Y Học TP. Hồ Chí Minh * Tập 14 * Phụ bản của Số 2 * 2010 Nghiên cứu Y học Hội Nghị Khoa Học Kỹ Thuật Bệnh Viện Chợ Rẫy Năm 2010 510 VIÊM PHỔI BỆNH VIỆN TẠI KHOA HỒI SỨC NGOẠI THẦN KINH BỆNH VIỆN CHỢ RẪY Thành Thị Ngọc Liêm*, Trần Quang Vinh* TÓM TẮT Mục tiêu: Viêm phổi bệnh viện (VPBV) là một trong những loại nhiễm khuẩn thường gặp nhất và cũng là nguyên nhân gây tử vong hàng ñầu trong số các nhiễm khuẩn bệnh viện. Đặc biệt viêm phổi ở bệnh nhân thở máy làm tăng thời gian lưu tại khoa NSICU trở thành gánh nặng cho bệnh viện, công ty bảo hiểm và gia ñình. Mục ñích của nghiên cứu này nhằm ñánh giá yếu tố nguy cơ và ñặc ñiểm vi sinh của viêm phổi mắc phải trong bệnh viện ở bệnh nhân chấn thương sọ não nặng. Đối tượng phương pháp: Nghiên cứu tiền cứu mô tả gồm 176 bệnh nhân chấn thương sọ não nặng Glasgow ≤ 8 nhập vào khoa Hồi Sức Ngoại Thần Kinh bệnh viện Chợ Rẫy từ ngày 01/02/2008 ñến 01/7/2008. Kết quả: Trong khoảng thời gian 5 tháng có 67/176 (38.1%) bệnh nhân bị chấn thương sọ não từ 9 tuổi trở lên ñược chẩn ñoán viêm phổi bệnh viện sau 48 giờ nằm viện. Tỷ lệ tử vong viêm phổi 27 (40,3%) so với không viêm phổi 34 (31,2%). Thời gian lưu tại khoa VF 20,6 ± 14,5 ngày so KVP 7,3 ± 3,9 ngày. Yếu tố nguy cơ: tuổi trên 60, ñặt nội khí quản, thở máy. Vi khuẩn thường gặp: Acinetobacter spp, Klebsielle pneumonie, Pseudomonas aeruginosa, Proterus mirabilis, Staphylococus aureus. Các tác nhân này ñề kháng với nhiều loại kháng sinh: Amikacin, Cephaloporins II III, fluoroquinolons, piperacilin/tazobactam, and Cefepim. Kết luận: Viêm phổi bệnh viện là một vấn ñề rất nghiêm trọng của khoa ICU bởi vì VP làm tăng tần suất mắc bệnh, tăng chi phí ñiều trị, tăng thời gian nằm viện, tăng tỷ lệ tử vong và tăng sự trỗi dậy của dòng vi khuẩn ñề kháng kháng sinh. Thở máy kéo dài yếu tố nguy cơ của VPBV. Acinetobacter spp là một trong những tác nhân kháng ña kháng. Từ khóa: Viêm phổi bệnh viện, yêu tố nguy cơ, vi sinh vật, hồi sức ngoại thần kinh ABSTRACTS NOSOCOMIAL PNEUMONIA IN THE NEUROSURGICAL INTENSIVE CARE UNIT OF CHO RAY HOSPITAL Thanh Thi Ngoc Liem, Tran Quang Vinh * Y Hoc TP. Ho Chi Minh * Vol. 14 - Supplement of No 2 - 2010: 510 - 515 Background and Objective: Nosocomial pneumonia is the second most frequent nosocomial infection and represents the leading cause of death from infections that are acquired in the hospital. Patients developing nosocomial pneumonia, especially those who have been mechanically ventilated increased intensive care unit lengths of stay becoming a large economic berdens to hospital, insurance companies, and the families. The purpose of this study was to evaluate risk factors and microorganism characteristics for hospital acquired pneumonia (HAP). Methods: Prospective and descriptive study of 176 patients admitted to Neurosurgical intensive care unit (NSICU), from February 1, 2008, to July 1, 2008. Results: Over the 5 month study period, 176 patients aged 9 years or over were hospitalized for more than 48h in NSICU. The primary diagnosis was nosocomial pneumonia. For 67 patients (38.1%), the median length of stay was 20.6 ± 14.5 days; Risk factors HAP include age over 60, endotracheal intubation, and mechanical ventilation. Microorganism: the most common bacteria were Acinetobacteria spp, Klebsiella pneumonie, Pseudomonas aeruginosa. Antibiotic resistance: Amikacin, 2 nd 3 generation Cephaloporins, fluoroquinolons, piperacilin/ tazobactam, and Cefepim. Conclusion: HAP was a serious problem in the ICU, leading to lengthened hospital stay, higher health- care costs, and increased rates of morbidity and mortality. The problem is perpetuated by the expanding number of opportunistic antibiotic-resistant pathogens that commonly cause HAP. Prolonged mechanical * Khoa Hồi Sức Ngoại Thần Kinh, BV Chợ Rẫy Tác giả liên hệ: ThS. BS Thành Thị Ngọc Liêm; ĐT: 0982939497. Email: liemthanhngoc@ymail.com Y Học TP. Hồ Chí Minh * Tập 14 * Phụ bản của Số 2 * 2010 Nghiên cứu Y học Hội Nghị Khoa Học Kỹ Thuật Bệnh Viện Chợ Rẫy Năm 2010 511 ventilation is a critical risk factor for HAP. Acinetobacter spp is one of the most difficult to treatof those pathogens responsible for HAP. Keywords: hospital acquired pneumonia (HAP), risk factors, microorganism, neurosurgical intensive care unit. ĐẶT VẤN ĐỀ Nhiễm khuẩn bệnh viện (NKBV) và kháng kháng sinh của các tác nhân gây bệnh hiện nay ñang gia tăng trên khắp thế giới nói chung và ở Việt Nam nói riêng. Vấn ñề này ñã trở thành một mối ñe doạ ñối với sức khoẻ bệnh nhân và hoạt ñộng chăm sóc sức khoẻ tại các bệnh viện. Trong các nhiễm khuẩn bệnh viện tại Hoa Kỳ, viêm phổi bệnh viện là một trong những loại nhiễm khuẩn thường gặp nhất (4) : Đứng hàng thứ hai (13 -18%). Đứng hàng ñầu tại khoa Săn Sóc Đặc Biệt (2,7,9) Tỷ lệ tử vong khá cao 20-60%. (NKBV) làm tăng tỷ lệ tử vong và là gánh nặng về chi phí. Mục tiêu nghiên cứu 1. Đánh giá mức ñộ ảnh hưởng từng yếu tố nguy cơ lên viêm phổi bệnh viện trên bệnh nhân CTSN tại Khoa Hồi Sức Ngoại Thần Kinh. 2. Xác ñịnh tần suất vi khuẩn gây bệnh và sự ñề kháng kháng sinh. ĐỐI TƯỢNG - PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU Tiêu chuẩn chọn bệnh Gồm 176 BN CTSN nặng GCS ≤ 8 nhập khoa Hồi Sức Ngoại Thần Kinh BVChợ Rẫy từ 01/02/ 2008 ñến 01/7/2008. Bệnh nhân ñược chẩn ñoán VPBV theo tiêu chuẩn chẩn ñoán của Trung Tâm Kiểm soát và Ngăn ngừa Bệnh tật Hoa Kỳ (CDC: Center for Disease Control and Prevention) 1988. Tiêu chuẩn loại trừ VP xuất hiện từ khi nhập viện ñến 48 giờ. VP mắc phải trong cộng ñồng trước khi vào khoa. VPBV tại các khoa lâm sàng khác chuyển ñến. Tử vong trong vòng 48 giờ sau khi nhập khoa. Thiết kế nghiên cứu Nghiên cứu tiền cứu, mô tả. Dữ liệu thu thập Đặc ñiểm dịch tễ, ñặc ñiểm bệnh lý của bệnh nhân, ñặc ñiểm lâm sàng và cận lâm sàng, và các yếu tố nguy cơ. KẾT QUẢ Trong khoảng thời gian từ ngày 01/02/2008 ñến 01/7/2008 có 176 BN bị chấn thương sọ não nặng GCS ≤ 8 tại khoa Hồi Sức Ngoại Thần Kinh Bệnh viện Chợ Rẫy ñủ tiêu chuẩn nghiên cứu và ñược theo dõi tình trạng VPBV ñầy ñủ không trường hợp nào thất thoát. Đặc ñiểm dịch tễ bn CTSN nặng GCS ≤8 Tuổi và giới - Tuổi trung bình: 36,32 ± 15,56. Tuổi thấp nhất 9, cao nhất - Nam chiếm ña số 85,23%. Đặc ñiểm trong quá trình ñiều trị Bảng 1: Đặc ñiểm và thời gian tác hại của VPBV YTNC VPBV K-VPBV p Ngày TM 16,4 ± 7,7 4,1 ± 3,9 0.000 Ngày ñặt NKQ 16,1 ± 6,3 6,9 ± 4,0 0.000 Số lần ñặt lại NKQ 1,5 ± 0,1 0,6 ± 0,8 0.000 Ngày mở KQ 2,9 ± 5,1 0,03 ± -0,03 0,011 Ngày hút ñàm 18,9 ± 7,8 7,0 ± 4,1 0,000 Ngày thở oxy 19,0 ± 7,8 7,2 ± 3,8 0,000 Ngày ăn qua ống 18,7 ± 7,8 7,1 ± 4,0 0,000 Ngày nằm HSNTK 20,6 ± 14,5 7,4 ± 3,9 0,000 Nhận xét: - Thời gian nằm ñiều trị tại khoa HSNTK ở những BN VPBV dài hơn BN không VPBV (20 ngày so với 7 ngày). Tương tự thời gian lưu máy thở, lưu NKQ, lưu mở KQ, hút ñàm, thở oxy, ăn qua sonde dạ dày, ở BN VPBV ñều dài hơn BN không VPBV. Sự khác biệt giữa hai nhóm VPBV và không VPBV ñều có ý nghĩa thống kê (p < 0,05). Yếu tố nguy cơ VPBV trên bn CTSN nặng APACHE II Bảng 2. Mối tương quan giữa A PACHE II và VPBV VPBV APACHE II Có Không Cộng ≥ 20 12 (80%) 3 (20%) 15 (100%) < 20 55 (34.2%) 106 (65.8%) 161 (100%) OR: 7.7; KTC 95%: 2.0 – 28; P:0.000 Nhận xét:BN có ñiểm APACHE II ≥ 20 tỷ lệ VPBV cao hơn BN có ñiểm APACHE < 20 (OR > 1). Sự khác biệt giữa VPBV ở BN có ñiểm APACHE II ≥ 20 và < 20 có ý nghĩa thống kê (p < 0.05). Kết quả chúng tôi cũng tương tự tác giả Thiện Biên (8) . Y Học TP. Hồ Chí Minh * Tập 14 * Phụ bản của Số 2 * 2010 Nghiên cứu Y học Hội Nghị Khoa Học Kỹ Thuật Bệnh Viện Chợ Rẫy Năm 2010 512 Giảm Albumin Bảng 3: Mối tương quan giữa albumin và VPBV VPBV Giảm albumin Có Không Cộng Có 47 (82,5%) 10 (17,5%) 57 (100%) Không 20 (16,8%) 99 (83,2%) 119 (100%) OR: 23.3; KTC 95%: 10.0 – 53.6; P: 0.000 Nhận xét: BN giảm albumin tỷ lệ VPBV cao hơn BN không giảm albumin (OR > 1). Sự khác biệt giữa VPBV ở BN giảm albumin và BN không giảm albumin có ý nghĩa thống kê (p < 0,05). Theo George DL (4) những BN có albumin thấp ≤2,2g/dl là yếu tố nguy cơ cho VPBV. Thở máy Bảng 4: Mối tương quan giữa thở máy và VPBV VPBV Thở máy Có Không Cộng Có 66 (42,6%) 89 (57,4 %) 155 (100%) Không 1 (4,8%) 20 (95,2%) 21 (100%) OR: 14,8; KTC 95%: 1.9 – 113,3; P: 0,009 Nhận xét: Nguy cơ VPBV ở BN thở máy có tỷ lệ cao hơn BN không thở máy (OR > 1). Sự khác biệt giữa VPBV ở BN thở máy và BN không thở máy có ý nghĩa thống kê (p < 0.05). Nhiều tác giả cũng ñã chứng minh VPBV xảy ra cao ở vBN thở máy (8,6) . Thuốc an thần Bảng5: Mối tương quan giữa thuốc an thần và VPBV VPM PBV Thuốc an thần Có Không Cộng Có 58 (60,4%) 38 (39,6%) 96 (100%) Không 9 (11,3%) 71 (88,7%) 80 (100%) OR: 12.0;KTC 95%: 5.4 – 26.9; P: 0.000 Nhận xét:VPBV ở BN dùng thuốc an thần chiếm tỷ lệ cao hơn BN không dùng thuốc an thần (OR > 1). Sự khác biệt giữa VPBV ở BN dùng thốc an thần và không dùng thuốc an thần có ý nghĩa thống kê (p < 0,05). Thuốc antacid Bảng6: Mối tương quan giữa thuốc antacid và VPBV VPBV Antacid Có Không Cộng Có 18 (54,6%) 15 (45,4%) 33 (100%) Không 49 (34,3%) 94 (65,7%) 143 (100%) OR: 2,3;KTC 95%: 1.0– 4,94; P: 0,033 Nhận xét:VPBV ở BN dùng thuốc antacid có tỷ lệ cao hơn BN không dùng thuốc antacid (OR > 1). Sự khác biệt giữa VPBV ở BN dùng thuốc antacid và BN không dùng thuốc antacid có ý nghĩa thống kê (p < 0,05). Theo Drish (1) ghi nhận. Khi PH dịch vị tăng lên thì lượng vi khuẩn trong dạ dày cũng tăng theo và tỷ lệ du nhập vi khuẩn lên ñường hô hấp cũng tăng theo. Phân tích ña biến Qua phân tích ñơn biến (bảng 3.2;3.3;3.4;3.5;3.6) cho thấy có nhiều yếu tố liên quan VPBV. Các yếu tố trên ñược ñưa vào phân tích ña biến hồi qui logistic cho thấy albumin giảm là yếu tố nguy cơ tiên ñoán ñộc lập với VPBV (OR: > 1). Đặc ñiểm vi sinh Tần suất VPBV / 1000 BN-Ngày là: 32,13 Tần suất VPBV/ 1000 Thở máy-Ngày: 41,93 Tỷ lệ tử vong VPBV 59,7% Tỷ lệ vi khuẩn gây VPBV Bảng 9: So sánh vi khuẩn gây VPBV Vi khuẩn Chúng tôi 2008 (%) Chúng tôi 2005 (%) Ng.Thảo (11) 2004 (%) H. Lĩnh (10) 2001 (%) Acinetobacter spp 34,5 25,3 36,8 15,8 Klebsiella spp 27,6 23 22,8 11,8 Pseudomona aeruginosa 23 19,5 26,3 32,9 Proteus mirabilis 8 15 1,3 Providencia alcalifaciens 7 12,6 7,9 Staphylococcus aureus 11,5 1,2 8,8 9,2 Alcaligenes sp 1,2 1,2 E. coli 2,3 1,2 3,5 7,9 Trong số tác nhân gây VPBV Đơn khuẩn 70.1% ña khuẩn 29,9%, Vi khuẩn gram âm phân lập ñược trong mẫu cấy ñàm chiếm tỷ lệ cao nhất (98,8%) theo thứ Acinetobacter spp, kế ñến là Klebsiella spp, Pseudomonas aeruginosa, Proteus mirabilis, Providencia alcalifaciens, E. col, Citrobacter freundii, Alcaligenes spp. Đối với vi khuẩn gram dương phân lập ñược có tỷ lệ thấp hơn, chỉ có cầu khuẩn gram dương (Staphylococcus aureus) chiếm 11,5%. Y Học TP. Hồ Chí Minh * Tập 14 * Phụ bản của Số 2 * 2010 Nghiên cứu Y học Hội Nghị Khoa Học Kỹ Thuật Bệnh Viện Chợ Rẫy Năm 2010 513 Đề kháng kháng sinh từng loại vi khuẩn Acinetobacter spp 80 20 81 9 95 5 95 5 71 24 0 100 95 5 0 100 100 0 82 4 10 60 95 5 0 10 20 30 40 50 60 70 80 90 100 A m i k a c i n C e f e p i m e C e f t a z i d i m e C e f t r i a x o n e C i p r o f l o x a c i n e C o l i s t i n G e n t a m y c i n e I m i p e n e m P e n i c i l l i n e G P i p e r / T a z o T i c a r / c l a v u T r i m e / s u l f a Khaùng Nhaïy Biểu ñồ 1 Acinetobacter spp dề kháng kháng sinh (%) Klebsiella spp 7 93 14 72 100 0 95 5 100 0 100 0 68 16 35 24 33 6 95 0 0 100 0 100 100 0 100 0 94 6 88 6 0 10 20 30 40 50 60 70 80 90 100 A m i k a c i n C e f e p i m e C e f o t a x i m e C e f t a z i d i m e C e f t r i a x o n e C e f u r o x i m e C i p r o f l o x a c i n e P i p e r / T a z o T i c a r / C l a v u A m p i / S u l b a c I m i p e n e m C o l i s t i n G e n t a m y c i n e P e n i c i l l i n e G C h l o r a m p h e n i c o l T r i m e / S u l f a Khaùng Nhaïy Biểu ñồ 2: Klebsiella spp ñề kháng kháng sinh (%) Pseudomonas aeruginosa Y Học TP. Hồ Chí Minh * Tập 14 * Phụ bản của Số 2 * 2010 Nghiên cứu Y học Hội Nghị Khoa Học Kỹ Thuật Bệnh Viện Chợ Rẫy Năm 2010 514 67 33 57 36 100 0 63 37 80 0 50 50 58 42 43 57 13 87 0 100 75 25 100 0 0 10 20 30 40 50 60 70 80 90 100 A m i k a c i n C e f e p i m e C e f o t a x i m e C e f t a z i d i m e C e f t r i a x o n e C i p r o f l o x a c i n e P i p e r / T a z o T i c a r / C l a v u I m i p e n e m C o l i s t i n G e n t a m y c i n e P e n i c i l l i n e G Khaùng Nhaïy Biểu ñồ 3: Pseudomonas aeruginosañề kháng kháng sinh (%) Staphylococcus aureus 100 0 100 0 100 0 100 0 100 0 100 0 100 0 0 100 0 10 20 30 40 50 60 70 80 90 100 A m i k a c i n C l i n d a m y c i n E r y t h o m y c i n G e n t a m y c i n e O x a c i l l i n P e n i c i l l i n e G T r i m e / S u l f a V a n c o m y c i n Khaùng Nhaïy Biểu ñồ 4: Staphylococcus aure ñề kháng kháng sinh (%) KẾT LUẬN - Có nhiều yếu tố nguy cơ gây VPBV trên bệnh nhân chấn thương sọ não nặng GCS≤ 8 như: Tuổi trên 60, bệnh kèm, ñiểm APACHE II ≥ 20, suy hô hấp, giảm albumin, thở máy, ngày thở máy ≥ 7 ngày, ñặt lại NKQ, MKQ, thuốc an thần, giãn cơ, kháng thụ thể H 2 , antacide và sucralfate, (phân tích ñơn biến). Các yếu tố này ñược ñưa vào phân tích ña biến hồi qui logistic ñể xác ñịnh yếu tố tiên ñoán ñộc lập của VPBV thì chỉ còn 4 yếu là: - Giảm albumin (OR: 27,4; KTC 95%: 6,3 -118,7; p: 0,000). - Mở khí quản (OR: 33,3; KTC 95%: 5,1 – 219,8; p: 0.000). - Điểm APACHE II ≥ 20 (OR:19,1; KTC 95%: 1.8 – 119,0; p:0,014). 3 yếu tố này là yếu tố nguy cơ ñộc lập với viêm phổi (OR: >1). - Thuốc sucralfat (OR: 0,06 <1) là yếu tố bảo vệ. Tác nhân gây VPBV trên BN CTSN nặng GCS ≤ 8 thường gặp + Vi khuẩn gram âm chiếm ña số (98,8%) phổ biến nhất Acinetobacter spp, Klebsiella spp, Pseunomonas aeruginosa, Proteus mirabilis, Providencia alcalifaciens. + Vi khuẩn gram dương phân lập ñược Staphylococcus aureus (111,5%). Hầu hết các tác nhân gây VBV kháng kháng sinh ở mức ñộ cao + Vi khuẩn gram âm kháng với tất cả kháng sinh thông thường và Cephalosporin thế hệ II, III kháng gần 100%, các kháng sinh còn lại (Amikacin, Ciprofloxacin, Piper/Tazo, Ticar/Clavu) tác nhân Y Học TP. Hồ Chí Minh * Tập 14 * Phụ bản của Số 2 * 2010 Nghiên cứu Y học Hội Nghị Khoa Học Kỹ Thuật Bệnh Viện Chợ Rẫy Năm 2010 515 này cũng kháng cao 35-80%. Amikacin, Cefepime còn nhạy Klebsiella spp. Ticar/Clavu còn tác dụng ñối với Acinetobacter spp. Đối với Imipenem tác nhân này ñã có khuynh hướng ñề kháng ñề kháng + Cầu khuẩn gram dương Staphylococcus aureus kháng với tất cả kháng sinh trừ Vancomnycin. TÀI LIỆU THAM KHẢO 1. Driks MR, Craven DE, Celli BR, et al. Nosocomial pneumonia in intubated patients given sucralfate as compared with antacids or histamine type 2 blockers: the role of gastric colonization. N Engl J Med 1987;317:1376-86. 2. Emad H, Suzanne War RN, Glenda Sheman RN, Marin H. (2000), “a compare Analysis of Patients whit Early- Anset vs Late- Onset Nosovomial Pneumonia in the ICU Setting”, Clinical Investigations in 3. George DL (1995).” Epidemiology of nosocomial pneumonia in intensive care unit patients”. Clin Chest Med (16), pp.2944. 4. Jimenez P, Torres A, Rodriguez R, et al. Incedence and etiology of pneumonia acquired during mechanical ventilation, crit Care Med 1989 (17),pp. 882-85 5. Lê Hữu Thiện Biên (1998).“Viêm phổi nhiễm trùng bệnh viện ở bệnh nhân thở máy:tiền cứu các yếu tố nguy cơ”. Thời sự y dược, tr. 240-243. 6. Lynch JP. (2003). “Hospital – Acquired Pneumonia, risk factor, microbiology and Treatment”. Chest. Vol 119. Copyright © the American college of Chest physicians, pp 372 – 38e1 7. Marc JMB & Denis CJ (1999), “Nosocomial Pneumonia”. In Hospital Epidemiology and Infection Control 2 edn, pp.211-238. (74) 8. Paterson DL (2003). “Restrictive antibiotic policies are appropriate intensive care units”. Critical Care Medicine Vol 31, (1) january. Copyright © Lippincott Williams & wilkins. 9. Tablan OC, Anderson LJ, Arden NH, Breiman RF, Butler JC, McNeil MM. Guidelines for prevention of nosocomial pneumonia: Prat 1. Issues on 10. Võ Hồng Lĩnh (2001)“Khảo sát nhiễm khuẩn bệnh viện tại khoa săn sóc ñặc biệt bệnh viện Chợ Rẫy”. Luận văn tốt nghiệp bác sĩ nội trú. Mã số 3.0105. trường ĐHYD Tp.HCM, tr.1-82 11. Vương Thị Nguyên Thảo (2004) “Khảo sát tình hình viêm phổi bệnh viện tại khoa săn sóc ñặc biệt bệnh viện Chợ Rẫy “ Luận văn thạc sĩ y học.Mã số 3.01.05. trường ĐHYD Tp. HCM, tr 1-58. . Nghị Khoa Học Kỹ Thuật Bệnh Viện Chợ Rẫy Năm 2010 510 VIÊM PHỔI BỆNH VIỆN TẠI KHOA HỒI SỨC NGOẠI THẦN KINH BỆNH VIỆN CHỢ RẪY Thành Thị Ngọc Liêm*, Trần Quang Vinh* TÓM TẮT Mục tiêu: Viêm. ñoán viêm phổi bệnh viện sau 48 giờ nằm viện. Tỷ lệ tử vong viêm phổi 27 (40,3%) so với không viêm phổi 34 (31,2%). Thời gian lưu tại khoa VF 20,6 ± 14,5 ngày so KVP 7,3 ± 3,9 ngày. Yếu tố nguy. nghiên cứu 1. Đánh giá mức ñộ ảnh hưởng từng yếu tố nguy cơ lên viêm phổi bệnh viện trên bệnh nhân CTSN tại Khoa Hồi Sức Ngoại Thần Kinh. 2. Xác ñịnh tần suất vi khuẩn gây bệnh và sự ñề kháng