Xây dựng phương pháp phân tích một số tiền chất methamphetamin trong nước thải bằng lc msms khóa luận tốt nghiệp dược sĩ

BỘ Y TẾ TRƯỜNG ĐẠI HỌC DƯỢC HÀ NỘI HOÀNG THỊ PHƯƠNG THÚY XÂY DỰNG PHƯƠNG PHÁP PHÂN TÍCH MỘT SỐ TIỀN CHẤT METHAMPHETAMIN TRONG NƯỚC THẢI BẰNG LC-MS/MS KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP DƯỢC SĨ HÀ NỘI – 2023 BỘ Y TẾ TRƯỜNG ĐẠI HỌC DƯỢC HÀ NỘI HOÀNG THỊ PHƯƠNG THÚY Mã sinh viên: 1801680 XÂY DỰNG PHƯƠNG PHÁP PHÂN TÍCH MỘT SỐ TIỀN CHẤT METHAMPHETAMIN TRONG NƯỚC THẢI BẰNG LC-MS/MS KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP DƯỢC SĨ Người hướng dẫn: ThS Nguyễn Thị Thùy Linh Nơi thực hiện: Khoa Hóa phân tích - Kiểm nghiệm thuốc Viện Khoa học hình - Bộ cơng an HÀ NỘI – 2023 LỜI CẢM ƠN Sau thời gian thực đề tài Trường Đại học Dược Hà Nội Viện khoa học hình - Bộ cơng an, em xin phép bày tỏ lòng biết ơn tới người dạy dỗ, hướng dẫn giúp đỡ em suốt thời gian qua Đầu tiên, em xin gửi lời cảm ơn chân thành sâu sắc tới ThS Nguyễn Thị Thùy Linh dành nhiều thời gian tâm huyết để hướng dẫn, góp ý động viên giúp em hoàn thành đề tài tốt nghiệp Em xin cảm ơn anh chị cán Trung tâm giám định ma túy – Viện khoa học hình - Bộ cơng an hỗ trợ cho em thiết bị, hóa chất, tạo điều kiện để em hồn thành đề tài nghiên cứu Em xin chân thành cảm ơn sâu sắc tới PGS.TS Phạm Thị Thanh Hà giúp đỡ, định hướng để em xây dựng, thực hồn thành đề tài nghiên cứu Em xin cảm ơn thầy cô công tác Trường Đại Học Dược Hà Nội, đặc biệt thầy Khoa Hóa phân tích Kiểm nghiệm thuốc truyền đạt cho em kiến thức quý báu, tảng để em xây dựng, thực hồn thành đề tài Xin gửi lời cảm ơn đến Ban Giám hiệu – Trường Đại học Dược Hà Nội tạo điều kiện thuận lợi cho em năm vừa qua q trình thực khóa luận Cuối em xin dành lời cảm ơn chân thành nhất cho gia đình, bạn bè Sự đồng hành, chia sẻ người nguồn động lực to lớn với em suốt năm tháng học tập nghiên cứu Em xin chân thành cảm ơn! Hà Nội, ngày tháng năm 2023 Sinh viên Hoàng Thị Phương Thúy ĐẶT VẤN ĐỀ CHƯƠNG TỔNG QUAN 1.1 Định nghĩa chất gây nghiện 1.2 Tình hình sử dụng sản xuất Methamphetamin 1.2.1 Sử dụng sản xuất Methamphetamin giới 1.2.2 Sử dụng sản xuất Methamphetamin Việt Nam 1.3 Tổng quan đối tượng nghiên cứu 1.3.1 Các phương pháp tổng hợp Methamphetamin 1.3.2 Tính chất lý, hóa chất phân tích .6 1.4 Các phương pháp định lượng tiền chất MET 1.5 Tổng quan LC-MS/MS SPE 12 1.5.1 Tổng quan LC-MS/MS 12 1.5.2 Phương pháp chiết pha rắn .14 CHƯƠNG ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 16 2.1 Đối tượng nghiên cứu, nguyên liệu trang thiết bị nghiên cứu 16 2.1.1 Đối tượng nghiên cứu 16 2.1.2 Nguyên liệu trang thiết bị nghiên cứu 16 2.2 Nội dung nghiên cứu .17 2.3 Phương pháp nghiên cứu 18 2.3.1 Xây dựng phương pháp nghiên cứu 18 2.3.2 Thẩm định lại phương pháp phân tích xây dựng 19 2.3.3 Phương pháp xử lý số liệu 23 CHƯƠNG KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU 24 3.1 Xây dựng phương pháp phân tích số tiền chất MET SPE LCMS/MS 24 3.1.1 Khảo sát điều kiện khối phổ (MS/MS) .24 3.1.2 Khảo sát điều kiện sắc ký 25 3.1.3 Khảo sát quy trình xử lý mẫu chiết pha rắn 26 3.2 Thẩm định phương pháp 28 3.2.1 Sự phù hợp hệ thống 28 3.2.2 Độ đặc hiệu, chọn lọc .29 3.2.3 Đường chuẩn khoảng tuyến tính 31 3.2.4 Độ lặp lại 32 3.2.5 Độ thu hồi 33 3.2.6 Giới hạn phát (LOD) giới hạn định lượng (LOQ) 34 CHƯƠNG BÀN LUẬN 36 4.1 Phương pháp xử lý mẫu 36 4.2 Phương pháp phân tích 36 4.3 Thẩm định phương pháp phân tích 38 KẾT LUẬN VÀ ĐỀ XUẤT 39 TÀI LIỆU THAM KHẢO PHỤ LỤC DANH MỤC CÁC KÝ HIỆU, CHỮ VIẾT TẮT Ký hiệu Tiếng Anh Tiếng Việt AM Amphetamine Amphetamin Atmospheric pressure chemical Ion hóa hóa học áp suất khí ionization Atmospheric pressure Ion hóa photon áp suất photoionization khí APCI APPI ATS Amphetamin Type Stimulants Các chất kích thích Amphetamin 1-(1′,4′-cyclohexadienyl)-2- 1-(1′,4′-cyclohexadienyl)-2- metylaminopropane metylaminopropan CPE Chloropseudoephedrine Chloropseudoephedrin EPD Ephedrine Ephedrin ESI Electrospray ionization Ion hóa phun điện tử CMP GC-MS Gas chromatography - Tadem mass spectrophometry HPLC High performance liquid Sắc ký lỏng hiệu cao IPAC Phenylacetyl carbinol Phenylacetyl carbinol IS Internal standard Chuẩn nội Khối lượng phân tử KLPT LC- Liquid chromatography - Tadem MS/MS mass spectrophometry LOD Limit of detection Giới hạn phát LOQ Limit of quantification Giới hạn định lượng ACN Acetonitrile Acetonitril MeOH Methanol Methanol MEP N-methylephedrine N-methylephedrin MET Methamphetamin Methamphetamin P2P 1-Phenyl-2-propanone 1-Phenyl-2-propanon Sắc ký lỏng khối phổ hai lần dạng PEPD Pseudoephedrine Pseudoephedrin R (%) Recovery Độ thu hồi RSD (%) Relative standard deviation Độ lệch chuẩn tương đối S/N Signal/noise Tín hiệu/nhiễu SD Standard Deviation Độ lệch chuẩn SPE Solid phase extraction Chiết pha rắn TB Trung bình TLTK Tài liệu tham khảo UNODC VKNTTW United Nations Office on Drugs and Crime Văn phòng Liên Hiệp Quốc chống Ma túy Tội phạm Viện kiểm nghiệm thuốc trung ương DANH MỤC CÁC BẢNG Bảng 1 Đặc tính lý hóa tiền chất Bảng Một số nghiên cứu phân tích tiền chất MET LC-MS/MS Bảng Một số nghiên cứu phân tích tiền chất MET phương pháp khác 11 Bảng Chất chuẩn ngoại 16 Bảng 2 Dung môi hóa chất 17 Bảng Các máy móc – trang thiết bị sử dụng cho nghiên cứu 17 Bảng Khối lượng cân nồng độ dung dịch chuẩn gốc thu 18 Bảng Độ thu hồi, độ lặp lại chấp nhận theo AOAC 22 Bảng Các điều kiện khối phổ cho mảnh định lượng (*) định tính 25 Bảng Gradient dung môi pha động lựa chọn 26 Bảng 3 Quy trình chiết pha rắn 27 Bảng Kết phân tích độ phù hợp hệ thống 29 Bảng Quan hệ tuyến tính nồng độ tỷ lệ diện tích pic chất 31 Bảng Kết thẩm độ lặp lại tiền chất MET 33 Bảng Kết khảo sát độ thu hồi tiền chất MET 34 Bảng Giới hạn phát giới hạn định lượng chất 34 Bảng Quy trình chiết pha rắn phân tích tiền chất 39 Bảng Chương trình gradient pha động 40 DANH MỤC CÁC HÌNH VẼ, ĐỒ THỊ Hình 1 Quy trình tổng hợp MET từ EPD/PEPD Hình Quy trình tổng hợp EPD/PEPD từ IPAC Hình Quy trình tổng hợp EPD từ MEP Hình Quy trình tổng hợp MET từ P2P Hình Sơ đồ hệ thống LC-MS/MS 12 Hình Sơ đồ phân tích tứ cực 13 Hình Bốn bước trình chiết pha rắn 14 Hình Cấu tạo cột chiết HCX 27 Hình Sơ đồ xử lý mẫu nước thải SPE cho định lượng tiền chất 28 Hình 3 Sắc ký đồ tiền chất đánh giá độ chọn lọc 30 Hình Đồ thị quan hệ tuyến tính tỷ lệ diện tích pic nồng độ chất chuẩn 32 Hình Sắc ký đồ tiền chất nồng độ LOQ 35 ĐẶT VẤN ĐỀ Lạm dụng nhóm ma túy dạng Amphetamin (ATS) liên tục gia tăng nhiều quốc gia giới trở thành vấn đề toàn cầu năm gần Theo báo cáo “World Drug Report 2022” Văn phòng Liên Hiệp Quốc chống Ma túy Tội phạm (UNODC), từ năm 2010 - 2020, số lượng ATS bị thu giữ tăng lên 15% năm, tính đến năm 2020 525 tấn ATS Trong đó, 72% ATS bị thu giữ Methamphetamin (MET), 17% Amphetamin Đồng thời, gần 16000 địa điểm sở liên quan đến sản xuất ATS bị dỡ bỏ 45 quốc gia với 94% liên quan đến sản xuất MET [43] Đông Nam Á, đặc biệt tiểu vùng hạ lưu sông Mê Kông, chiếm gần 89% tổng số vụ bắt giữ vào năm 2021 [42] Ở Việt Nam, theo báo cáo Công An, năm 2021 tháng đầu năm 2022, gia tăng 89% vụ bắt giữ liên quan đến MET [4] Tình hình cho thấy tính cấp thiết việc phát sớm ngăn chặn sản xuất bất hợp pháp ma túy với kiểm sốt sử dụng, bn bán trái phép chúng, đặc biệt MET Cần thiết phải có nghiên cứu để giám sát việc sản xuất ma túy theo hướng nhanh chóng, xác, tiết kiệm để phát sớm sở sản xuất ma túy, trước chúng đưa tiêu thụ thị trường Q trình sản x́t MET cần có nguyên liệu ban đầu tiền chất, dung môi, chất độn Việc phát tiền chất lưu lại nước thải đóng vai trị quan trọng, giúp khoanh vùng triệt phá sở sản xuất ma túy bất hợp pháp Trên giới có số nghiên cứu định lượng tiền chất MET nước thải sắc ký lỏng khối phổ hai lần (LC-MS/MS) [18], [34] sắc ký khí khối phổ (GC-MS) [19], [28] Tại Việt Nam, nghiên cứu vấn đề rất hạn chế Mặt khác, nước thải có nhiều thành phần nồng độ chất phân tích nhỏ, nồng độ thay đổi liên tục thời điểm lấy mẫu gây thách thức cho q trình phân tích Do đó, kỹ thuật chiết pha rắn (SPE) với khả làm giàu mẫu tốt, hiệu suất chiết cao, ổn định phân tích LC-MS/MS cho độ nhạy, độ chọn lọc cao lựa chọn tối ưu Xuất phát từ vấn đề trên, đề tài “Xây dựng phương pháp phân tích số tiền chất Methamphetamin nước thải LC-MS/MS” thực với mục tiêu sau: Xây dựng và thẩm định phương pháp định lượng số tiền chất sử dụng sản xuất Methamphetamin nước thải kỹ thuật chiết pha rắn (SPE) sắc ký lỏng khối phổ hai lần (LC-MS/MS) phương pháp đạt yêu cầu theo quy định Châu Âu (2002/657/EC) có nhất điểm IP (1 ion mẹ ion con) với chất EPD, MEP, IPAC, CPE, MDMA-d5 [23] 4.3 Thẩm định phương pháp phân tích Tại Hoa Kỳ (2020), Austin Ciesielski cộng sử dụng cột chiết SPE MCX 3cc (60 mg, 30 µm) kết hợp LC-MS/MS với nguồn ion hóa ESI để phân tích đồng thời ma túy MET, AM tiền chất EPD/PEPD sản phẩm phụ nước thải phịng thí nghiệm sản x́t ma túy Phương pháp xây dựng đường chuẩn từ 0,5 ppb – 100 ppb Giới hạn định lượng EPD/PEPD 0,5 ppb tách riêng chất EPD, PEPD Hiệu suất chiết EPD/PEPD khoảng 75% – 78% [34] Cũng năm 2020, Austin Ciesielski cộng phát triển nghiên cứu trên, tối ưu hóa q trình chiết SPE sắc ký, đạt giới hạn định lượng EPD/PEPD 0,001 ppb [18] Phương pháp LC – MS/MS kết hợp SPE xây dựng có khả định lượng đồng thời tiền chất EPD/PEPD, CPE, IPAC, MEP với LOQ ppb; 50 ppb; 500 ppb; ppb Giới hạn định lượng EPD/PEPD chưa thấp Austin Ciesielski hiệu suất chiết cao (87,6% - 97,2%) Khoảng tuyến tính chất tương đối rộng: CPE từ 108 ppb – 5400 ppb, IPAC từ 500 ppb – 20000 ppb, EPD từ 20 ppb – 10000 ppb MEP từ 10 ppb – 10000 ppb Tất có tương quan chặt chẽ tỷ lệ diện tích pic chất chuẩn ngoại chuẩn nội với nồng độ chất chuẩn ngoại (0,99 ≤ r2 ≤1) Phương pháp xây dựng thẩm định lại cho độ xác cao, độ độ lặp lại chất nằm giới hạn cho phép ( 80 - 110%, RSD < 7,3%) Với nước thải, thành phần vô phức tạp không ổn định, dư lượng chất rất nhỏ, đặc biệt với tiền chất ma túy kiểm soát chặt chẽ Phương pháp xây dựng LOD, LOQ tưong đối thấp, phù hợp để phân tích vết Tuy nhiên, cần tối ưu thêm để thu LOQ nhỏ để tăng độ nhạy cho phương pháp 38 KẾT LUẬN VÀ ĐỀ XUẤT A Kết luận Đề tài “Xây dựng phương pháp phân tích số tiền chất Methamphetamin nước thải LC-MS/MS” hoàn thành mục tiêu đề ra: - Đã xây dựng phương pháp phân tích tiền chất EPD/PEPD, MEP,CPE, IPAC nước thải phương pháp LC- MS/MS, sử dụng chuẩn nội MDMA-d5 với quy trình chiết pha rắn - Thẩm định quy trình xây dựng theo hướng dẫn AOAC 2016 EC (2002) - Các thông số xây dựng sau: Chất chuẩn nội: MDMA-d5 - Điều kiện xử lý mẫu: Chiết pha rắn cột HCX-3 (6,0 mL, 200mg): Bảng Quy trình chiết pha rắn phân tích tiền chất STT Giai đoạn Tiến hành Hoạt hóa cột Hoạt hóa với mL MeOH, mL nước dùng cho HPLC Nạp Lấy 10 mL mẫu xử lý sơ cho vào bình định mức 10 mL mẫu Thêm 500 µl dung dịch chuẩn nội MDMA-d5 nồng độ 50 ppb lắc Cho mẫu chảy qua cột Tốc độ: mL/phút Tráng bình mL nước cho chảy qua cột Cho mL nước chảy qua cột Loại tạp Rửa giải Cho 10,0 mL dung dịch NH4OH 2% MeOH chảy qua cột với tốc độ 1,0 mL/ phút Tập trung tất dịch rửa giải vào ống nghiệm, lắc Lấy 1,0 mL cho vào vial tiến hành phân tích - Điều kiện sắc ký: + Pha tĩnh: Zorbax C18 (2,1 x 100mm, 1,8µm), nhiệt độ phịng + Pha động: Kênh A HCOOH 0,1% nước; kênh B HCOOH 0,1% ACN với chương trình gradient sau: 39 Bảng Chương trình gradient pha động Thời gian (phút) % kênh A % kênh B 95 5,5 95 6,0 95 7,0 95 + Tốc độ dịng: 0,3 mL/ phút + Thể tích tiêm: 5µl - Điều kiện khối phổ: Chế độ ion hóa kiểu ESI dương, chế độ quan sát MRM Mỗi chất phát dựa vào m/z ion mẹ ion đảm bảo điểm IP để định tính lựa chọn mảnh có cường độ lớn nhất để định lượng + Nguồn ion hóa: HESI + Điện áp đầu phun: 3504 V + Khí chắn : 20 psi + Nhiệt độ nón: 3500C + Khí ion hóa 1: 40 psi + Nhiệt độ ion hóa: 3510C + Khí ion hóa 2: 50 psi + CID gas : Ar 1,5 mTorr Thẩm định phương pháp xây dựng Phương pháp phân tích thẩm định theo AOAC 2016 Kết cho thấy phương pháp có độ chọn lọc cao, khoảng tuyến tính rộng, độ độ xác cao, phương pháp có độ nhạy cao với tiền chất B Đề xuất Phương pháp cho thấy tiềm thực phân tích nước thải phương tiện để phát giám sát sở sản xuất trái phép ma túy cộng đồng Cần xem xét, đánh giá để tối ưu thêm quy trình xử lý mẫu, điều kiện chạy sắc ký để thu LOD, LOQ thấp nhằm gia tăng khả phát hiện, hỗ trợ quan chức việc xác định vị trí sở sản xuất trái phép MET 40 TÀI LIỆU THAM KHẢO Tiếng Việt Trần Tử An, Thái Nguyễn Hùng Thu (2012), Hóa phân tích tập 2, Nhà x́t Y học, tr.107-121, 295-318 Nguyễn Thị Kiều Anh (2022), Một số phương pháp sắc ký dùng phân tích thuốc, Trường Đại học Dược Hà Nội Bắc Kạn (2020), "Tăng cường nhận thức tác hại chất ma túy tổng hợp, góp phần nâng cao hiệu cơng tác đấu tranh kiểm sốt" Báo Điện tử Chính phủ (2022 ), "Ma tuý tổng hợp gia tăng phức tạp Đông Nam Á, Việt Nam chủ động ứng phó" Báo Tiền Phong (2019), "Bộ Cơng an nói 'cơng xưởng' sản x́t ma t lớn nhất Việt Nam" Nguyễn Thanh Bình, Nguyễn Đình Luyện (2012), Đại cương chiết pha rắn ứng dụng chiết pha rắn, Đại học Dược Hà Nội Bộ Y Tế (2019), Quyết định số 786/QĐ-BYT: Hướng dẫn can thiệp lạm dụng ma túy tổng hợp dạng Amphetamin, Hà Nội Bộ mơn Hóa phân tích - Kiểm nghiệm (2011), Kiểm nghiệm thuốc, Trường Đại học Y Dược Thành phố Hồ Chí Minh, tr.296-307 Chính phủ (2021), Luật số 73/2021/QH14 Quốc Hội: Luật Phòng, chống ma tuý 2021, Điều 2, Hà Nội 10 Chính Phủ (2022), Nghị định số 57/2022/NĐ-CP: Quy định danh mục chất ma túy tiền chất, Hà Nội 11 Trần Nguyên Hà, Nguyễn Xuân Trường cộng (2022), "Phân tích Methamphetamin chất độn nước thải sắc ký lỏng khối phổ (UPLC-MS/MS)", Tạp chí phân tích Hóa, Lý Sinh học, 12 Nguyễn Văn Hanh (2022), Xây dựng phương pháp định lượng Methamphetamin số chất độn nước thải LC-MS/MS nhằm phát sở sản xuất ma túy, Luận văn thạc sĩ dược học, Trường đại học Dược Hà Nội 13 Đặng Thị Ngọc Lan, Nguyễn Xuân Trường cộng (2022), "Xây dựng phương pháp phân tích đồng thời Ketamin số chất độn nước thải sắc ký lỏng khối phổ (LC-MS/MS)", Tạp chí khoa học cơng nghệ đại học Thái Nguyên 14 Nguyễn Thị Thùy Linh, Phạm Thị Thanh Hà cộng (2022), "Xây dựng phương pháp phân tích dư lượng chất vơ nước thải từ quy trình sản xuất Ketamin kỹ thuật khối phổ nguồn plasma cảm ứng (ICP-MS)" 15 Quốc hội (2021), Luật số 73/2021/QH14 Quốc hội: Luật Phòng, Chống ma túy, pp.1 16 Viện Kiểm nghiệm An toàn vệ sinh thực phẩm Quốc gia (2010), Thẩm định phương pháp phân tích hóa học vi sinh, Nhà xuất Khoa học kỹ thuật, tr.16-59 Tiếng Anh 17 AOAC (2016), Guidelines for Standard Method Performance Requirements, AOAC International 18 Austin Ciesielski, Allison Veitenheimer, et al (2020), "Detection of One Pot Methamphetamine Laboratories via Wastewater Sampling", National Institute of Justice 19 Austin L Ciesielski, Matthew K Green, et al (2020), "Characterization of One Pot methamphetamine laboratories using GC-MS and LC-MS/MS", Forensic Chemistry, 19 20 Bird I M (1989), "High performance liquid chromatography: principles and clinical applications", BMJ, 299(6702), pp.783-789 21 C Zingg (2005 ), "The Analysis of Ecstasy Tablets in a Forensic Drug Intelligence Perspective", Doctoral Dissertation 22 Cunningham J K., Maxwell J C., et al (2013), "Mexico's precursor chemical controls: emergence of less potent types of methamphetamine in the United States", Drug Alcohol Depend, 129(1-2), pp.125-36 23 EC (2002), Commission Decision of 12 August 2002 implementing Council Directive 96/23/EC concerning the performance of analytical methods and the interpretation of results, Office Journal of the European Commission 24 EMCDDA (2019), "Drug precursor developments in the European Union" 25 EMCDDA (2022), "EU Drug market: Methamphetamine" 26 Eric C Person Ph.D, Jennifer A Meyer B.S, et al (2005), "Structural Determination of the Principal Byproduct of the Lithium-Ammonia Reduction Method of Methamphetamine Manufacture", J Forensic Sci, 50 27 Gábor Nagy István Szöllősi and Kálmán Szendrei (2005), "Colour Tests for Precursor Chemicals of Amphetamine-Type Substances", Scientific and technical notes 28 Hauser F M., Hulshof J W., et al (2018), "Characterisation of aqueous waste produced during the clandestine production of amphetamine following the Leuckart route utilising solid-phase extraction gas chromatography-mass spectrometry and capillary electrophoresis with contactless conductivity detection", Drug Test Anal, 10(9), pp.1368-1382 29 Ko B J., Suh S., et al (2007), "The impurity characteristics of methamphetamine synthesized by Emde and Nagai method", Forensic Sci Int, 170(2-3), pp.142147 30 Ko B J., Suh S., et al (2012), "(1S,2S)-1-Methylamino-1-phenyl-2chloropropane: Route specific marker impurity of methamphetamine synthesized from ephedrine via chloroephedrine", Forensic Sci Int, 221(1-3), pp.92-97 31 Korfmacher W A (2005), "Principles and applications of LC-MS in new drug discovery", Drug Discov Today, 10(20), pp.1357-1367 32 Kunalan V, Nic Daeid N, et al (2009), "Characterization of route specific impurities found in methamphetamine synthesized by the Leuckart and reductive amination methods", Anal Chem, 81(17), pp.7342-7348 33 Lee J S., Han E Y., et al (2006), "Analysis of the impurities in the methamphetamine synthesized by three different methods from ephedrine and pseudoephedrine", Forensic Sci Int, 161(2-3), pp.209-315 34 Matthew K Green, Austin L Ciesielski, et al (2020), "Detection of one pot methamphetamine laboratory byproducts in wastewater via solid phase extraction and liquid chromatography-tandem mass spectrometry", Forensic Chemistry, 19 35 Morelato M., Beavis A., et al (2015), "The use of methylamphetamine chemical profiling in an intelligence-led perspective and the observation of inhomogeneity within seizures", Forensic Sci Int, 246, pp.55-64 36 Nigel J.K Simpson (2000), Solid-Phase Extraction: Principles, Techniques, and Applications 37 Onoka Isaac, Banyika Andrew Toyi, et al (2020), "A review of the newly identified impurity profiles in methamphetamine seizures", Forensic Science International: Synergy, 2, pp.194-205 38 The European Directorate for the Quality of Medicines & Health Care (2011), Quality managemant document - PA/PH/OMCL (10) 86 R6 - Qualification of equipment: annex Qualification of mass spectrometrers 39 UNODC (2020), An expanding synthetic drugs market − Implications for precursor control 40 UNODC (2020), Synthetic Drugs in East and Southeast Asia 41 UNODC (2021), Synthetic Drugs in East and Southeast Asia 42 UNODC (2022), Synthetic Drugs in East and Southeast Asia 43 UNODC (2022), World Drug Report 2022: Drug market trends Cocaine, Amphetamine - type stimulants new psychoactive substances, pp.45-46 44 VnExpress International (2020), "Vietnam sees record surge in crystal meth, ketamine seizures" 45 Y Makino (2005), "Investigation of the origin of ephedrine and methamphetamine by stable isotope ratio mass spectrometry: a Japanese experience", Bulletin on Narcotics LVII PHỤ LỤC Sắc đồ phổ khối MRM cho mảnh định lượng tiền chất Sắc ký đồ đường chuẩn Sắc ký đồ thẩm định độ lặp lại Sắc đồ phổ khối MRM cho mảnh định lượng tiền chất Sắc ký đồ đường chuẩn IPAC Sắc ký đồ thẩm định độ lặp lại IPAC