Nghiên cứu tác dụng của cao lỏng Vị quản khang trên bệnh nhân viêm dạ dày mạn tính Helicobacter pylori dương tính

1 ĐẶT VẤN ĐỀ Viêm dày mạn tính (VDDMT) bệnh phổ biến giới Việt Nam Sự phát nguyên nhân gây bệnh vi khuẩn Helicobacter pylori (H.P) đưa đến phương thức điều trị phải sử dụng kháng sinh kết hợp.VDDMT có H.P dương tính chiếm tỷ lệ 20-30% dân số nước công nghiệp 70-90% nước phát triển Ở Pháp tỷ lệ nhiễm H.P chiếm 53% số người đến khám bệnh nội soi tiêu hóa Tỷ lệ nhiễm H.P giảm vùng Châu Á- Thái Bình Dương, Việt Nam tỷ lệ nhiễm cao [1] Ở Việt Nam chưa có theo dõi cộng đồng lớn, chưa có theo dõi dọc, chủ yếu số liệu thống kê dựa nghiên cứu rải rác cộng đồng nhỏ Tỷ lệ nhiễm H.P lứa tuổi từ 15-75 56%- 75,2% với xét nghiệm huyết học tỷ lệ nhiễm thể bệnh qua nội soi người lớn vào khoảng 53-89,5% số bệnh viện thành phố lớn Tỷ lệ nhiễm H.P viêm dày mạn miền Bắc Việt Nam từ 53-72,8%; thành phố Hồ Chí Minh 64,7% [2],[3] Viêm dày mạn không điều trị đặc biệt VDDMT Helicobacter pylori dương tính dẫn đến biến chứng không lường trước Một yếu tố coi tiền ung thư VDDMT có dị sản loạn sản ruột [2],[4] Hiện VDDMT Helicobacter pylori dương tính điều trị nội khoa Xu hướng chung loại trừ nguyên nhân gây bệnh, diệt vi khuẩn H.P, bình thường hóa chức dày, nâng cao khả miễn dịch sinh học thể tăng cường qúa trình tái tạo niêm mạc dày Các thuốc y học đại nhiều cho hiệu cao tỷ lệ kháng thuốc H.P vấn đề quan tâm lớn nhà nghiên cứu.Vấn đề điều trị tiệt trừ H.P không đơn giản dùng thuốc kháng sinh mà phác đồ điều trị VDDMT H.P dương tínhcó hiệu cần phải phối hợp thuốc với trường hợp thất bại điều trị tiệt trừ H.P lần đầu phải dùng phác đồ điều trị thuốc Viêm dày mạn tính bệnh danh y học đại (YHHĐ) tình trạng tổn thương niêm mạc dày, cịn y học cổ truyền (YHCT) tình trạng rối loạn công tạng phủ Can, Tỳ, Vị thường mô tả bệnh phạm trù “Vị quản thống” Nguyên nhân gây chứng Vị quản thống theo YHCT có nhiều tập trung vào nhóm ngun nhân bao gồm nội nhân, ngoại nhân bất nội ngoại nhân Trong y học cổ truyền khơng có tên Helicobacter pylori đối chiếu với chứng bệnh mà gây loại tà khí gây bệnh- nhiệt tà[5], [6],[7].Từ phát có mặt vi khuẩn Helicobacter pylori niêm mạc dày có thay đổi hẳn quan niệm nguyên nhân gây bệnh, phương thức điều trị theo y học đại y học cổ truyền Y học cổ truyền có nhiều phương pháp để điều trị bệnh Các thuốc thảo dược có khả diệt vi khuẩn H.P có nhiều chứng minh thực nghiệm, lâm sàng có hiệu điều trị cao Bài thuốc Vị quản khang (VQK) bước đầu nghiên cứu đánh giá điều trị cho bệnh nhân Viêm dày mạn tính Bệnh viện Đa khoa Y học Cổ truyền Hà Nội có tác dụng cải thiện tốt triệu chứng lâm sàng nội soi dày Tuy nhiên chưa có nghiên cứu cách tồn diện, hệ thống để khẳng định hiệu thuốc Vị quản khang bệnh nhân Viêm dày mạn tính H.P dương tính Do chúng tơi nghiên cứu đề tài với mục tiêu sau: 1.Nghiên cứu độc tính cấp, độc tính bán trường diễn số tác dụng dược lý cao lỏng Vị quản khang động vật thực nghiệm 2.Nghiên cứu tác dụng điều trị cao lỏng Vị quản khang bệnh nhân viêm dày mạn tính Helicobacter pylori dương tính CHƯƠNG TỔNG QUAN 1.1.VIÊM DẠ DÀY MẠN TÍNH THEO Y HỌC HIỆN ĐẠI 1.1.1 Nguyên nhân Viêm dày mạn tính tình trạng tổn thương niêm mạc dày nhiều nguyên nhân khác chia thành typ nguyên nhân: Typ A (Autoimmune): Do tự miễn Typ B (Bacteria): Do vi khuẩn Nguyên nhân gây viêm dày vi khuẩn Helicobacter pylori chiếm đến 70-80% [1],[3],[8] Typ C (Chemical) : Do thuốc hóa chất 1.1.1.1.Đặc điểm vi khuẩn H.P Helicobacter pylori (H.P) trực khuẩn Gram âm, hình cong hình chữ S, đường kính từ 0,3- 1µm, dài 1,5-5 µm với 4-6 lơng mảnh đầu, nhờ lơng với hình thể mà H.P chuyển động mơi trường nhớt [8],[9], [10],[11] H.P thường cư trú lớp nhày tập trung chủ yếu hang vị sau thân vị thấy H.P vùng có dị sản dày tá tràng Không thấy H.P bề mặt niêm mạc ruột vùng dị sản ruột dày H.P gắn chọn lọc vào vị trí đặc hiệu chất nhày vị trí glycerolipidic màng Nó sản sinh lượng lớn urease, lớn nhiều so với loại vi khuẩn khác, dày diện urease gần đồng nghĩa với có mặt H.P H.P tăng trưởng nhiệt độ 30-40 độ, chịu môi trường pH từ 5- 8,5 sống phần sâu lớp nhầy bao phủ niêm mạc dày, lớp nhày với bề mặt lớp tế bào biểu mô vùng nối tế bào Nhiễm H.P nhiễm khuẩn mạn tính thường gặp người Tần suất nhiễm H.P thay đổi tùy theo tuổi, tình trạng kinh tế chủng tộc Ước tính có khoảng nửa dân số giới bị nhiễm H.P , chủ yếu nước phát triển với tần suất nhiễm cao từ 50-90% lứa tuổi >20 hầu hết trẻ em bị nhiễm độ tuổi từ 2-8 [1],[3],[12], Việt Nam thuộc vùng có tỷ lệ nhiễm H.P cao, vào khoảng> 70% người lớn Ở nước phát triển tuổi bị nhiễm thường >50 tuổi, chiếm 50% dân số[3] Tỷ lệ nhiễm H.P viêm dày mạn miền Bắc Việt Nam từ 53-72,8%; thành phố Hồ Chí Minh 64,7%[3] H.P lây truyền qua nhiều đường như: miệng-miệng, phânmiệng, dày-miệng dày- dày Ở nơi có điều kiện vệ sinh kém, nước thức ăn bị nhiễm nguồn lây lan quan trọng ban đầu [1],[13],[14],[15] 1.1.1.2 Cơ chế gây bệnh H.P Nhờ hoạt động tiêm mao cấu trúc hình xoắn, vi khuẩn H.P dễ dàng di chuyển qua lớp niêm dịch vào lớp niêm mạc dày để tồn môi trường acid dịch vị Sau vận động vào lớp nhày dày, H.P bám dính vào biểu mơ tiết nhiều men urease, phân hủy urea thành ammoniac dày, gây kiềm hóa mơi trường xung quanh, giúp H.P tránh công acid-pesin dịch vị Amoniac độc chất tế bào (cytotoxin) phân hủy thành phần chất nhầy dày Mặt khác, sau bám vào màng tế bào thông qua thụ thể, H.P tiết nội độc tố (endocytotoxin), gây tổn thương trực tiếp tế bào biểu mơ dày, gây thối hóa, hoại tử, long tróc tế bào, tạo điều kiện để acid – pepsin thấm vào tiêu hủy, gây trợt loét [8],[16] Do H.P gây tổn thương niêm mạc dày làm giảm tiết somatostatin Chất sản xuất từ tế bào D có mặt nhiều nơi niêm mạc ống tiêu hóa có dày Lượng somatostatin giảm gây tăng gastrin máu từ tế bào G sản xuất ra, mà chủ yếu tăng gastrin-17(từ hang vị), cịn gastrin -34 (từ tá tràng) tăng khơng đáng kể Hậu làm tăng tế bào thành thân vị, tăng tiết acid HCL kèm theo tăng hoạt hóa pepsinogen thành pepsin Đây yếu tố cơng chế bệnh sinh loét dày tá tràng H.P sản xuất nhiều yếu tố có tác dụng hoạt hóa bạch cầu đa nhân trung tính, bạch cầu đơn nhân, đại thực bào, giải phóng yếu tố trung gian hóa học viêm (các Interleukin, gốc oxy tự do), giải phóng yếu tố hoạt hóa tiểu cầu- chất trung gian quan trọng viêm, làm cho biểu mô phù nề hoại tử, long tróc, bị acid- pepsin ăn mịn dẫn đến trợt loét Cơ thể bị nhiễm H.P, sản xuất kháng thể chống lại H.P Các kháng thể lại gây phản ứng chéo với thành phần tương tự tế bào biểu mô dày thể, gây tổn thương niêm mạc dày[8],[13] Như tổn thương niêm mạc dày H.P gây viêm loét dày qua chế khác nhau: thay đổi sinh lí dày, nhiễm độc trực tiếp từ sản phẩm vi khuẩn, phản ứng viêm với giải phóng nhiều sản phẩm phản ứng độc tố khác Nếu nhiễm trùng khơng điều trị sau 10-20 năm teo niêm mạc dày, làm tăng pH dày lên 6-8 Các tuyến bị mất, viêm teo niêm mạc dày dị sản ruột, điều khởi đầu cho giai đoạn ác tính [2],[8],[17],[18] 1.1.1.3.Các phương pháp phát H.P Dựa sở phương pháp có cần nội soi dày tá tràng hay khơng người ta chia thành hai nhóm gồm phương pháp xâm phạm phương pháp không xâm phạm [3],[12],[19],[20],[21],[22] *Các phương pháp xâm phạm + Xét nghiệm urease: Nhằm phát men urease H.P Xét nghiệm dương tính có diện men urease làm giải phóng NH3, làm tăng pH biểu việc đổi màu thị từ vàng sang đỏ tía Đây xét nghiệm nhanh chóng, đơn giản, rẻ tiền hữu hiệu để chẩn đoán H.P Độ nhạy độ đặc hiệu > 95% [19],[22] + Nuôi cấy Nuôi cấy xét nghiệm đặc hiệu nhất, tiêu chuẩn vàng chẩn đoán nhiễm H.P Trong trường hợp điều trị thất bại, nuôi cấy làm kháng sinh đồ xét nghiệm có ích gần để đánh giá tình trạng kháng thuốc H.P Mặc dù độ đặc hiệu cao, đạt gần 100% độ nhạy khác ảnh hưởng yếu tố mật độ vi khuẩn, điều kiện tiến hành nuôi cấy, mơi trường ni cấy [3],[12], [21],[22] + Chẩn đốn MBH Đây xét nghiệm sử dụng rộng rãi để chẩn đoán nhiễm H.P, với phương pháp nhuộm HE, Giemsa, Warthin-Starry Để tăng độ nhạy, dùng phương pháp nhuộm hố mơ miễn dịch với kháng thể kháng H.P Độ nhạy độ đặc hiệu thử nghiệm > 95% Xét nghiệm cho phép đánh giá tổn thương NMDD[3], [20] + Kỹ thuật PCR (Polymerase chain reaction): PCR kỹ thuật chẩn đốn có phịng thí nghiệm tiên tiến chưa thơng dụng chẩn đốn nhiễm H.P Độ nhạy phương pháp > 90% [20] *Các phương pháp không xâm phạm + Xét nghiệm thở C13 C14 Nghiệm pháp thở không phương pháp chẩn đốn có độ nhạy độ đặc hiệu cao (> 90%) mà phương pháp đơn giản, dễ chấp nhận thử nghiệm phụ thuộc vào nội soi Đây xét nghiệm thường sử dụng để đánh giá sau điều trị cho trẻ em Tuy nhiên, giá cao nên cịn sử dụng Việt Nam [3],[20] + Xét nghiệm tìm kháng thể kháng H.P huyết Đây thử nghiệm phương pháp ELISA, thử nghiệm sử dụng để phát kháng thể IgG kháng H P Xét nghiệm có độ nhạy 90% Nhưng xét nghiệm huyết sử dụng để chẩn đoán theo dõi sau điều trị tiệt trừ H.P kháng thể tồn từ tháng đến năm kể từ bị nhiễm H.P sau tiêu diệt[19] + Xét nghiệm tìm kháng thể H.P nước tiểu Đây phương pháp không xâm lấn nhằm phát kháng thể kháng vi khuẩn H.P nước tiểu vòng 10 đến 20 phút phương pháp thường sử dụng tầm soát nhiễm H P, độ nhạy đạt 80% độ đặc hiệu 90%, khơng có giá trị cho chẩn đoán, theo dõi sau điều trị diệt trừ H.P [3],[19] + Xét nghiệm kháng nguyên phân Đây thử nghiệm ELISA nhằm phát kháng nguyên H.P phân Độ nhạy 95% độ đặc hiệu 94% kể sau tiệt trừ H.P [3] 1.1.1.4.Chẩn đoán nhiễm H.P Hầu hết nghiên cứu H.P bệnh lý có liên quan tới nhiễm H.P thống chẩn đốn nhiễm H.P có phương pháp chẩn đốn cho kết dương tính [3],[21] 1.1.2 Định nghĩa chẩn đoán viêm dày mạn tính * Định nghĩa VDDMT bệnh tiến triển với biến đổi tế bào biểu mô dần tuyến hang vị, thân vị Sự biến đổi tế bào biểu mơ dẫn tới dị sản ruột, loạn sản Định nghĩa không loại trừ trường hợp bệnh tiến triển qua đợt tái phát xen kẽ với giai đoạn ổn định hay hoạt động hoạt động mạnh có nhiều bạch cầu đa nhân trung tính mơ đệm mà trước thường dùng danh từ viêm dày cấp[23] *Chẩn đoán Triệu chứng lâm sàng VDDMT thường kín đáo, khơng có triệu chứng có khơng đặc hiệu.Triệu chứng hay gặp đau âm ỉ vùng thượng vị khơng có tính chất chu kỳ khơng đặc hiệu Ngồi đau âm ỉ thượng vị người bệnh cịn có số triệu chứng khác : đầy bụng, chậm tiêu, ợ hơi, ợ chua, tăng tiết nước bọt, buồn nôn, nôn khan, ăn kém, mệt mỏi, đại tiện nát, lỏng táo bón…Trên thực tế khám lâm sàng có giá trị chẩn đốn viêm dày mạn tính [8],[9] Chẩn đốn viêm dày mạn tính chủ yếu dựa vào nội soi mơ bệnh học Trong mơ bệnh học tiêu chuẩn vàng để chẩn đoán xác định VDDMT [23], [24] Hình ảnh nội soi, mơ bệnh học lâm sàng viêm dày mạn tính khơng có mối tương quan, nhiều triệu chứng lâm sàng rầm rộ tổn thương lại nhẹ [8], [10],[11],[12] Các xét nghiệm dịch vị chụp dày có uống thuốc cản quang nước ta dùng có giá trị chẩn đốn VDDMT 1.1.3 Phân loại viêm dày mạn Chẩn đoán viêm dày mạn tính xác dựa vào kết mơ bệnh học Có nhiều phân loại dày khác đề xuất ứng dụng từ trước đến phân loại theo Kimura, Whitehead, Sydney System, OLGA Mỗi cách phân loại có ưu nhược điểm riêng điều gây không khó khăn nghiên cứu, trao đổi thơng tin người làm nội soi, nhà bệnh học tiêu hóa với [17], [25],[26] Hệ thống đánh giá viêm teo niêm mạc dày nội soi theo Kimura đời từ năm 1969 [17] Tuy nhiên giá trị lâm sàng hệ thống khẳng định cách rõ rệt vòng thập niên qua với kết nghiên cứu cho thấy có tương quan chặt biểu viêm teo niêm mạc nội soi đánh giá theo phân loại Kimura VDDMT đánh giá theo hệ thống Sydney cải tiến đánh giá nguy ung thư dày sau – 10 năm Hiện trung tâm nội soi giải phẫu bệnh Tiêu hóa Việt Nam đánh giá kết dựa theo hướng dẫn hệ thống phân loại Sydney năm 1990 hoàn thiện năm 1994, áp dụng rộng rãi giới [25] Tai lieu Luan van Luan an Do an.Tai lieu Luan van Luan an Do an.Tai lieu Luan van Luan an Do an 1.1.3.1 Phân loại viêm dày theo hệ thống Sydney System Hội nghị tiêu hóa giới tổ chức Sydney năm 1990 đưa bảng phân loại viêm dày đến tháng 9/1994 có sửa đổi bổ xung với mục đích thống phân loại viêm dày sử dụng nhiều quốc gia.Hệ thống có phần gồm hệ thơng phân loại dựa nội soi hệ thống phân loại MBH, hệ thống phân loại MBH trọng [25],[27] *Tổn thương viêm dày dựa hình ảnh nội soi Theo phân loại Sydney nội soi cần xác định vị trí tổn thương (Hang vị, thân vị, toàn dày), đánh giá tổn thương với mức độ (nhẹ, vừa, nặng), xác định dạng tổn thương dựa tổn thương qua sát soi sở người ta phân biệt typ viêm dày sau [27],[28]: + Viêm dày xung huyết: niêm mạc dày tính nhẵn bóng, lần sần, có mảng xung huyết, dễ chảy máu chạm đèn + Viêm dày trợt phẳng: Trên niêm mạc dày có nhiều trợt nơng có giả mạc bám, có trợt nơng chạy dài nếp niêm mạc + Viêm dày trợt lồi: có nếp gồ bề mặt niêm mạc dày, đỉnh lõm xuống có nếp niêm mạc phù nề phì đại có trợt nơng + Viêm dày teo: nhìn thấy nếp niêm mạc mỏng mạch máu bơm căng Có thể nhìn thấy hình ảnh dị sản ruột (DSR) dạng đốm trắng + Viêm dày xuất huyết: Có đốm xuất huyết đám bầm tím chảy máu niêm mạc, chảy máu vào lòng dày + Viêm dày phì đại: niêm mạc tính nhẵn bóng nếp niêm mạc to, không xẹp bơm căng (nếp niêm mạc dày > 5mm) có đốm giả mạc bám + Viêm dày trào ngược dịch mật: niêm mạc phù nề xung huyết, nếp niêm mạc phù nề phì đại có dịch mật dày * Viêm dày dựa mô bệnh học Stt.010.Mssv.BKD002ac.email.ninhddtt@edu.gmail.com.vn.bkc19134.hmu.edu.vn.Stt.010.Mssv.BKD002ac.email.ninhddtt@edu.gmail.com.vn.bkc19134.hmu.edu.vn Tai lieu Luan van Luan an Do an.Tai lieu Luan van Luan an Do an.Tai lieu Luan van Luan an Do an 10 Cách đánh giá mô bệnh học dựa chủ yếu vào phân loại Whitehead Đây phân loại hình thái học sử dụng phổ biến bao gồm hai loại [25],[27] *Viêm mạn nơng: hình ảnh thâm nhiễm nhiều bào tương đơn nhân bạch cầu mono chủ yếu phần ba vùng khe niêm mạc dày, tuyến dày phía bình thường *Viêm mạn tính teo: Là thương tổn có phối hợp biểu mô tuyến tuyến.Tế bào viêm xâm nhập tồn chiều dày niêm mạc làm giảm thể tích số lượng tuyến  Mức độ viêm teo: Dựa vào mức độ giảm tuyến mà chia loại viêm teo nhẹ, vừa, nặng + Viêm teo nhẹ: Có tổn thương tế bào tuyến, giảm thể tích + Viêm teo vừa: Hình ảnh trung gian viêm teo nhẹ viêm teo nặng Niêm mạc trở nên mỏng teo tuyến, giảm số lượng tuyến, khoảng cách tuyến trở nên xa nhau, có dị sản ruột xuất +Viêm teo nặng: số lượng tuyến giảm nhiều hẳn, tuyến cịn lại phân bố theo nhóm, có nơi tế bào tuyến biệt hóa, chiều dày niêm mạc giảm rõ Dị sản ruột thường gặp lan rộng  Mức độ viêm mạn: xác định mức độ viêm mạn dựa vào xâm nhập tế bào đơn nhân( lympho, tương bào, mơ bào) + Viêm mạn tính nhẹ: Số lượng bạch cầu đơn nhân không nhiều rải rác mơ đệm +Viêm mạn tính vừa: Số lượng bạch cầu đơn nhân tương đối nhiều phân bố rộng, quan sát thấy vi trường + Viêm mạn tính nặng: nhiều lympho, mô bào, tương bào, phân bố tập trung thành đám mô đệm Stt.010.Mssv.BKD002ac.email.ninhddtt@edu.gmail.com.vn.bkc19134.hmu.edu.vn.Stt.010.Mssv.BKD002ac.email.ninhddtt@edu.gmail.com.vn.bkc19134.hmu.edu.vn Tai lieu Luan van Luan an Do an.Tai lieu Luan van Luan an Do an.Tai lieu Luan van Luan an Do an 133 BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ TRƯỜNG ĐẠI HỌC Y HÀ NỘI NGHIÊN CỨU TÁC DỤNG CỦA CAO LỎNG VỊ QUẢN KHANG TRÊN BỆNH NHÂN VIÊM DẠ DÀY MẠN TÍNH HELICOBACTER PYLORI DƯƠNG TÍNH Chuyên ngành: Y học cổ truyền Mã số: 62720201 LUẬN ÁN TIẾN SỸ Y HỌC Người hướng dẫn khoa học: PGS-TS.NGUYỄN NHƯỢC KIM TS ĐẶNG THỊ KIM OANH Stt.010.Mssv.BKD002ac.email.ninhddtt@edu.gmail.com.vn.bkc19134.hmu.edu.vn.Stt.010.Mssv.BKD002ac.email.ninhddtt@edu.gmail.com.vn.bkc19134.hmu.edu.vn Tai lieu Luan van Luan an Do an.Tai lieu Luan van Luan an Do an.Tai lieu Luan van Luan an Do an 134 Hà Nội -2014 Stt.010.Mssv.BKD002ac.email.ninhddtt@edu.gmail.com.vn.bkc19134.hmu.edu.vn.Stt.010.Mssv.BKD002ac.email.ninhddtt@edu.gmail.com.vn.bkc19134.hmu.edu.vn Tai lieu Luan van Luan an Do an.Tai lieu Luan van Luan an Do an.Tai lieu Luan van Luan an Do an 135 LỜI CẢM ƠN Trong trình học tập, nghiên cứu hồn thành luận án tiến sĩ tơi nhận nhiều giúp đỡ thầy cô, bạn bè đồng nghiệp quan Với lịng kính trọng biết ơn sâu sắc, xin chân thành cảm ơn tới: - Đảng ủy, Ban giám hiệu, Phòng đào tạo sau đại học, Khoa Y học cổ truyền, Bộ môn Dược lý- Trường đại học Y Hà Nội - Đảng ủy, Ban giám đốc Bệnh viện Đa khoa Y học cổ truyền Hà Nội, Sở khoa học Công nghệ Hà Nội tạo điều kiện cho trình học tập nghiên cứu đề tài - PGS- TS Nguyễn Nhược Kim, TS Đặng Thị Kim Oanh thầy hướng dẫn giúp đỡ tơi hồn thành luận văn - PGS- TS Đỗ Thị Phương- Trưởng khoa YHCT- Trường đại học Y Hà Nội dạy dỗ giúp đỡ năm học tập đóng góp kiến q báu để tơi hồn thành luận án - PGS-TS Nguyễn Trọng Thông- chủ nhiệm môn Dược Lý- Trường đại học Y Hà Nội; PGS-TS Vũ Thị Ngọc Thanh người thầy giúp đỡ tơi q trình nghiên cứu thực nghiệm đóng góp kiến q báu để tơi hồn thành luận án - Các thầy khoa Y học cổ truyền, Bộ môn giải phẫu bệnh trường đại học Y Hà Nội, tập thể khoa Châm cứu, khoa Chẩn đốn hình ảnh Bệnh viện Đa khoa Y học cổ truyền Hà Nội tạo điều kiện giúp đỡ tơi q trình nghiên cứu đề tài Tơi xin chân thành cảm ơn gia đình, bạn bè, đồng nghiệp chia sẻ khó khăn, động viên tơi q trình học tập nghiên cứu Xin trân trọng cảm ơn! LỜI CAM ĐOAN Stt.010.Mssv.BKD002ac.email.ninhddtt@edu.gmail.com.vn.bkc19134.hmu.edu.vn.Stt.010.Mssv.BKD002ac.email.ninhddtt@edu.gmail.com.vn.bkc19134.hmu.edu.vn Tai lieu Luan van Luan an Do an.Tai lieu Luan van Luan an Do an.Tai lieu Luan van Luan an Do an 136 Tơi xin cam đoan cơng trình nghiên cứu riêng Các số liệu, kết luận án trung thực chưa cơng bố cơng trình khác Tác giả Vũ Minh Hoàn Stt.010.Mssv.BKD002ac.email.ninhddtt@edu.gmail.com.vn.bkc19134.hmu.edu.vn.Stt.010.Mssv.BKD002ac.email.ninhddtt@edu.gmail.com.vn.bkc19134.hmu.edu.vn Tai lieu Luan van Luan an Do an.Tai lieu Luan van Luan an Do an.Tai lieu Luan van Luan an Do an 137 CÁC CHỮ VIẾT TẮT ALT : Alanin Amino Transferase AST : Aspartate Amino Transferase BCĐNTT : Bạch cầu đa nhân trung tính CagA : Cytotoxin associate gene CS : Cộng DSR : Dị sản ruột HE : Hematoxylin Eosin H.P : Helicobacter pylori MBH : Mô bệnh học MIC : Minimum Inhibitory Concentration (Nồng độ ức chế tối thiểu) n : Số lượng NXB : Nhà xuất NMDD : Niêm mạc dày PPI : Proton Pump Inhibitor (ức chế bơm proton) pp : Page TV : Thân vị Tr : trang VDDMT : Viêm dày mạn tính VQK : Vị quản khang YHCT :Y học cổ truyền YHHĐ :Y học đại WHO :Word Health organization Stt.010.Mssv.BKD002ac.email.ninhddtt@edu.gmail.com.vn.bkc19134.hmu.edu.vn.Stt.010.Mssv.BKD002ac.email.ninhddtt@edu.gmail.com.vn.bkc19134.hmu.edu.vn Tai lieu Luan van Luan an Do an.Tai lieu Luan van Luan an Do an.Tai lieu Luan van Luan an Do an 138 (Tổ chức y tế giới) MỤC LỤC Trang phụ bìa Các chữ viết tắt đề tài Mục lục Danh mục bảng, sơ đồ Trang ĐẶT VẤN ĐỀ CHƯƠNG 1:TỔNG QUAN 1.1 Viêm dày mạn tính theo y học đại 1.1.1 Nguyên nhân 1.1.2 Định nghĩa chẩn đoán viêm dày mạn tính 1.1.3 Phân loại viêm dày mạn tính 1.1.4 Điều trị VDDMT có H.P dương tính 12 1.1.5 Tình hình nghiên cứu điều trị VDDMT theo YHHĐ 16 1.2.Bệnh viêm dày mạn tính chứng Vị quản thống YHCT 18 1.2.1 Nguyên nhân chế bệnh sinh chứng Vị quản thống 18 1.2.2 Chẩn đoán VDDMT theo YHCT 21 1.2.3 Phân loại thể bệnh theo YHCT 22 1.2.6 Điều trị VDDMT theo YHCT 23 1.3.Tình hình nghiên cứu thuốc YHCT có khả diệt H.P 25 1.3.1.Các nghiên cứu thực nghiệm 25 1.3.2.Các nghiên cứu lâm sàng 26 1.4 Tổng quan thuốc nghiên cứu Vị quản khang 29 1.4.1 Cơ sở lý luận thuốc nghiên cứu 29 1.4.2 Tính vị thuốc 30 Stt.010.Mssv.BKD002ac.email.ninhddtt@edu.gmail.com.vn.bkc19134.hmu.edu.vn.Stt.010.Mssv.BKD002ac.email.ninhddtt@edu.gmail.com.vn.bkc19134.hmu.edu.vn Tai lieu Luan van Luan an Do an.Tai lieu Luan van Luan an Do an.Tai lieu Luan van Luan an Do an 139 CHƯƠNG 2: CHẤT LIỆU, ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN 35 CỨU 2.1.Chất liệu nghiên cứu 35 2.1.1.Thuốc nghiên cứu 35 2.1.2 Phương tiện trang thiết bị nghiên cứu 35 2.2 Đối tượng nghiên cứu 37 2.2.1.Động vật thực nghiệm 37 2.2.2 Bệnh nhân nghiên cứu 37 2.3.Phương pháp nghiên cứu 39 2.3.1 Phương pháp nghiên cứu độc tính cấp bán trường diễn 39 2.3.2.Phương pháp nghiên cứu tác dụng dược lý Vị quản khang 40 2.3.3 Phương pháp nghiên cứu tác dụng điều trị VDDMT H.P dương tính 44 2.3.4.Phương pháp đánh giá kết nghiên cứu 47 2.3.5 Phương pháp xử lý số liệu 49 Địa điểm tiến hành nghiên cứu 49 2.5 Vấn đề đạo đức nghiên cứu 49 CHƯƠNG 3: KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU 50 3.1 Kết nghiên cứu độc tính VQK 50 3.1.1.Kết nghiên cứu độc tính cấp 50 3.1.2.Kết nghiên cứu độc tính bán trường diễn 51 3.2 Kết nghiên cứu số tác dụng dược lý thuốc VQK 61 3.2.1 Kết nghiên cứu tác dụng giảm đau 61 3.2.2 Kết nghiên cứu tác dụng chống viêm bảo vệ niêm mạc dày 63 3.2.3.Kết nghiên cứu tác dụng ức chế vi khuẩn Helicobacter 65 3.3 Kết nghiên cứu bệnh nhân VDDMT H.P dương tính 65 3.3.1 Đặc điểm bệnh nhân trước điều trị 66 3.3.2 Kết điều trị bệnh nhân 68 3.3.3 Kết nghiên cứu hai nhóm bệnh YHCT 71 Stt.010.Mssv.BKD002ac.email.ninhddtt@edu.gmail.com.vn.bkc19134.hmu.edu.vn.Stt.010.Mssv.BKD002ac.email.ninhddtt@edu.gmail.com.vn.bkc19134.hmu.edu.vn Tai lieu Luan van Luan an Do an.Tai lieu Luan van Luan an Do an.Tai lieu Luan van Luan an Do an 140 3.3.4.Kết theo dõi tác dụng không mong muốn 77 CHƯƠNG 4: BÀN LUẬN 78 4.1.Kết nghiên cứu độc tính VQK 78 4.1.1.Kết độc tính cấp thuốc VQK 78 4.1.2.Kết độc tính bán trường diễn thuốc VQK 78 4.2 Bàn luận tác dụng dược lý VQK 82 4.2.1.Tác dụng giảm đau 82 4.2.2.Tác dụng bảo vệ niêm mạc dày 85 4.2.4.Tác dụng diệt vi khuẩn Helicobacter pylori 86 4.3.Bàn luận tác dụng điều trị bệnh nhân 88 4.3.1.Đặc điểm bệnh nhân nghiên cứu 89 4.3.2.Tác dụng điều trị bệnh nhân VDDMT H.P dương tính 94 4.4 Bàn luận tác dụng diệt Helicobacter pylori 103 4.5.Tác dụng không mong muốn thuốc VQK 107 KẾT LUẬN 110 KIẾN NGHỊ 112 DANH MỤC CƠNG TRÌNH LIÊN QUAN ĐẾN LUẬN ÁN 113 TÀI LIỆU THAM KHẢO PHỤ LỤC Stt.010.Mssv.BKD002ac.email.ninhddtt@edu.gmail.com.vn.bkc19134.hmu.edu.vn.Stt.010.Mssv.BKD002ac.email.ninhddtt@edu.gmail.com.vn.bkc19134.hmu.edu.vn Tai lieu Luan van Luan an Do an.Tai lieu Luan van Luan an Do an.Tai lieu Luan van Luan an Do an 141 DANH MỤC CÁC BẢNG Trang Bảng 1.1 Phác đồ diệt trừ Helicobacter pylori 15 Bảng 3.1 Kết nghiên cứu độc tính cấp VQK 50 Bảng 3.2 Ảnh hưởng VQK đến trọng lượng thỏ 51 Bảng 3.3 Ảnh hưởng VQK đến số lượng hồng cầu, hàm lượng huyết sắc tố 52 hematocrit máu thỏ Bảng 3.4 Ảnh hưởng VQK đến số lượng bạch cầu máu thỏ 53 Bảng 3.5 Ảnh hưởng VQK đến công thức bạch cầu máu thỏ 53 Bảng 3.6 Ảnh hưởng VQK đến số lượng tiểu cầu máu thỏ 54 Bảng 3.7 Ảnh hưởng VQK đến hoạt độ ALT AST máu thỏ 55 Bảng 3.8.Ảnh hưởng VQK đến nồng độ Bilirubin toàn phần 56 Bảng 3.9.Ảnh hưởng VQK đến nồng độ Albumin toàn phần 56 Bảng 3.10.Ảnh hưởng VQK đến nồng độ Cholesterol 57 Bảng 3.11 Ảnh hưởng VQK đến nồng độ Creatinin 57 Bảng 3.12 Ảnh hưởng VQK lên thời gian phản ứng với nhiệt chuột 61 Bảng 3.13.Ảnh hưởng VQK lên số quặn đau chuột nhắt trắng 62 Bảng 3.14 Tác dụng bảo vệ niêm mạc dày VQK chuột cống 63 Stt.010.Mssv.BKD002ac.email.ninhddtt@edu.gmail.com.vn.bkc19134.hmu.edu.vn.Stt.010.Mssv.BKD002ac.email.ninhddtt@edu.gmail.com.vn.bkc19134.hmu.edu.vn Tai lieu Luan van Luan an Do an.Tai lieu Luan van Luan an Do an.Tai lieu Luan van Luan an Do an 142 Bảng 3.15 Mức độ ức chế vi khuẩn H.P VQK 65 Bảng 3.16 Sự phân bố bệnh nhân theo tuổi đời 66 Bảng 3.17 Phân bố bệnh nhân theo thời gian mắc bệnh 67 Bảng 3.18 Sự liên quan đến tiền sử gia đình 67 Bảng 3.19 Định khu tổn thương nội soi trước điều trị 67 Bảng 3.20 Sự phân bố hình thái viêm MBH trước điều trị 68 Bảng 3.21 Sự thay đổi triệu chứng trước sau điều trị VQK 68 Bảng 3.22 Hình ảnh nội soi trước sau điều trị VQK 69 Bảng 3.23.Mức độ viêm hoạt động MBH trước sau điều trị VQK 69 Bảng 3.24 Mức độ H.P trước sau điều trị VQK 70 Bảng 3.25.Sự thay đổi số số huyết học sinh hóa trước sau điều trị 70 Bảng 3.26 Hình ảnh tổn thương nội soi trước điều trị hai nhóm 71 Bảng 3.27 Sự phân bố hình thái viêm MBH trước điều trị hai nhóm 71 Bảng 3.28 Mức độ viêm hoạt động MBH trước điều trị hai nhóm 72 Bảng 3.29 Mức độ H.P (+) MBH trước điều trị hai nhóm 72 Bảng 30 Hiệu mức độ viêm hoạt động hai nhóm 73 Bảng 3.31 Hiệu diệt H.P hai nhóm 74 Bảng 3.32.Sự biến đổi chất lưỡi trước sau điều trị hai nhóm 75 Bảng 3.33.Sự biến đổi màu sắc rêu lưỡi trước sau điều trị hai nhóm 76 Bảng 3.34 Kết theo dõi tác dụng không mong muốn 77 Bảng 4.1.Tham khảo kết diệt H.P với số nghiên cứu thuốc YHCT 105 Bảng 4.2.Tham khảo kết diệt H.P với số nghiên cứu thuốc YHHĐ 106 DANH MỤC CÁC HÌNH ẢNH Trang Ảnh 3.1.Hình ảnh vi thể gan lơ chứng 58 Ảnh 3.2.Hình ảnh vi thể gan lô trị 59 Stt.010.Mssv.BKD002ac.email.ninhddtt@edu.gmail.com.vn.bkc19134.hmu.edu.vn.Stt.010.Mssv.BKD002ac.email.ninhddtt@edu.gmail.com.vn.bkc19134.hmu.edu.vn Tai lieu Luan van Luan an Do an.Tai lieu Luan van Luan an Do an.Tai lieu Luan van Luan an Do an 143 Ảnh 3.3.Hình ảnh vi thể thận lơ chứng 60 Ảnh 3.4.Hình ảnh vi thể thận thỏ lơ trị 60 Ảnh 3.5.Hình ảnh đại thể dày chuột mơ hình gây lt bằngIndomethacin 64 Ảnh 3.6.Hình ảnh vi thể dày chuột mơ hình gây lt Indomethacin 64 DANH MỤC CÁC BIỂU ĐỒ Trang Biểu đồ 3.1 Sự phân bố giới tính 66 Biểu đồ 3.2.So sánh mức độ hoạt động viêm hai nhóm sau điều trị 73 Biểu đồ 3.3 So sánh mức độ H.P sau điều trị hai nhóm 74 Biểu đồ 3.4.So sánh thay đổi chất lưỡi sau điều trị hai nhóm 75 Biểu đồ 3.5.So sánh thay đổi màu sắc rêu lưỡi hai nhóm 76 Stt.010.Mssv.BKD002ac.email.ninhddtt@edu.gmail.com.vn.bkc19134.hmu.edu.vn.Stt.010.Mssv.BKD002ac.email.ninhddtt@edu.gmail.com.vn.bkc19134.hmu.edu.vn Tai lieu Luan van Luan an Do an.Tai lieu Luan van Luan an Do an.Tai lieu Luan van Luan an Do an 144 PHỤ LỤC 3: TIÊU CHUẨN CƠ SỞ CAO LỎNG VỊ QUẢN KHANG Công thức định mức cho 100ml thành phẩm Hồng liên (Rhizoma Coptidis) 13,3g Ngơ thù (Fructus Evodiae rutaecarpae) 4,4 g Bán hạ ( Rhizoma Typhonii trilobati ) (chế) 13,3g Trần bì (Pericarpium Citri deliciosae ) 8,8 g Bạch linh (Poriae ) 13,3g Cam thảo (Radix Glycyrrhizae) 6,7 g Huyền hồ (Tuber Corydalis ) 13,3g Nga truật ( Rhizoma Curcumae Zedoariae) 13,3g Ô tặc cốt (Os Sepiae) 13,3g Bào chế - Chọn lựa dược liệu đạt DĐVN IV bào chế: +Bán hạ chế (Thanh bán hạ): Bán hạ làm phân loại to nhỏ, lấy loại có kích cỡ, ngâm dung dịch phèn chua 8% khơng cịn lõi trắng vị thuốc gây cảm giác tê nhẹ Lấy ra, rửa sạch, cắt thành lát mỏng sấy khơ +Trần bì bỏ màng trắng, rửa chỉ, vàng +Ô tặc cốt bỏ vỏ cứng ngồi, rửa thái nhỏ, phơi khơ +Ngơ thù, rửa phơi khô +Huyền hồ loại bỏ tạp chất, rửa sạch, ủ mềm, giã nhỏ +Bạch linh ngâm, rửa sạch, đồ cho mềm, thái miếng, phơi khô + Nga truật rửa sạch, đồ mềm, thái mỏng phơi khô +Cam thảo rửa sạch, thái lát phơi khô Stt.010.Mssv.BKD002ac.email.ninhddtt@edu.gmail.com.vn.bkc19134.hmu.edu.vn.Stt.010.Mssv.BKD002ac.email.ninhddtt@edu.gmail.com.vn.bkc19134.hmu.edu.vn Tai lieu Luan van Luan an Do an.Tai lieu Luan van Luan an Do an.Tai lieu Luan van Luan an Do an 145 +Hoàng liên chải rửa sạch, ủ vừa mềm, thái mỏng phơi râm cho khơ - Cho tồn dược liệu bào chế cho vào nồi, đổ ngập nước mặt dược liệu 10cm, đun sơi nhiệt độ 1000 C Sau đun nhỏ lửa âm ỉ thời gian đồng hồ nước Chắt lấy nước, lọc qua vải, để lắng 3- giờ, gạn lấy nước thứ Cô dần nước lại Bã lại, đổ ngập nước sơi đun sau chắt, lọc, để lắng, gạn lấy nước thứ tiếp tục đun chắt gạn lấy nước thứ Đổ phần dịch chiết cô với gọi dịch chiết toàn phần nhiệt độ 800 C cao lỏng tỷ lệ 1:1 Thêm chất bảo quản acid bezoic 1%, lọc đóng chai 90ml tiệt trùng Kiểm nghiệm thành phẩm dán nhãn Chất lượng thành phẩm - Tính chất: Dung dịch màu vàng sánh, vị đắng, mùi thơm dược liệu - Độ đồng nhất: Thuốc sánh đồng nhất, khơng có váng mốc, bã dược liệu vật lạ - Tỷ trọng (ở 200 C): 1,08 - 1,13 - Thể tích: 90 ml - Định tính: phải thể phép thử định tính Bán hạ, Hoàng liên, Cam thảo - Độ nhiễm khuẩn: Đạt yêu cầu quy định phụ lục 13.6- DĐVN IV - Bảo quản: Đựng lọ kín để nơi mát Stt.010.Mssv.BKD002ac.email.ninhddtt@edu.gmail.com.vn.bkc19134.hmu.edu.vn.Stt.010.Mssv.BKD002ac.email.ninhddtt@edu.gmail.com.vn.bkc19134.hmu.edu.vn Tai lieu Luan van Luan an Do an.Tai lieu Luan van Luan an Do an.Tai lieu Luan van Luan an Do an 146 PHỤ LỤC 4: Hình ảnh vị thuốc thành phần Vị quản khang Huyền hồ (Tuber Corydalis ) Trần bì (Pericarpium Citri reticulatae perenne ) Ngơ thù (Fructus Evodiae rutaecarpae) Hồng liên (Rhizoma Coptidis) Bạch linh Stt.010.Mssv.BKD002ac.email.ninhddtt@edu.gmail.com.vn.bkc19134.hmu.edu.vn.Stt.010.Mssv.BKD002ac.email.ninhddtt@edu.gmail.com.vn.bkc19134.hmu.edu.vn Bán hạ (Rhizoma Typhonii trilobati ) Nga truật ( Rhizoma Curcumae zedoari) Ô tặc cốt (Os Sepiae) Cam thảo Tai lieu Luan van Luan an Do an.Tai lieu Luan van Luan an Do an.Tai lieu Luan van Luan an Do an Stt.010.Mssv.BKD002ac.email.ninhddtt@edu.gmail.com.vn.bkc19134.hmu.edu.vn.Stt.010.Mssv.BKD002ac.email.ninhddtt@edu.gmail.com.vn.bkc19134.hmu.edu.vn