Lê huy cƣờng xây dựng tiêu chuẩn chất lƣợng và thiết lập chuẩn làm việc cholin fenofibrat tổng hợp tại việt nam luận văn thạc sĩ dƣợc học

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ TRƢỜNG ĐẠI HỌC DƢỢC HÀ NỘI LÊ HUY CƢỜNG XÂY DỰNG TIÊU CHUẨN CHẤT LƢỢNG VÀ THIẾT LẬP CHUẨN LÀM VIỆC CHOLIN FENOFIBRAT TỔNG HỢP TẠI VIỆT NAM LUẬN VĂN THẠC SĨ DƢỢC HỌC HÀ NỘI 2023 BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ TRƢỜNG ĐẠI HỌC DƢỢC HÀ NỘI LÊ HUY CƢỜNG XÂY DỰNG TIÊU CHUẨN CHẤT LƢỢNG VÀ THIẾT LẬP CHUẨN LÀM VIỆC CHOLIN FENOFIBRAT TỔNG HỢP TẠI VIỆT NAM LUẬN VĂN THẠC SĨ DƢỢC HỌC CHUYÊN NGÀNH: KIỂM NGHIỆM THUỐC VÀ ĐỘC CHẤT MÃ SỐ: 8720210 Người hướng dẫn khoa học: TS Nguyễn Văn Giang PGS TS Nguyễn Thị Kiều Anh HÀ NỘI 2023 LỜI CẢM ƠN Lời đầu tiên, xin gửi lời cảm ơn chân thành đến hai giảng viên hướng dẫn tôi, TS Nguyễn Văn Giang PGS TS Nguyễn Thị Kiều Anh, hai thầy tận tình dẫn tạo điều kiện thuận lợi tối đa để tơi hồn thành luận văn Tơi xin trân trọng cảm ơn Quỹ Đổi sáng tạo Vingroup (VINIF), Viện Nghiên cứu Dữ liệu lớn (VNCDLL) hỗ trợ kinh phí cho tơi q trình thực luận văn Tiếp theo, xin gửi lời cảm ơn tới TS Phạm Thị Hiền, ThS Bùi Thị Lan Phương cán Viện Công nghệ Dược phẩm Quốc gia Khoa Hóa phân tích Kiểm nghiệm thuốc, Trường Đại học Dược Hà Nội tạo điều kiện thiết bị hỗ trợ thời gian thực luận văn Tôi xin gửi lời cảm ơn chân thành đến thầy cô Bộ môn Kĩ thuật Hóa dược Chiết xuất, Khoa Cơng nghệ Hóa dược, Trường Đại học Dược Hà Nội Cảm ơn em Nguyễn Thị Mỹ Linh, sinh viên hướng dẫn đề tài khóa luận tốt nghiệp đại học, hỗ trợ tơi nhiệt tình thời gian thực luận văn em Đặng Thái Hồng giúp tơi giải số vấn đề liên quan đến phổ cộng hưởng từ hạt nhân Cảm ơn chị Phạm Thanh Huyền, cán Viện Kiểm nghiệm thuốc Trung ương – Cơ sở 2, Khoa Hóa học, Trường Đại học Khoa học Tự nhiên, Đại học Quốc gia Hà Nội, ThS Trần Ngọc Bảo, Bộ môn Công nghiệp Dược, Khoa Bào chế - Công nghệ dược phẩm, Trường Đại học Dược Hà Nội cán Trung tâm Kiểm nghiệm Thuốc, Mỹ phẩm, Thực phẩm Hà Nội hỗ trợ trình thực luận văn Lời cuối cùng, tơi muốn gửi lời cảm ơn tới gia đình bạn bè, người ln bên, động viên hỗ trợ thời điểm khó khăn Hà Nội, ngày 31 tháng 03 năm 2023 Lê Huy Cường MỤC LỤC LỜI CẢM ƠN MỤC LỤC DANH MỤC CÁC KÍ HIỆU, CHỮ VIẾT TẮT DANH MỤC CÁC BẢNG, BIỂU DANH MỤC CÁC HÌNH VẼ, ĐỒ THỊ ĐẶT VẤN ĐỀ CHƢƠNG TỔNG QUAN 1.1 Tổng quan cholin fenofibrat 1.1.1 Một số tính chất chung 1.1.2 Tổng hợp cholin fenofibrat 1.1.3 Một số biệt dược chứa cholin fenofibrat 1.1.4 Chỉ định lâm sàng 1.1.5 Phản ứng bất lợi 1.1.6 Chống định 1.1.7 Tương tác thuốc 1.1.8 Dược lí lâm sàng 1.1.8.1 Cơ chế hoạt động 1.1.8.2 Dược động học 1.2 Tổng quan chất đối chiếu 1.2.1 Khái niệm chất đối chiếu 1.2.2 Phân loại chất đối chiếu 1.2.3 Vai trò chất đối chiếu 1.2.4 Quy trình thiết lập chất đối chiếu 1.3 Các nghiên cứu đánh giá chất lƣợng cholin fenofibrat 1.3.1 Tiêu chuẩn chất lượng cholin fenofibrat theo dược điển 1.3.2 Các nghiên cứu khác cholin fenofibrat công bố 11 1.4 Các nghiên cứu định lƣợng acid fenofibric fenofibrat 11 1.4.1 Các nghiên cứu định lượng acid fenofibric 11 1.4.2 Các nghiên cứu định lượng fenofibrat 13 1.5 Yêu cầu kĩ thuật cho nguyên liệu dƣợc chất 14 1.5.1 Các phép thử 14 1.5.2 Các phép thử đặc thù 14 1.6 Nhận xét chung 15 CHƢƠNG ĐỐI TƢỢNG VÀ PHƢƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 16 2.1 Nguyên liệu thiết bị nghiên cứu 16 2.2 Đối tƣợng nghiên cứu 18 2.3 Phƣơng pháp nghiên cứu 18 2.3.1 Thiết lập chuẩn cholin fenofibrat tổng hợp Việt Nam 18 2.3.1.1 Xác định cấu trúc nguyên liệu 18 2.3.1.2 Đánh giá chất lượng nguyên liệu 18 2.3.1.3 Đóng lọ chất đối chiếu 20 2.3.1.4 Kiểm tra độ đồng q trình đóng gói 20 2.3.1.5 Tập hợp xử lí số liệu 20 2.3.1.6 Hoàn thành hồ sơ, dán nhãn 21 2.3.1.7 Bảo quản 22 2.3.1.8 So sánh kết định lượng với phương pháp khác công bố 22 2.3.2 Xây dựng tiêu chuẩn chất lượng cholin fenofibrat tổng hợp Việt Nam 22 2.3.3 Áp dụng tiêu chuẩn chất lượng xây dựng để đánh giá nguyên liệu cholin fenofibrat 22 CHƢƠNG KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU 23 3.1 Thiết lập chuẩn cholin fenofibrat tổng hợp Việt Nam 23 3.1.1 Xác định cấu trúc nguyên liệu 23 3.1.2 Đánh giá chất lượng nguyên liệu 24 3.1.2.1 Khảo sát lựa chọn điều kiện phân tích sắc kí 26 3.1.2.2 Thẩm định phương pháp xác định độ tinh khiết sắc kí cholin fenofibrat 29 3.1.2.3 Thẩm định phép thử tạp chất liên quan cholin fenofibrat 35 3.1.2.4 Đánh giá chất lượng nguyên liệu 43 3.1.3 Đóng lọ chất đối chiếu 44 3.1.4 Kiểm tra độ đồng trình đóng gói 45 3.1.5 Tập hợp xử lí số liệu 46 3.1.6 Hoàn thành hồ sơ, dán nhãn 48 3.1.7 Bảo quản 49 3.1.8 So sánh kết định lượng với phương pháp khác công bố 49 3.2 Xây dựng tiêu chuẩn chất lƣợng cholin fenofibrat tổng hợp Việt Nam 50 3.2.1 Các yêu cầu kĩ thuật tiêu chuẩn chất lượng cholin fenofibrat 50 3.2.2 Phương pháp thử tiêu chuẩn chất lượng cholin fenofibrat 51 3.3 Áp dụng tiêu chuẩn chất lƣợng xây dựng để đánh giá nguyên liệu cholin fenofibrat 56 CHƢƠNG BÀN LUẬN 59 4.1 Về thiết lập chuẩn cholin fenofibrat tổng hợp Việt Nam 59 4.1.1 Về xác định cấu trúc nguyên liệu 59 4.1.2 Về đánh giá chất lượng nguyên liệu 60 4.1.2.1 Về khảo sát lựa chọn điều kiện phân tích 60 4.1.2.2 Về thẩm định phương pháp xác định độ tinh khiết sắc kí cholin fenofibrat 60 4.1.2.3 Về thẩm định phép thử tạp chất liên quan cholin fenofibrat 61 4.1.3 Về đóng lọ chất đối chiếu 62 4.1.4 Về kiểm tra độ đồng q trình đóng gói 62 4.1.5 Về tập hợp xử lí số liệu 62 4.1.6 Về so sánh kết định lượng với phương pháp khác công bố 63 4.2 Về xây dựng tiêu chuẩn chất lƣợng cholin fenofibrat tổng hợp Việt Nam 64 KẾT LUẬN VÀ KIẾN NGHỊ 66 KẾT LUẬN 66 KIẾN NGHỊ 66 TÀI LIỆU THAM KHẢO PHỤ LỤC DANH MỤC CÁC KÍ HIỆU, CHỮ VIẾT TẮT δ 13 Độ dịch chuyển hóa học C-NMR H-NMR Phổ cộng hưởng từ hạt nhân carbon-13 (Carbon-13 Nuclear Magnetic Resonance) Phổ cộng hưởng từ hạt nhân proton (Proton Nuclear Magnetic Resonance) Apo Apolipoprotein AsR Tinh khiết phân tích (Analytical Reagent) BP Dược điển Anh (British Pharmacopoeia) COSY Phổ tương quan (Correlation Spectroscopy) DĐVN V Dược điển Việt Nam V EPCRS ESI HDL-C HPLC ICH Chuẩn Dược điển Châu Âu (European Pharmacopoeia Chemical Reference Substances) Ion hóa phun điện (Electrospray Ionization) Cholesterol lipoprotein tỉ trọng cao (High Density LipoproteinCholesterol) Sắc kí lỏng hiệu cao (High Performance Liquid Chromatography) Hội nghị Quốc tế Hài hịa hóa Thủ tục đăng kí Dược phẩm sử dụng cho người (International Conference on Harmonization) ICRS Chuẩn Quốc tế (International Chemical Reference Substances) IP Dược điển Ấn Độ (Indian Pharmacopoeia) IR Phổ hồng ngoại (Infrared Spectroscopy) IUPAC LDL-C Liên minh Quốc tế Hóa học Cơ Hóa học Ứng dụng (International Union of Pure and Applied Chemistry) Cholesterol lipoprotein tỉ trọng thấp (Low Density LipoproteinCholesterol) LOD Giới hạn phát (Limit of Detection) LOQ Giới hạn định lượng (Limit of Quantification) m/z Tỉ số khối lượng điện tích ion MS Phổ khối lượng (Mass Spectrometry) Ph Eur Dược điển Châu Âu (Pharmacopoeia Europaea) PPAR-α Thụ thể hoạt hóa tăng sinh peroxisom-α (Peroxisome Proliferator-Activated Receptor alpha) ppm Phần triệu (parts per million) PTFE Polytetrafloroethylen (Teflon) qNMR Phổ cộng hưởng từ hạt nhân định lượng (Quantitative Nuclear Magnetic Resonance) RH Độ ẩm tương đối (Relative Humidity) RS Chất đối chiếu (Reference Substances) RSD Độ lệch chuẩn tương đối (Relative Standard Deviation) S/N Tín hiệu/Nhiễu (Signal/Noise) SD Độ lệch chuẩn (Standard Deviation) STT Số thứ tự tonc Nhiệt độ nóng chảy TB Trung bình UHPLC Sắc kí lỏng siêu hiệu USP Dược điển Mỹ (United States Pharmacopoeia) USPRS Chuẩn Dược điển Mỹ (USP Reference Substances) UV Bức xạ cực tím (Ultraviolet) VIS Bức xạ khả kiến (Visible) XRD Nhiễu xạ tia X (X-Ray Diffraction) Phụ lục 10 Tính tốn đường chuẩn phần mềm R Phụ lục 11 Sắc kí đồ thẩm định lặp lại phương pháp xác định độ tinh khiết sắc kí cholin fenofibrat Phụ lục 12 Sắc kí đồ thẩm định độ xác trung gian (ngày 2) phương pháp xác định độ tinh khiết sắc kí cholin fenofibrat Phụ lục 13 Sắc kí đồ mẫu thử mẫu thử phân hủy điều kiện khác thẩm định độ chọn lọc phép thử tạp chất liên quan cholin fenofibrat Phụ lục 14 Sắc kí đồ thẩm định độ thích hợp hệ thống phép thử tạp chất liên quan cholin fenofibrat Phụ lục 15 Sắc kí đồ thẩm định độ lặp lại diện tích pic LOD Phụ lục 16 Sắc kí đồ lọ chuẩn cholin fenofibrat thời điểm (1, 7, 13, 19, 23, 31, 37, 47) Phụ lục 17 Sắc kí đồ lọ chuẩn cholin fenofibrat thời điểm (3, 11, 17, 29, 35, 41, 25, 5) Phụ lục 18 So sánh độ tinh khiết sắc kí hai thời điểm phần mềm R Phụ lục 19 Phổ UV dung dịch thử dung dịch chuẩn thẩm định độ chọn lọc phương pháp định tính, định lượng cholin fenofibrat Phụ lục 20 Sắc kí đồ thẩm định độ phương pháp định lượng cholin fenofibrat Phụ lục 21 Sắc kí đồ thẩm định độ lặp lại phương pháp định lượng cholin fenofibrat Phụ lục 22 Sắc kí đồ thẩm định độ xác trung gian phương pháp định lượng cholin fenofibrat Phụ lục 23 Tiêu chuẩn chất lượng cholin fenofibrat tổng hợp Việt Nam STT Chỉ tiêu Tính chất Yêu cầu kĩ thuật Bột kết tinh màu trắng, tan tốt nước Phƣơng pháp thử Cảm quan Phương pháp thử độ tan Độ màu sắc Dung dịch phải suốt Phụ lục 9.2 9.3, dung dịch Độ pH Nhiệt độ nóng chảy Tro sulfat Mất khối lượng làm khô DĐVN V không màu 7-8 Không lớn 0,2% Không lớn 0,5% liệu giống với chất đối chiếu Định tính V (dung dịch 5%) 210,0-213,0oC Phổ hồng ngoại (IR) nguyên Phụ lục 6.2, DĐVN Mao quản Phụ lục 9.9, phương pháp 2, DĐVN V Sấy 105oC, Phổ hồng ngoại (IR) Pic sắc kí đồ dung dịch thử phải có thời gian lưu Sắc kí lỏng hiệu tương ứng với pic sắc cao kí đồ dung dịch đối chiếu Trên sắc kí đồ dung dịch Sắc kí lỏng hiệu Thử tạp chất liên thử, khơng có tạp đơn lớn cao, phương quan 0,15% tổng tạp khơng pháp chuẩn hóa diện lớn 0,5% (bỏ qua tạp nhỏ tích 0,01%) Hàm lượng cholin fenofibrat Sắc kí lỏng hiệu Định lượng 98,0-102,0%, tính theo nguyên cao, phương liệu khan pháp ngoại chuẩn