Đặc điểm hệ gen của sars cov 2 lây nhiễm ở người bệnh covid 19 điều trị tại bệnh viện bệnh nhiệt đới trung ương năm 2021 2022

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO TRƯỜNG ĐẠI HỌC Y TẾ CÔNG CỘNG TRẦN THỊ VÂN H P ĐẶC ĐIỂM HỆ GEN CỦA SARS-COV-2 LÂY NHIỄM Ở NGƯỜI BỆNH COVID-19 ĐIỀU TRỊ TẠI BỆNH VIỆN BỆNH NHIỆT ĐỚI TRUNG ƯƠNG NĂM 2021-2022 U H LUẬN VĂN TỐT NGHIỆP THẠC SỸ KỸ THUẬT XÉT NGHIỆM Y HỌC ĐỊNH HƯỚNG NGHIÊN CỨU MÃ SỐ CHUYÊN NGÀNH: 8720601 HÀ NỘI, 2023 BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO TRƯỜNG ĐẠI HỌC Y TẾ CÔNG CỘNG TRẦN THỊ VÂN ĐẶC ĐIỂM HỆ GEN CỦA SARS-COV-2 LÂY NHIỄM Ở NGƯỜI BỆNH COVID-19 ĐIỀU TRỊ TẠI BỆNH VIỆN BỆNH NHIỆT ĐỚI TRUNG ƯƠNG NĂM 2021-2022 H P LUẬN VĂN TỐT NGHIỆP THẠC SỸ KỸ THUẬT XÉT NGHIỆM Y HỌC U ĐỊNH HƯỚNG NGHIÊN CỨU MÃ SỐ CHUYÊN NGÀNH: 8720601 H NGƯỜI HƯỚNG DẪN KHOA HỌC TS LÊ VĂN DUYỆT HÀ NỘI - 2023 LỜI CẢM ƠN Để hoàn thành luận văn Thạc sỹ, nỗ lực, cố gắng thân, tơi cịn nhận quan tâm, hướng dẫn tận tình giảng viên hướng dẫn, thầy cô giảng dạy quan tâm, giúp đỡ từ gia đình, bạn bè Bởi vậy, trang đầu tiên, xin gửi lời cảm ơn tới quý thầy cô, gia đình, bạn bè đồng nghiệp giúp đỡ tơi q trình hồn thành Luận văn Lời tơi xin gửi lời cảm ơn sâu sắc tới TS Lê Văn Duyệt, Phó trưởng Khoa Vi sinh - sinh học phân tử, Trưởng labo sinh học phân tử - Bệnh viện Bệnh nhiệt đới Trung ương, ThS Nguyễn Thị Thanh Nhiệm - môn y học sở, H P trường Đại học Y tế Công cộng Cảm ơn thầy q trình làm luận văn, thầy ln tận tình giúp đỡ, hướng dẫn, giúp tơi đến chặng đường cuối ngày hôm Tôi xin gửi lời cảm ơn trân trọng tới Ban lãnh đạo Bệnh viện, cán bộ, nhân viên Khoa Xét nghiệm, Văn phòng tổ chức OUCRU đặt Bệnh viện U Bệnh Nhiệt đới Trung ương giúp đỡ tạo điều kiện cho tiến hành nghiên cứu Cuối cùng, xin bày tỏ lịng biết ơn sâu sắc tới gia đình, bạn bè đồng nghiệp bên động viên, ủng hộ suốt thời gian H Học viên Trần Thị Vân i MỤC LỤC MỤC LỤC i DANH MỤC CÁC CHỮ VIẾT TẮT iii DANH MỤC CÁC BẢNG iv DANH MỤC BIỂU ĐỒ, HÌNH v TÓM TẮT NGHIÊN CỨU vi ĐẶT VẤN ĐỀ CHƯƠNG 1: TỔNG QUAN TÀI LIỆU 1.1 Đại cương COVID-19 1.1.1 Định nghĩa 1.1.2 Đặc điểm dịch tễ học COVID-19 .4 1.1.3 Sinh bệnh học SARS-CoV-2 1.1.4 Đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng người bệnh COVID-19 .8 1.1.5 Kỹ thuật xét nghiệm người bệnh COVID-19 1.2 Đặc điểm gen biến thể SARS-CoV-2 .12 H P U 1.2.1 Đặc điểm gen SARS-CoV-2 12 1.2.2 Đặc điểm biến thể SARS-CoV-2 14 1.3 Các nghiên cứu giới Việt Nam đặc điểm gen SARS -CoV2 22 1.3.1 Trên giới 22 1.3.2 Tại Việt Nam 24 1.4 Bệnh viện Bệnh Nhiệt đới Trung Ương 26 CHƯƠNG 2: ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 27 H 2.1 Đối tượng nghiên cứu 27 2.2 Thời gian thu thập số liệu địa điểm nghiên cứu 27 2.3 Thiết kế nghiên cứu .27 2.4 Cỡ mẫu 28 2.5 Phương pháp chọn mẫu 29 2.6 Phương pháp thu thập số liệu .29 2.7 Các biến số nghiên cứu 29 2.8 Các kỹ thuật dùng nghiên cứu 31 2.8.1 Kỹ thuật realtime RT-PCR .31 ii 2.8.2 Kỹ thuật giải trình tự hệ gen SARS-CoV-2 31 2.9 Phương pháp phân tích số liệu .32 2.10 Vấn đề đạo đức nghiên cứu 34 CHƯƠNG 3: KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU 35 3.1 Đặc điểm chung đối tượng nghiên cứu 35 3.1.1 Phân bố độ tuổi nhóm người bệnh nghiên cứu 35 3.1.2 Phân bố giới tính 36 3.2 Đặc điểm hệ gen biến thể SARS-CoV-2 36 3.3 Đặc điểm hệ gen biến thể SARS-CoV-2 38 3.3.1 Đặc điểm hệ gen chủng SARS-CoV-2 Alpha 38 3.3.2 Đặc điểm hệ gen chủng SARS-CoV-2 Delta 43 3.3.3 Đặc điểm hệ gen chủng SARS-CoV-2 Omicron .49 3.4 So sánh mức độ đột biến biến chủng .59 3.5 Cây phát sinh loài SARS-CoV-2 63 3.5.1 Cây phát sinh loài chủng Alpha Việt Nam 63 3.5.2 Cây phát sinh loài chủng Delta Việt Nam 64 3.5.3 Cây phát sinh loài chủng Omicron Việt Nam 65 H P U 3.5.4 Cây phát sinh lồi ba nhóm biến thể Alpha, Delta Omicron 66 CHƯƠNG 4: BÀN LUẬN 67 4.1 Đặc điểm người bệnh nghiên cứu 67 4.2 Kết realtime RT-PCR 68 4.3 Kết giải trình tự hệ gen SARS-CoV-2 69 4.4 Phân bố biến thể chủng SARS-CoV-2 Việt Nam 71 4.5 Đặc điểm hệ gen biến thể SARS-CoV-2 Việt Nam .74 4.6 Mức độ đột biến mối quan hệ di truyền biến thể SARS-CoV-2 77 KẾT LUẬN 80 H KIẾN NGHỊ .81 TÀI LIỆU THAM KHẢO PHỤ LỤC iii DANH MỤC CÁC CHỮ VIẾT TẮT Từ viết tắt Nghĩa tiếng Việt ACE Enzyme chuyển Angiotensin ARDS Hội chứng suy hô hấp cấp tiến triển CDC Trung tâm kiểm sốt phịng ngừa bệnh tật COVID-19 Bệnh Coronavirus 2019 gây CoV Vi rút Corona CRP Protein C phản ứng Ct Ngưỡng chu kỳ DNA Acid deoxyribonucleotide GGT Gamma glutamyl transpeptidase GISAID Sáng kiến toàn cầu chia sẻ tất liệu cúm IL Interleukin IFN Interferon MERS-CoV Hội chứng hơ hấp Trung Đơng mAb Kháng thể đơn dịng NGS Giải trình tự gen hệ PCT Procalcitonin PCR Phản ứng khuếch đại chuỗi gen RBD Thụ cảm thể bám dính RBM Mơ típ thụ cảm thể bám dính RNA Acid ribonucleotide RT-PCR Phản ứng chép ngược khuếch đại chuỗi gen SARS-CoV-2 Vi rút corona gây hội chứng hơ hấp cấp tính nặng VBM Biến thể cần giám sát VOC Biến thể đáng quan ngại VOI Biến thể quan tâm WHO Tổ chức Y tế Thế giới H P U H iv DANH MỤC CÁC BẢNG Bảng 2.1 Bảng 2.2 Mã GISAID chủng Alpha tham chiếu 32 Mã GISAID chủng Delta tham chiếu 33 Bảng 2.3 Bảng 3.1 Mã GISAID chủng Omicron tham chiếu 33 Kết realtime RT-PCR SARS-CoV-2 mẫu bệnh phẩm ………………………………………………………………… 36 Bảng 3.2 Phân bố biến chủng SARS-CoV-2 300 mẫu nghiên cứu 37 Bảng 3.3 Kết phân tích đột biến gen E, M N SARS-CoV-2 Alpha Bảng 3.4 38 Kết phân tích đột biến gen ORF1a SARS-CoV-2 Alpha 39 Bảng 3.5 Bảng 3.6 Bảng 3.7 Bảng 3.8 H P Kết phân tích đột biến gen ORF1b, ORF3a, ORF6, ORF7a, ORF7b, ORF8 ORF9b chủng SARS-CoV-2 Alpha 40 Kết phân tích đột biến gen S chủng SARS-CoV-2 Alpha 42 Kết phân tích đột biến gen E, M, N ORF1a chủng SARS-CoV-2 Delta 43 U Kết phân tích đột biến gen ORF1b, ORF3a, ORF6, ORF7a, ORF7b, ORF8, ORF9b chủng SARS-CoV-2 Delta 45 Bảng 3.9 Kết phân tích đột biến gen S chủng SARS-CoV-2 Delta 47 Bảng 3.10 Kết phân tích đột biến gen E, M, N chủng SARS-CoV2 Omicron 49 Bảng 3.11 Kết phân tích đột biến gen ORF1a chủng SARS-CoV2 Omicron 51 H Bảng 3.12 Kết phân tích đột biến gen ORF1b, ORF3a, ORF6 chủng SARS-CoV-2 Omicron 53 Bảng 3.13 Kết phân tích đột biến gen ORF7a, ORF7b, ORF8, ORF9b chủng SARS-CoV-2 Omicron 54 Bảng 3.14 Kết phân tích đột biến gen S chủng SARS-CoV-2 Omicron 55 Bảng 3.15 So sánh đột biến chủng Alpha, Delta, Omicron Việt Nam 59 v DANH MỤC BIỂU ĐỒ, HÌNH Biểu đồ 3.1 Phân bố người bệnh theo nhóm tuổi 35 Biểu đồ 3.2 Phân bố giới tính nhóm người bệnh 36 Hình 1.1: Mơ hình cấu trúc SARS-CoV-2 13 Hình 2.1 Sơ đồ nghiên cứu 28 Hình 3.1 Kết giải trình tự hệ gen chủng SARS-CoV-2 .37 Hình 3.2 Cây phát sinh lồi chủng SARS-CoV-2 thuộc nhóm Alpha .63 Hình 3.3 Cây phát sinh lồi chủng SARS-CoV-2 thuộc nhóm Delta 64 Hình 3.4 Cây phát sinh loài chủng SARS-CoV-2 thuộc nhóm Omicron 65 Hình 3.5 Cây phát sinh lồi chủng SARS-CoV-2 thuộc nhóm Alpha, H P Delta Omicron .66 H U vi TÓM TẮT NGHIÊN CỨU SARS-CoV-2 vi rút thuộc nhóm Coronavirus gây hội chứng hơ hấp cấp tính nặng (COVID-19) Việc xác định biến đổi trình tự nucleotide SARS-CoV-2 gây bệnh người bệnh COVID-19 ý nghĩa, giúp cho đánh giá tình hình để có biện pháp dự phịng, chẩn đốn, tiên lượng điều trị hiệu Trên sở chúng tơi tiến hành thực đề tài với mục tiêu: Mô tả đặc điểm gen SARS-CoV-2 lây nhiễm người bệnh COVID-19 điều trị Bệnh viện Bệnh Nhiệt đới Trung Ương năm 2021-2022 Nghiên cứu lựa chọn đối tượng 300 người bệnh chẩn đoán xác định nhiễm SARS-CoV-2 dựa xét nghiệm H P realtime RT-PCR có kết giải trình tự gen thu dung điều trị Bệnh viện Bệnh Nhiệt đới Trung Ương thời gian từ tháng 01/2021 đến tháng 04/2022 Với thiết kế nghiên cứu cắt ngang, tiến hành lựa chọn 300 người bệnh COVID-19 đủ tiêu chuẩn lựa chọn vào nghiên cứu, thu thập thông tin về: Tuổi, giới, kết Realtime RT-PCR, kết giải trình tự hệ gen phân tích đột biến U gen Từ kết thu được, sử dụng phần mềm Mega 6.06 để phân tích đột biến trình tự axit amin tồn hệ gen chủng SARS-CoV-2 tìm kiếm dạng biến thể sở liệu Pango H Về mặt trình tự hệ gen, kết phân tích cho thấy 300 chủng SARS-CoV-2 nghiên cứu phân thành ba biến thể Alpha (54 chủng), Delta (121 chủng) Omicron (121 chủng) Trong nhóm Alpha, chúng tơi thấy xuất dòng B.1.1.7 nhánh 20I (Alpha, V1), Các chủng thuộc biến thể Delta thuộc nhánh 21A, 21I 21J dòng gồm B.1.617.2 AY.57, Các chủng thuộc biến thể Omicron thuộc nhánh 20L có tới bốn dịng gồm BA.2, BA.2.3, BA.2.3.2, BA.2.17 Kết phân tích đặc điểm hệ gen biến thể SARS-CoV-2 cho thấy nhóm biến thể Alpha ghi nhận tổng số có 30 đột biến tồn hệ gen, có đột biến điểm 24 đột biến thay Đột biến xuất hầu hết gen ngoại trừ orf3a, orf6, orf7b, orf9b, đột biến gen S mang nhiều với 10 điểm Nhóm biến thể Delta có 29 đột biến, gồm đột biến điểm 24 đột biến thay Không thấy đột biến xuất gen orf6, orf7b, đột biến ghi nhận nhiều vii gen S với 11 điểm, tiếp đến orf1a với điểm Nhóm biến thể Omicron mang nhiều đột biến với 59 đột biến, gồm 10 đột biến điểm 49 đột biến thay Gen S ghi nhận có tới 26 đột biến, tiếp đến gen orf1a với 12 đột biến, gen orf7a, orf7b orf8 khơng thấy có đột biến xuất Nghiên cứu cho thấy hệ gen chủng thuộc nhóm biến thể mang nhiều đột biến khác biệt với biến thể công bố, chúng nằm chung nhánh với biến thể tương ứng phả hệ di truyền Các biến thể Alpha Omicron có mối quan hệ di truyền gần gũi so với biến thể Delta Cả ba nhóm biến thể có chung nguồn gốc với chủng SARS-CoV-2 gây dịch COVID-19 Vũ Hán H P Từ nghiên cứu khuyến nghị nên tiếp tục tiến hành theo dõi, giám sát đột biến chủng SARS-CoV-2 lưu hành Việt Nam để đánh giá tác động biến đổi di truyền SARS-CoV-2 khả lây bệnh mức độ nặng bệnh H U PHỤ LỤC H P H U H P H U H P H U H P H U H P H U H P H U H P H U H P H U H P H U BỘ Y TẾ TRƯỜNG ĐẠI HỌC Y TẾ CÔNG CỘNG Biểu mẫu BIÊN BẢN GIẢI TRÌNH CHỈNH SỬA CÁC GĨP Ý ĐỀ CƯƠNG/LUẬN VĂN THẠC SĨ KỸ THUẬT XÉT NGHIỆM Y HỌC Họ tên học viên: TRẦN THỊ VÂN Tên đề tài: Đặc điểm hệ gen SARS-CoV-2 lây nhiễm người bệnh COVID19 điều trị Bệnh viện Bệnh Nhiệt đới trung Ương năm 2021-2022 TT Nội dung góp ý (Liệt kê nội dung góp ý theo thứ tự phần đề cương/luận văn) Phần giải trình học viên Định hướng chuyên ngành luận văn U Khơng có góp ý Tên đề tài luận văn H Khơng có góp ý H P (Nêu rõ chỉnh sửa nào, phần nào, trang Nếu khơng chỉnh sửa,giải thích lý khơng chỉnh sửa) Tóm tắt Bỏ tên đề tài nghiên cứu Học viên bỏ phần tên đề tài nghiên cứu phần tóm phần tóm tắt nghiên tắt nghiên cứu cứu Phần Tóm tắt nghiên cứu, trang vi Viết tên đầy đủ nhóm Học viên viết tên đầy đủ nhóm CoV: CoV, thay dùng tên Coronavirus viết tắt Phần Tóm tắt nghiên cứu, trang vi Đặt vấn đề Xem xét hiệu chỉnh lại Học viên hiệu chỉnh lại đoạn văn cuối đoạn văn cuối để nêu bật Phần đặt vấn đề, trang lên mong muốn đề Viết tên đầy đủ nhóm Học viên điều chỉnh lại theo góp ý hội đồng Coronavirus thay CoV tồn luận văn cho lần đầu tiên, sau dùng tên/thuật ngữ viết tắt Mục tiêu nghiên cứu Khơng có góp ý Đối tượng phương pháp nghiên cứu Đối tượng nghiên cứu người bệnh chẩn đoán xác định nhiễm SARS-CoV-2 điều trị Bệnh viện Bệnh Nhiệt đới Trung Ương Học viên điều chỉnh lại: Đối tượng nghiên cứu người bệnh chẩn đoán xác định nhiễm SARSCoV-2 điều trị Bệnh viện Bệnh Nhiệt đới Trung Ương H P Phần đối tượng nghiên cứu, trang 37 Xem xét hiệu chỉnh Học viên xin phép bỏ tiêu chuẩn loại trừ theo góp ý tiêu chuẩn lựa chọn hội đồng tiêu chuẩn loại trừ đối Phần đối tượng nghiên cứu, trang 37 tượng nghiên cứu Cần làm rõ kết giải trình tự hệ gen kết phân tích đột biến gen có thu thập từ hồ sơ bệnh án người bệnh kết nghiên cứu khác đặc điểm hệ gen SARSCoV-2 phân lập từ người bệnh nhiễm SARS-CoV2 H U Học viên xin trả lời câu hỏi hội đồng: Kết giải trình tự hệ gen 300 chủng SARS-CoV-2 nghiên cứu kết phân tích đột biến gen thu thập từ hồ sơ bệnh án người bệnh nghiên cứu Hiệu chỉnh lại Phụ lục 1, Học viên hiệu chỉnh lại phụ lục 1, phụ lục theo phụ lục có nhiều lỗi nhận xét hội đồng liên quan đến tên thuật ngữ, lỗi đánh máy tả Hiệu chỉnh chuyển Học viên hiệu chỉnh chuyển “ bệnh nhân” thành tên/thuật ngữ “bệnh “ người bệnh” toàn luận văn nhân” thành “ người bệnh” Thống cách sử dụng Học viên xin thống tên thuật ngữ “RNA” thuật ngữ “RNA” “ toàn luận văn sửa lại toàn luận văn ARN” Tại mục 2.8.1, bỏ nội Học viên bỏ phần nội dung theo góp ý hội đồng dung liên quan đến bệnh Tại mục 2.8.1, trang 41 phẩm, cách lấy bảo quản bệnh phẩm dịch đường hô hấp Chuyển nội dung hạn Học viên chuyển nội dung hạn chế nghiên cứu chế nghiên cứu sai số sai số nghiên cứu sang phần bàn luận theo góp nghiên cứu sang ý hội đồng phần bàn luận H P Kết nghiên cứu Tại bảng 3.1, giá trị Ct Học viên xem xét hiệu chỉnh lại theo góp ý (gen E) cần chia hội đồng thành 10-15, 16-20, 26- Tại bảng 3.1, trang 46 30 >30 Bỏ thay “ Kết phân tích trình tự nucleotide” “ đặc điểm hệ gen” tên mục 3.3 tên tiểu mục 3.3.1, 3.3.2, 3.3.3 H U Học viên bỏ thay “ Kết phân tích trình tự nucleotide” “ đặc điểm hệ gen” theo góp ý hội đồng Tại tên mục 3.3 tên tiểu mục 3.3.1, 3.3.2, 3.3.3 Tại bảng từ 3.3 tới Học viên bổ sung thơng tin vị trí đột biến liên quan 3.14, cần bổ sung thêm tới nucleotide hay acid amin theo góp ý hội đồng thơng tin vị trí đột biến Tại bảng từ 3.3 tới 3.14 Trang 38-55 liên quan tới nucleotide hay acid amin Tăng độ phân giải (300 Học viên tăng độ phân giải lên 300 DPI cho DPI) hình 3.2, 3.3, hình phát sinh chủng loại theo góp ý hội đồng 3.4, 3.5 Tại hình 3.2, 3.3, 3.4, 3.5 Trang 63, 64, 65, 66 Bàn luận Hiệu chỉnh lỗi đánh máy, Học viên hiệu chỉnh lỗi đánh máy, lỗi tả, lỗi lỗi tả, lỗi câu câu tồn luận văn Kết luận Bỏ câu văn “Từ kết nghiên cứu 300 gen SARS-CoV-2 lưu hành Việt Nam, chúng tơi có số kết luận sau” Học viên bỏ câu “Từ kết nghiên cứu 300 gen SARS-CoV-2 lưu hành Việt Nam, chúng tơi có số kết luận sau” theo góp ý hội đồng Phần kết luận, trang 81 Viết trình bày ngắn Học viên viết lại phần kết luận theo góp ý hội ngọn, xúc tích với nội đồng dung kết luận đo Phần kết luận, trang 81 lường đong đếm Đặc biết, nên viết gộp câu văn ngắn thành đoạn văn đầy đủ hồn thiện 10 Khuyến nghị U Khơng có góp ý 11 H P Tài liệu tham khảo Xem xét hiệu chỉnh lại Học viên xem xét hiệu chỉnh lại phần tài liệu phần trích dẫn tài liệu tham khảo theo góp ý hội đồng tham khảo theo hướng dẫn nhà trường, học viên xem lại tài liệu tham khảo số 1,3,5,12 H 12 Cơng cụ nghiên cứu 13 Các góp ý khác Tổng quan tài liệu Trình bày tóm lược Học viên gộp phần 1.1.2.1 1.1.2.2 thành “1.1.2 phần 1.1.2.1 1.1.2.2 Đặc điểm dịch tễ học COVID-19 “ lược bớt phần gộp thành 1.1.2 Đặc nội dung theo góp ý hội đồng Trang 14 điểm dịch COVID-19 tễ học Bổ sung thêm thông tin triệu chứng lâm sàng, cận lâm sàng người bệnh COVID-19 mục 1.1.4 thành tiểu mục 1.1.4.1 Đặc điểm lâm sàng người bệnh COVID-19, 1.1.4.2 Đặc điểm cận lâm sàng người bệnh COVID-19, 1.1.4.3 Phân loại mức độ bệnh Hơn nữa, tách nội dung kỹ thuật xét nghiệm người bệnh COVID-19 thành mục riêng Ví dụ 1.1.5 Kỹ thuật xét nghiệm người bệnh COVID-19 Mặt khác nội dung này, cần bỏ nội dung liên quan tới xét nghiệm Bệnh viện Bệnh Nhiệt đới Trung Ương chuyển nội dung bao gồm phục lục sang phần “ phương pháp nghiên cứu” Học viên chia lại tiểu mục mục 1.1.4 bổ sung thêm thông tin thành: 1.1.4.1 Đặc điểm lâm sàng người bệnh COVID-19, 1.1.4.2 Đặc điểm cận lâm sàng người bệnh COVID-19, 1.1.4.3 Phân loại mức độ bệnh bổ sung thêm mục: 1.1.5 Kỹ thuật xét nghiệm người bệnh COVID-19, chuyển nội dung liên quan tới xét nghiệm giải trình tự hệ gen phụ lục sang phần “ phương pháp nghiên cứu” theo góp ý hội đồng Trang từ 18-22 H P U H Thống cách dùng Học viên hiệu chỉnh thống dùng tên/thuật tên/ thuật ngữ “ Realtime ngữ “ Realtime RT-PCR” toàn luận văn theo RT-PCR” tồn góp ý hội đồng luận văn Tại mục 1.2.2.1 Một số Học viên xin bỏ phần khái niệm “ Kháng thể khái niệm, cân nhắc để đơn dịng” theo góp ý hội đồng khái niệm “ kháng thể Tại mục 1.2.2.1, trang 25 đơn dòng” Sơ đồ nghiên cứu: Học viên chỉnh sửa bổ sung thêm thông tin Format thiết kế lại sơ phần mềm/ công cụ thực phân tích trình tự hệ gen đồ nghiên cứu cách SARS-CoV-2 theo góp ý hội đồng bổ sung thêm phần mềm/công cụ thực Phần sơ đồ nghiên cứu, trang 38 phân tích trình tự hệ gen SARS-CoV-2 so sánh với chủng tham khảo giới để xác định nguồn gốc chủng Xem xét, hiệu chỉnh lỗi Học viên rà soát chỉnh sửa lại tất lỗi tả tả trau truốt toàn luận văn cách hành văn Lưu ý: - Có dịng kẻ góp ý phần giải trình thẳng hàng với góp ý Học viên giải trình theo thứ tự phần (nếu có) đề cương/luận văn, khơng nêu tên chức danh người góp ý Ngày 19 tháng 02 năm 2023 H P U H