS; Xâu chuỗi, DN; Davis, E Lợi ích chỗ hai chất chiết xuất giàu fucoidan từ tảo biển Mỹ phẩm 2015, 2, 66–81 [Tham khảo chéo] mơ hình động vật 543–597 [Tham khảo chéo] Fucoidan kiểm sốt khả tồn tế bào chu kỳ tế bào cách điều chỉnh giảm thụ thể yếu tố tăng trưởng giống insulin (IRF)-I thông qua đường Ras/Raf/ERK [91] Fucoidan chiết xuất từ Sargassum cinereum giúp tăng cường sản xuất loại oxy phản ứng (ROS) đó, ức chế tăng sinh tế bào cách tăng tính thấm màng ty thể hiệu trình chết theo chương trình tế bào Caco-2 [25] Ngồi ra, fucoidan báo cáo có tác dụng ức chế tiến triển trình xâm nhập mô tế bào lympho cách trực tiếp ngăn chặn hoạt động metallicoprotease ma trận (MMP) [75] Gần đây, fucoidan chứng minh có tác dụng ức chế tiết yếu tố tăng trưởng biến đổi beta (TGF-β1) ảnh hưởng đến khả sống sót tế bào ung thư thơng qua gia tăng biểu thụ thể giống lectin loại C (CLEC-2) số tế bào ung thư biểu mô dày, chứng minh khả chống lại bệnh ung thư -tiềm ung thư [92] Tuy nhiên, vai trò Fucoidan tiến triển bệnh đường ruột cần làm rõ nghiên cứu sử dụng hàm lượng cao mơ hình động vật Conclusions and Perspectives As the intestine is closely associated with nutrient uptake, natural compounds have been studied as potential therapeutic agents to enhance intestinal immunity in humans Al though the effect of fucoidans in cell lines and animal models has been investigated, many questions remain unanswered, such as cellular phenotypes changed by fucoidan intake being a direct trigger to increase humoral immune responses The structural composition of fucoidans varies with different seaweed species, harvest locations, and extraction methods In addition, the bioactivity of fucoidans differs based on the degree of sulfation, monosac charide composition, molecular weight, and the route of administration Therefore, a better understanding of how fucoidan works in the intestinal area as a dietary additive or food supplement will help develop diet-based therapies for bowel diseases, such as IBDs or colorectal cancers (CRCs) Kết luận quan điểm Vì ruột có liên quan chặt chẽ với q trình hấp thu chất dinh dưỡng nên hợp chất tự nhiên nghiên cứu tác nhân trị liệu tiềm để tăng cường khả miễn dịch đường ruột người Mặc dù tác dụng fucoidan dịng tế bào mơ hình động vật nghiên cứu, nhiều câu hỏi chưa trả lời, chẳng hạn kiểu hình tế bào bị thay đổi lượng fucoidan tác nhân trực tiếp làm tăng phản ứng miễn dịch dịch thể Thành phần cấu trúc fucoidan thay đổi theo loài rong biển khác nhau, địa điểm thu hoạch phương pháp chiết xuất dựa kích thước phân tử nó, fucoidan chiết xuất từ Cladosiphon okamuranus chứng minh giúp nâng cao tỷ lệ sống sót chuột mơ hình mang khối u đại trực tràng [90] Ngồi ra, hoạt tính sinh học fucoidan khác dựa mức độ sulfat hóa, thành phần monosac charide, trọng lượng phân tử đường dùng Do đó, hiểu rõ cách thức hoạt động fucoidan khu vực đường ruột chất phụ gia ăn kiêng thực phẩm bổ sung giúp phát triển liệu pháp dựa chế độ ăn uống cho bệnh đường ruột, chẳng hạn IBD ung thư đại trực tràng (CRC)