Nghiên cứu một số căn nguyên, đặc điểm lâm sàng, chẩn đoán hình ảnh và sự phát triển sau phẫu thuật não úng thủy ở trẻ em

ĐẶT VẤN ĐỀ Não úng thủy (tràn dịch não), bệnh lý mô tả sớm từ thời Hippocrates (thế kỷ V trước Công nguyên) Đến bệnh gây khơng ý thách thức thầy thuốc y học Thế giới [1],[2] Não úng thuỷ bệnh thường gặp bệnh lý hệ thần kinh trung ương Bệnh gặp dân tộc, quốc gia lứa tuổi hai nhóm nguyên bẩm sinh mắc phải gây nên Tần số mắc não úng thủy bẩm sinh nước châu Âu trung bình khoảng 0,5-0,8/1000 lần sinh [3],[4] Bệnh có xu hướng ngày tăng, tần suất mắc cao hội chứng Down Tỷ lệ trẻ não úng thuỷ từ nguyên mắc phải có xu hướng giảm biện pháp can thiệp dự phòng nhiễm khuẩn thần kinh chảy máu não trẻ em ngày quan tâm Ở Hoa Kỳ tỷ lệ mắc não úng thủy bẩm sinh 3/1000 trẻ đẻ sống Mỗi năm có khoảng 38.200-39.900 trẻ nhập viện chiếm khoảng 0,6% tất trường hợp bệnh nhi vào bệnh viện, với 319.000-433.000 ngày nằm viện Chi phí hàng năm cho điều trị não úng thủy khoảng 1,4-2 tỷ đô la Mỹ chiếm 3,1% tổng viện phí cho tất trẻ em [5] Hiện trẻ mắc não úng thuỷ hầu hết điều trị phẫu thuật đặt ống dẫn lưu não thất (VP) sử dụng kỹ thuật mổ nội soi thông sàn não thất III (ETV) Nhờ có phương pháp điều trị này, tỷ lệ tử vong giảm từ 54% xuống 5%, cải thiện đáng kể chậm phát triển trí tuệ trẻ bệnh gây từ 62% xuống 30% [6] Theo Nguyễn Quang Bài tần suất mắc bệnh trẻ em Việt Nam tương đương với nước khác giới Trẻ trai gái mắc bệnh [7] Thống kê Bệnh viện Nhi Trung ương hai năm từ 2005 đến 2007 tỷ lệ mắc dị tật não 1,5‰ số trẻ nhập viện dị tật não úng thuỷ chiếm 21,9%, dị tật có tỷ lệ mắc cao dị tật não [8] Căn nguyên gây bệnh não úng thủy đa dạng, thường xếp thành hai nhóm ngun là: bẩm sinh mắc phải Tuy nhiên nguyên lại có mức độ tổn thương não khác nhau, hình ảnh lâm sàng khác điều gây nhiều khó khăn cho việc lựa chọn phương pháp can thiệp điều trị tiên lượng bệnh Não úng thủy trẻ em không can thiệp điều trị kịp thời gây tử vong tàn phế Điều đáng quan tâm cha mẹ, thầy thuốc tồn xã hội hội sống sót, mức độ phát triển tâm thần-vận động trẻ khả hòa nhập trẻ cộng đồng nào? Để giải vấn đề thầy thuốc giới liên tục đưa phương pháp điều trị can thiệp cải tiến thiết bị điều chỉnh dòng chảy dịch não-tủy Hiện hai phương pháp tối ưu thực rộng rãi giới phương pháp dẫn lưu não thất-ổ bụng phương pháp phẫu thuật nội soi thông sàn não thất III Từ 1978 Việt Nam thực phẫu thuật điều trị não úng thủy theo phương pháp dẫn lưu não thất-ổ bụng Năm 2004, Việt Nam bắt đầu áp dụng phương pháp phẫu thuật nội soi thông sàn não thất III số trung tâm phẫu thuật thần kinh Các kỹ thuật phẫu thuật điều trị não úng thủy nhằm mục đích làm giảm thể tích áp lực dịch não-tủy hộp sọ, phục hồi thể tích khối lượng nhu mơ não Phẫu thuật dẫn lưu dịch não-tủy theo phương pháp dẫn lưu não thất-ổ bụng thực phổ biến Việt Nam làm giảm tỷ lệ tử vong góp phần cải thiện đáng kể tình trạng phát triển thể chất, phát triển tâm thần-vận động trẻ não úng thủy Tuy nhiên đến số vấn đề như: nguyên, đặc điểm lâm sàng bệnh, biến chứng hiệu lâu dài phương pháp dẫn lưu não thất-ổ bụng chưa làm sáng tỏ Chính lý trên, tiến hành nghiên cứu đề tài "Nghiên cứu số nguyên, đặc điểm lâm sàng, chẩn đoán hình ảnh phát triển sau phẫu thuật não úng thủy trẻ em Bệnh viện Nhi Trung ương" nhằm giải hai mục tiêu sau: Mô tả số nguyên, đặc điểm lâm sàng hình thái tổn thương não qua chẩn đốn hình ảnh bệnh não úng thuỷ trẻ em Đánh giá phát triển thể chất, tâm thần-vận động trẻ não úng thủy sau điều trị phương pháp dẫn lưu não thất-ổ bụng Chương TỔNG QUAN 1.1 ĐỊNH NGHĨA VÀ THUẬT NGỮ Não úng thủy định nghĩa tình trạng bệnh lý hệ thần kinh trung ương, kết gián đoạn, cân hình thành, lưu thơng dịng chảy hấp thu dịch não-tủy Nói cách khác tình trạng tích tụ q nhiều dịch não tủy não thất rối loạn trình sản xuất, lưu thông hấp thụ Não úng thủy tình trạng cấp tính mạn tính xảy nhiều tháng nhiều năm hình thức khác bệnh bao gồm thể tắc nghẽn, thể thông thể não úng thủy áp lực bình thường 9,[10],11 Trong số trường hợp teo não tổn thương mô não để lại khoảng khơng gian trống Khi hộp sọ lấp đầy cách thụ động dịch não-tủy, rối loạn thủy động lực học không nằm bệnh cảnh não úng thủy[12] 1.2 DỊCH TỄ HỌC VÀ TÌNH HÌNH NGHIÊN CỨU BỆNH NÃO ÚNG THỦY 1.2.1 Dịch tễ học * Tần suất Não úng thủy bẩm sinh dị tật phổ biến hệ thần kinh trung ương Khoảng 60% tổng số trường hợp não úng thủy bẩm sinh mắc phải xảy thời thơ ấu Tỷ lệ não úng thủy nguyên mắc phải khơng xác định nhiên có xu giảm việc kiểm soát yếu tố nguy Hàng năm nước phát triển có khoảng 100.000 dịng rẽ tắt (shunt) cấy ghép để điều trị não úng thủy [5],13 Fernell cộng nghiên cứu Thụy Điển giai đoạn 1967-1970 tỷ lệ xuất não úng thủy năm 0,53/1000 0,63/1000 giai đoạn 1979-1982 70% xuất trước sinh, 25% thời kỳ chu sinh 5% xuất sau sinh [3] Garne E cộng tổng hợp từ bốn nghiên cứu châu Âu giai đoạn từ 1996 đến 2003 tỷ lệ mắc não úng thủy bẩm sinh 4,65/10.000 4 rút kết luận tần suất mắc bệnh không phụ thuộc vào chủng tộc, địa dư Tuy nhiên bệnh có xu hướng gia tăng khoảng 0,5-0,8/1000 Năm 2008, Simon T nghiên cứu Hoa Kỳ công bố tỷ lệ mắc não úng thủy bẩm sinh 3/1000 trẻ đẻ sống, thêm khoảng 6.000 trẻ em mắc phải năm hai năm sống Mỗi năm có khoảng 38.200-39.900 trẻ nhập viện chiếm khoảng 0,6% tất trường hợp bệnh nhi vào viện, với 319.000-433.000 ngày nằm viện Chi phí hàng năm cho điều trị não úng thủy khoảng 1,4-2 tỷ USD chiếm 3,1% tổng viện phí cho tất trẻ em Hoa Kỳ [5] Warf BC nghiên cứu 2005 số quốc gia Châu Phi tỷ lệ mắc não úng thủy bẩm sinh khoảng 0,9-1,2‰ 14 Ở Việt Nam chưa có thống kê đầy đủ tần suất bệnh theo Nguyễn Quang Bài tần suất tương đương với nước khác, tỷ lệ mắc trẻ trai gái tương đương 7,[15] * Tuổi Có hai đỉnh liên quan đến mối quan hệ tỷ lệ mắc tuổi phát bệnh não úng thủy Đỉnh cao xảy năm trẻ kết hợp với số dị tật bẩm sinh khác (thường não úng thủy bẩm sinh) Đỉnh cao thứ hai xảy tuổi trưởng thành chủ yếu liên quan đến não úng thủy áp lực bình thường (thường não úng thủy mắc phải) Chiếm khoảng 40% tổng số trường hợp não úng thủy * Giới tính Nhiều nghiên cứu bệnh não úng thủy trẻ em khơng có khác biệt giới Một ngoại lệ hội chứng Bickers-Adams, dạng não úng thủy bẩm sinh gien (gene) lặn liên kết với nhiễm sắc thể giới tính (X) biểu nam giới ảnh hưởng đến khoảng 1/30.000 nam giới sinh Não úng thủy áp lực bình thường có ưu nam giới 16,17 bệnh gặp trẻ em 1.2.2 Vài nét lịch sử nghiên cứu bệnh não úng thủy 1.2.2.1 Thế giới Trước kỷ XX Cho đến cuối kỷ XIX, điều trị bệnh não úng thủy cịn mang tính quan sát nhiều can thiệp Hippocrates (thế kỷ thứ V trước Công nguyên) cho người mô tả đưa phương pháp điều trị não úng thủy [18,19] Galen (130-200 sau Công nguyên) mô tả độ mỏng não hộp sọ có liên quan với tình trạng bệnh Trong thời Trung Cổ, Bác sĩ Abul-Qasim Al-Zahrawi (Ả Rập) biết đến y văn Abulcasis, đề cập đến phẫu thuật thần kinh điều trị não úng thủy Vesalius (1514-1564) mô tả rõ thêm nhiều đặc điểm giải phẫu bệnh lý bệnh não úng thủy [19] Năm 1761 Morgagni nêu nguyên nhân bệnh tràn dịch não xảy mà khơng kèm theo tăng kích thước vịng đầu Ơng nhà nghiên cứu thấy mối liên quan não úng thủy với thoát vị màng não-tủy [18,19] Cotugno (1774) chứng minh khoang não thất lấp đầy với chất lỏng Monro minh họa diện của lỗ thông hệ thống não thất [19] Giữa kỷ XVIII, Robert Whytt lần mô tả tràn dịch não lao màng não [18,19 West (1808) Cheyne (1848) phân biệt hình thức cấp tính mạn tính xác nhận hai nhóm ngun nhân mắc phải bẩm sinh não úng thủy [19] Đến kỷ XIX, hiểu biết giải phẫu sinh lý hệ thống não thất dịch não-tủy cải thiện đáng kể Magendie (1825), minh họa lỗ tiểu não trung gian mô tả lưu thông dịch não-tủy não Năm 1859, tìm diện lỗ Magendie hai lỗ bên Luschka Một mốc quan trọng tập đồ giải phẫu cổ điển Retzius, mơ tả chi tiết màng não, khoang nhện, bể chứa não thất, lông nhung màng nhện, mơ tả gần tồn lưu thông dịch não-tủy từ sản xuất đến hấp thụ [19] Quincke (1891) lần chọc dò ống sống để điều trị não úng thủy Johann Von Mikulic (1850-1905) lần thực việc thoát dịch não-tủy tạm thời từ não thất bên với khoang màng cứng màng nhện [19] Từ kỷ XX đến Năm 1908 Anton Von Bramann giới thiệu "Phương pháp Balkenstich" mở đường thoát dịch não-tủy qua thể chai vào khoang màng cứng Kỹ thuật không sử dụng tỷ lệ tử vong cao [1] Năm 1908 Payr, giới thiệu hệ thống thoát nước vào hệ thống mạch máu Trong năm đó, Kausch sử dụng ống dẫn cao su để thoát dịch từ não thất bên vào khoang phúc mạc Phương pháp không nhận nhiều ủng hộ nhiên thực phổ biến trẻ bị não úng thủy Hoa Kỳ [1 Trong cuối năm 1930 đầu năm 1940, Putnam Scarff đưa kỹ thuật đốt nội soi đám rối màng mạch đến kỹ thuật phần lớn bị bỏ quên [1] Dandy (1914) đề xuất thoát dịch não thất qua chỗ hẹp cống Sylvius kỹ thuật cải tiến Stookey Scarff, tỷ lệ tử vong cao tỷ lệ bệnh nhân sống sót sau phẫu thuật khoảng 70% Hiện kỹ thuật sử dụng tương đối rộng rãi giới Những nỗ lực để chuyển hướng dịch não-tủy xuống khoang xa thể nghiên cứu ln cải tiến hai vị trí lựa chọn tâm nhĩ phải khoang phúc mạc để đặt dòng rẽ tắt Năm 1952 Nulsen Spitz với John Holter báo cáo việc sử dụng thành cơng dịng rẽ tắt điều chỉnh dịng chảy lò xo van bi Thời gian Pudenz cộng sản xuất van chiều silicon Sự phát triển hệ thống van kết hợp với ứng dụng vật liệu sinh học cho phép dẫn lưu an toàn đáng tin cậy dịch não-tủy giảm thiểu biến chứng dịch não-tủy kiểm sốt Hiện nay, có 127 thiết kế van khác nhau, với mơ hình cũ đại mang số đến 190, hầu hết số bắt chước [18],[19] Tuy nhiên, phân hai loại: van áp lực điều chỉnh (giá thành đắt) van áp lực cố định lúc chế tạo (có ba loại áp lực cao, áp lực trung bình áp lực thấp) [20] Những năm 1980 1990, sử dụng phương pháp nội soi thơng sàn não thất III, đóng vai trò quan trọng phẫu thuật thần kinh Peretta cộng (Italia, 2009) nghiên cứu 482 trường hợp mở sàn não thất III tỷ lệ thành cơng 91,7%, có 2% phải chuyển sang đặt dịng rẽ tắt (Shunt) [21] Tai lieu Luan van Luan an Do an.Tai lieu Luan van Luan an Do an.Tai lieu Luan van Luan an Do an Yadav (Ấn độ) từ 2004 thực điều trị cho 409 trường hợp não úng thủy phương pháp dẫn lưu dịch não-tủy qua đường thắt lưng-ổ bụng Tuy vậy, phương pháp chưa chứng minh tính ưu việt [22] 1.2.2.2 Việt Nam Việt Nam, điều kiện kinh tế cịn khó khăn, hệ thống quản lý chăm sóc sức khỏe hạn chế đến chưa có nhiều cơng trình nghiên cứu bệnh não úng thủy nhiều sở y tế điều trị bệnh não úng thủy Việt Nam bắt đầu triển khai phẫu thuật để điều trị não úng thủy theo phương pháp dẫn lưu não thất-ổ bụng từ năm 1978 đến Từ năm 2007 áp dụng phương pháp mổ nội soi thông sàn não thất III số trung tâm phẫu thuật thần kinh Năm 2008 Bệnh viện Chợ Rẫy mổ 155 trường hợp kết thành công 87,1%, biến chứng 1-3% Nguyễn Quang Bài từ 1974 đến 1996 nghiên cứu đặc điểm lâm sàng nguyên gây bệnh đánh giá hiệu can thiệp dẫn lưu dịch não tủy theo đường não thất ổ bụng Tuy nhiên, kết nghiên cứu cịn mang tính khái quát, kỹ thuật ống thông dẫn lưu thời gian cịn lạc hậu thời gian theo dõi ngắn hết giai đoạn hậu phẫu, có giá trị tổng kết [7] Năm 2004, Phạm Anh Tuấn, áp dụng nội soi mở thông sàn não thất III điều trị não úng thủy Năm 2006, Phùng Đăng Khoa cộng sự, nhận xét số trường hợp mở thông sàn não thất III nội soi Bệnh viện Nhân dân 115 Hầu hết nghiên cứu chủ yếu đánh giá hiệu thời gian ngắn sau can thiệp, đối tượng người trưởng thành khơng tồn diện nên có giá trị Stt.010.Mssv.BKD002ac.email.ninhddtt@edu.gmail.com.vn.bkc19134.hmu.edu.vn.Stt.010.Mssv.BKD002ac.email.ninhddtt@edu.gmail.com.vn.bkc19134.hmu.edu.vn Tai lieu Luan van Luan an Do an.Tai lieu Luan van Luan an Do an.Tai lieu Luan van Luan an Do an 1.3 GIẢI PHẪU-SINH LÝ HỆ THỐNG NÃO THẤT VÀ DỊCH NÃO-TỦY 1.3.1 Đặc điểm giải phẫu hệ thống não thất Hình 1.1 Hệ thống não thất cắt dọc lưu thông dịch não-tủy (Frank H (2007) Giải phẫu người Nhà xuất Y học, Hà Nội.) Hệ thống não thất não người gồm não thất bên, não thất III não thất IV Hai não thất bên nối thông với lỗ liên não thất (hay gọi lỗ Stt.010.Mssv.BKD002ac.email.ninhddtt@edu.gmail.com.vn.bkc19134.hmu.edu.vn.Stt.010.Mssv.BKD002ac.email.ninhddtt@edu.gmail.com.vn.bkc19134.hmu.edu.vn Tai lieu Luan van Luan an Do an.Tai lieu Luan van Luan an Do an.Tai lieu Luan van Luan an Do an tháng Tuy nhiên đường đồ thị cho thấy tốc độ phát triển vòng đầu trẻ não úng thủy trì cách đặn theo tuổi Vịng đầu tăng nhanh bất thường dấu hiệu đặc trưng bệnh não úng thủy Sau can thiệp việc theo dõi phát triển vòng đầu dấu hiệu quan trọng để đánh giá hiệu điều trị Ở trẻ sau phẫu thuật dẫn lưu não thất tốc độ phát triển vịng đầu trì bình thường tiên lượng tốt so với trẻ có tốc độ phát triển vịng đầu chậm khơng tăng Những trẻ này, theo chúng tơi phục hồi nhu mô não tượng chồng khớp sọ sau phẫu thuật làm xơ hóa đường khớp sớm gây hẹp sọ thứ phát Ngược lại, phát triển vòng đầu nhanh bất thường trẻ 24 tháng tắc van thứ phát q trình dịch qua hệ thống dẫn lưu Bệnh nhi kèm theo nhức đầu nơn đơi có co giật mê Những trường hợp này, tiến hành chụp CLVT CHT sọ não khẩn cấp, xác định nguyên nhân để xử trí kịp thời 4.3.2 Sự phát triển tâm-vận động trẻ não úng thủy Trẻ mắc bệnh não bẩm sinh hay mắc phải nói chung, trường hợp trẻ bị bệnh não úng thủy bẩm sinh mắc phải nói riêng nhiều có tổn thương não cố định Những tổn thương cố định ảnh hưởng đến phát triển tâm-vận động trẻ Để đánh giá tác động hậu não úng thủy đến phát triển tâm-vận động trẻ bệnh nghiên cứu, sử dụng trắc nghiệm Denver II 4.3.2.1 Trước can thiệp Chậm phát triển tâm-vận động dấu hiệu lâm sàng thường gặp, chiếm 54,2% tổng số trẻ nhập viện Thậm chí có 6,3% số trẻ cha mẹ đưa đến bệnh khám lý chậm phát triển tâm-vận động Chỉ số phát triển trung bình trẻ não úng thủy trước phẫu thuật dẫn lưu bốn khu vực tâm-vận động bị ảnh hưởng nặng đạt từ Stt.010.Mssv.BKD002ac.email.ninhddtt@edu.gmail.com.vn.bkc19134.hmu.edu.vn.Stt.010.Mssv.BKD002ac.email.ninhddtt@edu.gmail.com.vn.bkc19134.hmu.edu.vn Tai lieu Luan van Luan an Do an.Tai lieu Luan van Luan an Do an.Tai lieu Luan van Luan an Do an 50,5 đến 55,8 điểm Chỉ số trí tuệ trung bình khu vực vận động thơ trẻ bệnh thấp 50,5 điểm Đánh giá phát triển tâm-vận động trẻ thời điểm vào viện thấy 73,7% số trẻ mức độ chậm phát triển nặng; 15,8% mức chậm nhẹ có 10,5% trẻ phát triển tâm-vận động bình thường Qua kết từ trắc nghiệm Denver II, đánh giá tâm-vận động cho trẻ bị bệnh cho thấy ảnh hưởng não úng thủy lên phát triển tâm thầnvận động nghiêm trọng Đây lý mà số nhà phẫu thuật thần kinh đề xuất tiếp cận can thiệp não úng thủy từ thời kỳ bào thai Clewell M [96]) 4.3.2.2 Sự phát triển tâm-vận động trẻ não úng thủy sau can thiệp Phân tích kết từ bảng 3.33 biểu đồ 3.9 thấy phát triển tâm thần-vận động trẻ não úng thủy sống theo dõi thời gian 2008 đến 2014, thời gian theo dõi trung bình 32,4±2,3 tháng Sau can thiệp phẫu thuật dẫn lưu não thất-ổ bụng có phát triển tốt tâm-vận động bốn khu vực Sau phẫu thuật ba tháng có phát triển tâm-vận động trẻ bệnh bốn khu vực: vận động thô, vận động tinh, ngôn ngữ cá nhân-xã hội với điểm số phát triển trung bình theo thứ tự 64,1±4,1; 67,1±4,3; 67,2±4,3 67,6±4,1 Trẻ có mức độ chậm phát triển tâm-vận động nặng giảm xuống 53,5%, tăng tỷ lệ trẻ phát triển mức bình thường từ 10,5% lên 20% (bảng 3.33 3.34) Đây giai đoạn có tốc độ phục hồi phát triển tâm-vận động mạnh nhất, thoát dịch qua hệ thống dẫn thay làm giảm áp lực sọ giải phóng chèn ép nhu mô não Theo dõi phát triển tâm-vận động trẻ não úng thủy qua mốc tuổi 3, 6, 12, 18, 24, 36, 42, 48 tháng tuổi (biểu đồ 3.9) chúng tơi thấy sau thời kỳ có phục hồi nhanh khoảng từ 3-18 tháng tuổi, trẻ đạt mức số phát triển 70 điểm tốc độ phục hồi chậm lại Từ lứa tuổi trở phát triển tâm-vận động chủ yếu tác động tổn thương não kết hợp Stt.010.Mssv.BKD002ac.email.ninhddtt@edu.gmail.com.vn.bkc19134.hmu.edu.vn.Stt.010.Mssv.BKD002ac.email.ninhddtt@edu.gmail.com.vn.bkc19134.hmu.edu.vn Tai lieu Luan van Luan an Do an.Tai lieu Luan van Luan an Do an.Tai lieu Luan van Luan an Do an tăng áp lực sọ ứ dịch não-tủy dẫn lưu Sau 48 tháng tuổi, tốc độ phát triển tâm-vận động trẻ bệnh có xu hướng tăng lên tác động mơi trường xung quanh trẻ Lứa tuổi này, trẻ giao tiếp nhiều đặc biệt trẻ môi trường nhà trẻ mẫu giáo Trong phát triển tâm-vận động trẻ não úng thủy khả phục hồi khu vực vận động thô diễn chậm nhất, đến thời điểm kết thúc nghiên cứu 95 trẻ sống, kiểm tra trắc nghiệm Denver từ trước can thiệp đến thời điểm kết thúc, chúng tơi thấy điểm số phát triển trung bình khu vực vận động thô vào 50,5 kết thúc 66,7 điểm, khu vực vận động tinh từ 54,6 lên 73,6; ngôn ngữ từ 55,6 lên 74,4 điểm khu vực cá nhân-xã hội từ 55,8 đạt 74,4 điểm (sự khác biệt có ý nghĩa thống kê với p0,05) Mặc dù số trẻ mức phát triển bình thường tăng từ 7,1% lên 44,4%, giảm mức độ chậm phát triển nặng từ 75% xuống 44,4% Kết cao so với nghiên cứu Resch B cộng (1984-1988) 40 trẻ não úng thủy sau chảy máu não thấy 35% phát triển bình thường, chậm nhẹ 32,5% mức độ chậm nặng chiếm 32,5% [137] Não úng thủy sau viêm màng não mủ Chỉ số phát triển trung bình khu vực vận động thơ trước can thiệp 46,2 kết thúc nghiên cứu đạt 71,3 điểm, khu vực vận động tinh từ 50,8 lên 74,9; ngôn ngữ từ 50,1 lên 77,6 điểm khu vực cá nhân-xã hội từ 50,1 tăng lên 76,3 điểm (sự khác biệt có ý nghĩa thống kê (với p0,05; G=0,092) Sau can thiệp chúng tơi thấy có thay đổi rõ rệt phát triển tâm-vận động với thời điểm trẻ can thiệp Sự khác biệt có ý nghĩa thống kê mối liên quan rõ (p