Nghiên cứu các đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng, đột biến gen braf và kết quả điều trị ung thư tuyến giáp biệt tt

1 ĐẶT VẤN ĐỀ Ung thư tuyến giáp chiếm 3% bệnh lí ác tính chiếm 0,4% trường hợp tử vong ung thư toàn cầu Theo GLOBOCAN, số liệu cho thấy tỉ lệ mắc bệnh hàng năm tăng khoảng 2% Cho đến năm 2020, ung thư tuyến giáp đứng thứ loại ung thư phổ biến nữ giới Đối với ung thư tuyến giáp thể biệt hóa, phương pháp điều trị gồm: phẫu thuật, điều trị 131 I, điều trị ức chế TSH Với phần lớn bệnh nhân ung thư tuyến giáp biệt hóa, phương pháp điều trị nói cho hiệu cao tỉ lệ sống thêm năm khoảng 83-98% Khái niệm ung thư tuyến giáp biệt hóa kháng 131 I đưa năm gần dành cho bệnh nhân ung thư tuyến giáp biệt hóa tái phát, di không đáp ứng với điều trị 131I Các tiêu chuẩn để xác định ung thư tuyến giáp kháng 131I (RAI refractory) trình bày Hướng dẫn chẩn đoán điều trị Ung thư tuyến giáp thể biệt hóa năm 2015 Hiệp hội tuyến giáp Mỹ Theo nghiên cứu, có khoảng 5-15% số bệnh nhân kháng với 131 I tiên lượng bệnh nhân xấu, thời gian sống thêm bệnh nhân ung thư tuyến giáp biệt hóa kháng 131I có di xa trung bình khoảng 2,5-3,5 năm Một số đột biến gen giữ vai trò quan trọng chế bệnh sinh ung thư tuyến giáp phát hiện, đáng quan tâm đột biến gen BRAF V600E Các nghiên cứu mối liên quan đột biến BRAF V600E với mô bệnh học ung thư tuyến giáp thể nhú mang đặc điểm xâm lấn, tăng nguy tái phát, khả bắt giữ i-ốt phóng xạ thất bại điều trị Chẩn đoán, điều trị bệnh nhân ung thư tuyến giáp biệt hóa di căn, tái phát, thất bại điều trị với 131I thách thức lâm sàng Trong trường hợp này, phương pháp điều trị chỗ như: phẫu thuật, xạ trị ngồi điều trị đích thường định Tại Việt Nam, chưa có nhiều nghiên cứu đề cập đến ung thư tuyến giáp biệt hóa kháng 131I Chúng tơi nghiên cứu đề tài với mục tiêu: Nhận xét số đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng đột biến BRAF V600E bệnh nhân ung thư tuyến giáp biệt hóa kháng 131I phẫu thuật Đánh giá kết điều trị nhóm bệnh nhân nghiên cứu Tính cấp thiết luận án Ung thư tuyến giáp (UTTG) biệt hóa bệnh phổ biến hệ thống nội tiết có xu hướng gia tăng tồn cầu Nhờ có tiến phẫu thuật tuyến giáp điều trị 131I bệnh có tiên lượng tốt Tuy nhiên, có - 15% trường hợp bệnh tái phát, di không đáp ứng với điều trị i-ốt bệnh có tiên lượng xấu Điều trị cho nhóm bệnh nhân chưa có quy trình chuẩn Với tổn thương vùng cổ tổn thương di khu trú việc điều trị phẫu thuật lựa chọn hàng đầu có khả điều trị triệt để tổn thương loại bỏ hoàn toàn Đột biến gen BRAF V600E liên quan đến nguyên nhân bệnh sinh, mức độ tiến triển bệnh mở hướng điều trị đích thuốc ức chế tyrosine kinase Việc tìm hiểu đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng xác định đột biến BRAF V600E nhóm BN UTTG kháng 131I cần thiết Đồng thời, đánh giá đáp ứng điều trị nhóm bệnh nhân có định phẫu thuật để nhà lâm sàng, Y học hạt nhân định lựa chọn liệu pháp điều trị thích hợp, theo dõi, quản lý định điều trị tiên lượng bệnh nhân tốt Những đóng góp luận án - Luận án góp phần cung cấp thơng tin đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng nhóm bệnh nhân UTTG kháng 131I xét nghiệm Tg cao sau điều trị 131I gợi ý đến trường hợp kháng i-ốt phóng xạ, xét nghiệm chẩn đốn hình ảnh siêu âm, CT, PET/CT có giá trị xác định vị trí số lượng tổn thương tái phát/di Tỷ lệ đột biến BRAF V600E cao (76,2%) nhóm bệnh nhân này, nhiên chúng tơi chưa tìm thấy mối liên quan đột biến gen BRAF V600E với đặc điểm lâm sàng, mơ bệnh học bệnh nhân UTTG biệt hóa kháng 131I - Nghiên cứu đóng góp kết phẫu thuật tổn thương tái phát di bệnh nhân UTTG kháng 131I Sau phẫu thuật tỷ lệ đáp ứng hồn tồn, trung gian khơng hồn tồn sinh hóa cao, có 18,8% đáp ứng khơng hồn tồn cấu trúc Sau phẫu thuật tái phát/ di bệnh nhân tiếp tục điều trị liệu pháp ức chế TSH đơn ức chế TSH + 131I ức chế TSH + xạ trị Đánh giá đáp ứng cho thấy thời gian sống thêm khơng tiến triển bệnh (PFS) trung bình 45,37 ± 2,42 tháng, trung vị 53,83 tháng Các yếu tố tiên lượng độc lập cho sống thêm không tiến triển bệnh: tuổi mắc bệnh ≥ 45, đáp ứng sau phẫu thuật giảm Tg ức chế sau phẫu thuật Bố cục luận án Luận án gồm 133 trang: trang đặt vấn đề, 33 trang tổng quan, 15 trang đối tượng phương pháp nghiên cứu, 37 trang kết quả, 44 trang bàn luận, trang kết luận; gồm 38 bảng, 15 biểu đồ, sơ đồ, hình 164 tài liệu tham khảo gồm tiếng Việt tiếng Anh CHƯƠNG 1: TỔNG QUAN TÀI LIỆU 1.1 Ung thư tuyến giáp biệt hóa kháng i-ốt phóng xạ Ung thư tuyến giáp (UTTG) bệnh ung thư chiếm tỷ lệ 3% bệnh ung thư nói chung bệnh ác tính phổ biến tuyến nội tiết chiếm 90% Năm 2017 Mỹ ước tính có khoảng 56.870 trường hợp UTTG chẩn đốn 2.010 ca tử vong UTTG UTTG có nhiều thể mơ bệnh học, nhiên UTTG biệt hóa chiếm khoảng 80-85% số bệnh nhân UTTG bao gồm thể mô bệnh học: thể nhú, thể nang thể tế bào Hurthle Trong 50 năm qua, i-ốt phóng xạ sử dụng để điều trị UTTG biệt hóa sau phẫu thuật cắt toàn tuyến giáp vét hạch cổ Tác dụng điều trị hiệu thường thấy tổn thương bắt iốt phóng xạ mức độ cao Các trường hợp hiệu điều trị tốt thường thấy bệnh nhân trẻ, UTTG thể nhú, biệt hóa cao Trên bệnh nhân này, i-ốt phóng xạ tạo đáp ứng tốt tổn thương dẫn tới bệnh ổn định thời gian sống thêm dài Tuy nhiên, điều trị i-ốt phóng xạ thường hiệu bệnh nhân lớn tuổi, bệnh nhân tích khối u cịn lại lớn độ biệt hóa tế bào khối u Các trường hợp thường bắt i-ốt phóng xạ hiệu điều trị 131I khơng cao Hơn nữa, điều trị 131I nhiều lần dẫn tới giảm hiệu điều trị tổn thương khối u dần khả bắt i-ốt phóng xạ 5 Với phần lớn bệnh nhân UTTG biệt hóa phương pháp điều trị nói cho hiệu cao tỉ lệ sống thêm năm khoảng 8398% bệnh nhân 80 tuổi Tuyến giáp hấp thu i-ốt phóng xạ tia beta 131I tiêu diệt tế bào ung thư cịn sót lại vị trí khối u sau phẫu thuật, vậy, điều trị i-ốt phóng xạ phương pháp điều trị chủ yếu sau phẫu thuật Tuy nhiên, có khoảng 5-15% số bệnh nhân kháng với 131I tiên lượng bệnh nhân xấu Tỷ lệ sống thêm năm bệnh nhân UTTG biệt hóa khơng bắt 131I 66% tỉ lệ sống thêm 10 năm khoảng 10% Các nghiên cứu cho thấy thời gian sống thêm bệnh nhân UTTG biệt hóa kháng 131I có di xa trung bình khoảng 2,5-3,5 năm Định nghĩa kháng 131 I chấp nhận rộng rãi lâm sàng tổn thương ác tính khơng bắt phóng xạ xạ hình sau điều trị liều 131I lớn 30 mCi Hiệp hội Tuyến giáp Mỹ (ATA) năm 2015 đưa tiêu chuẩn kháng i-ốt phóng xạ gồm có tiêu chí sau: (1) bệnh nhân có di khơng bắt i-ốt phóng xạ thời điểm điều trị ban đầu (2) tổn thương khả bắt i-ốt sau thời gian điều trị i-ốt phóng xạ (3) có tổn thương bắt giữ i-ốt phóng xạ số vùng vùng khác khơng (4) bệnh nhân có di tiến triển bắt i-ốt phóng xạ 1.2 Đột biến gen BRAF V600E ung thư biểu mô tuyến giáp biệt hoá kháng 131I Gen BRAF (B-type Raf kinase) nằm nhiễm sắc thể số với vùng mang mã chứa 18 exon, kích thước 2478 bp mã hóa cho protein gồm 766 amino acid có trọng lượng phân tử 84436 Dalton Đột biến vị trí T1799A trình tự gen BRAF làm tăng hoạt tính enzyme kinase hoạt hóa đường tín hiệu MAPK, có vai trị tăng sinh, biệt hoá chết tế bào Hoạt hoá gen BRAF V600E UTTG báo cáo vào năm 2003 Đột biến BRAF V600E đóng vai trị quan trọng khơng gây UTTG mà cịn có vai trò thúc đẩy xâm nhập tiến triển Các nghiên cứu nói tới vai trị đột biến BRAF V600E liên quan đến khả giảm biểu gen NIS, có vai trị quan trọng tổng hợp hormon tuyến giáp, khiến tế bào nhạy cảm với i-ốt nguyên nhân dẫn đến chế kháng i-ốt UTTG biệt hóa 1.3 Điều trị ung thư tuyến giáp biệt hóa kháng 131 I Trong thực tế lâm sàng, định có/khơng can thiệp điều trị; điều trị biện pháp cho bệnh nhân UTTG biệt hóa kháng 131I vấn đề cần cân nhắc kĩ Đứng trước bệnh nhân có tổn thương tái phát/di khơng bắt i- ốt phóng xạ cần cân nhắc yếu tố: - Vị trí tổn thương: tái phát vùng giường tuyến giáp, hạch cổ hay tổn thương di căn: phổi, xương, não… - Kích thước tổn thương: tổn thương 1cm, đặc biệt với hạch vùng cổ theo dõi sát mà chưa cần can thiệp - Mức độ tiến triển tổn thương: tổn thương có tiến triển (đánh giá theo tiêu chuẩn RECIST) vòng 6-14 tháng sau liều 131I điều trị gần xem xét biện pháp can thiệp - Khả xâm lấn, gây triệu chứng ảnh hưởng tới tính mạng bệnh nhân: tổn thương tái phát vùng giường tuyến giáp khơng điều trị sớm dẫn tới xâm lấn, chèn ép khí quản, đe dọa tính mạng bệnh nhân Các tổn thương lớn não, phổi, hạch trung thất tổn thương di cột sống vị trí có khả gây chèn ép, cần phải can thiệp sớm Các biện pháp điều trị áp dụng bệnh nhân UTTG biệt hóa kháng 131 I bao gồm: theo dõi sát bệnh nhân (điều trị liệu pháp ức chế TSH), phẫu thuật lấy bỏ tổn thương tái phát/di căn, tiếp tục điều trị i-ốt phóng xạ, xạ trị thiết bị chiếu xạ ngoài, điều trị biện pháp điều trị chỗ (tiêm ethanol qua da, đốt sóng cao tần, nút mạch…), điều trị hóa chất hay điều trị đích thuốc kháng tyrosine kinase (TKI) CHƯƠNG ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 2.1 Đối tượng nghiên cứu 123 bệnh nhân chẩn đốn xác định UTTG biệt hóa kết GPBL sau phẫu thuật thể nhú thể nang Các bệnh nhân phẫu thuật cắt gần hoàn toàn hoàn toàn tuyến giáp, vét hạch cổ điều trị 131I, xác định kháng với 131I * Tiêu chuẩn chọn bệnh nhân - Bệnh nhân UTTG biệt hóa sau phẫu thuật điều trị 131I - Kháng 131I theo tiêu chuẩn Hội Tuyến Giáp Mỹ năm 2015 - Được phẫu thuật loại bỏ tổn thương tái phát, di theo dõi, điều trị theo hướng dẫn - Có đầy đủ thơng tin lần phẫu thuật tái phát - Bệnh nhân không mắc bệnh ung thư khác kết hợp có bệnh mãn tính nặng phối hợp - Trên 18 tuổi - Bệnh nhân chấp nhận tham gia nghiên cứu *Tiêu chuẩn loại trừ - Bệnh nhân UTTG phân loại mô bệnh học ung thư biểu mô thể nhú, thể nang - Bệnh nhân UTTG biệt hóa không đáp ứng tiêu chuẩn kháng 131I theo ATA 2015 - Bệnh nhân 18 tuổi - Bệnh nhân khơng có hồ sơ lưu trữ ghi chi tiết thông tin cần thiết - Bệnh nhân không đồng ý tham gia nghiên cứu 2.2 Phương pháp nghiên cứu - Thiết kế nghiên cứu: nghiên cứu mô tả hồi cứu kết hợp với tiến cứu - Thời gian nghiên cứu: từ tháng 01/01/2015 đến 31/12/2020 - Cách chọn mẫu: Cỡ mẫu nghiên cứu áp dụng cơng thức tính cỡ mẫu mơ tả định tính, ước lượng tỷ lệ: 𝑵 = 𝒁𝟐 𝟏−𝜶⁄𝟐 𝒑(𝟏 − 𝒑) 𝒅𝟐 Tỷ lệ đáp ứng sinh hóa cấu trúc (khơng tiến triển bệnh) BN UTTG biệt hóa kháng 131 I sau phẫu thuật vét hạch cổ nghiên cứu Chiapponi C (2021) 66,6%, nghiên cứu chọn p = 0,666 Trong đó: n: cỡ mẫu 𝛼: mức ý nghĩa thống kê, chọn 𝛼 = 0,05 (ứng với độ tin cậy 95%) Z: giá trị thu từ bảng Z với 𝛼= 0,05, tương ứng với Z = 1,96 9 d: mức sai lệch tương đối tham số mẫu tham số quần thể, lấy d = 0,10 Áp dụng công thức: n = 86 Số lượng bệnh nhân nghiên cứu 123 2.3 Các bước tiến hành - Bệnh nhân khai thác bệnh sử khám lâm sàng, thu thập thông tin về: + Tuổi, giới tính + Thời điểm phẫu thuật UTTG, phương pháp phẫu thuật, tình trạng khối u, tình trạng hạch vùng ghi nhận phẫu thuật ban đầu + Thời gian từ chẩn đoán UTTG đến thời điểm kháng 131I + Số lần điều trị 131I, tổng liều điều trị 131I + Định lượng nồng độ Tg anti-Tg huyết kích thích trước điều trị 131I thời điểm chẩn đoán kháng 131I + Kết XHTT chẩn đốn xạ hình sau điều trị với 131I + Ghi nhận kết quả: siêu âm vùng cổ, siêu âm ổ bụng, chụp CT, chụp PET/CT đánh giá tình trạng di + Đánh giá số lượng, kích thước tổn thương xét nghiệm chẩn đốn hình ảnh + Chẩn đốn giai đoạn theo Liên ủy ban ung thư Mỹ năm 2010 (AJCC7) - Bệnh nhân phẫu thuật lấy bỏ tổn thương tái phát, vét hạch cổ, hạch trung thất lấy bỏ tổn thương di vị trí can thiệp phẫu thuật - Thơng tin vị trí, phương pháp phẫu thuật, thông tin tổn thương ghi nhận phẫu thuật 10 - Bệnh phẩm sau phẫu thuật làm xét nghiệm mô bệnh học, phân loại biến thể mô bệnh học phân chia độ ác tính theo thiêu chuẩn WHO 2017 Khoa Giải phẫu bệnh - Các mẫu bệnh phẩm có tái phát, di làm xét nghiệm đột biến gen kĩ thuật Real-time PCR khoa Sinh học phân tử, Bệnh viện Trung ương quân đội 108 - Sử dụng tiêu chuẩn đánh giá kết điều trị theo Hướng dẫn Hiệp hội Tuyến giáp Mỹ năm 2015 - Đánh giá đáp ứng theo Tg kích thích ức chế tham khảo theo hướng dẫn Hiệp hội Tuyến giáp Mỹ tác giả Marotta Vincenzo - Sau đánh giá kết phẫu thuật, phương pháp điều trị bệnh nhân Tiểu ban ung thư tuyến giáp định dựa trình phẫu thuật, đánh giá đáp ứng sau phẫu thuật tiến triển bệnh nhân: Điều trị hormon với bệnh nhân có đáp ứng tốt, đáp ứng trung gian, đáp ứng khơng hồn tồn sinh hóa Xạ trị ngồi với bệnh nhân có đáp ứng khơng hồn tồn cấu trúc, q trình phẫu thuật phẫu thuật viên mô tả tổn thương xâm lấn tổ chức xung quanh khơng có khả lấy bỏ hết tổn thương Điều trị 131 I với bệnh nhân cịn tổn thương bắt phóng xạ (cân nhắc kĩ với bệnh nhân có tổng liều 600mCi) liều kinh nghiệm với BN có xạ hình chẩn đốn âm tính, Tg cao - Đánh giá tỷ lệ thời gian sống thêm toàn (Overall Survival OS) sống thêm không tiến triển bệnh (Progression Free SurvivalPFS) - Tỷ lệ sống thêm toàn (OS) không tiến triển bệnh (PFS) thời điểm 12 tháng, 24 tháng, 36 tháng, 48 tháng, 60 tháng 11 - Tỷ lệ sống thêm không tiến triển bệnh theo số yếu tố: tuổi, giới, đáp ứng sau phẫu thuật, biến đổi kích thích, Tg ức chế sau phẫu thuật, đột biến BRAF V600E, biến thể mô bệnh học, tổng liều 131 I tích lũy, có/khơng di xa thời điểm kháng 131I - Phân tích giá trị tiên lượng yếu tố tiên lượng phân tích đa biến: phân tích đa biến bao gồm yếu tố: tuổi, giới, đáp ứng lâm sàng, đáp ứng Tg sau phẫu thuật, đột biến BRAF V600E, biến thể mơ bệnh học, tình trạng di xa 2.4 Xử lý số liệu: sử dụng phần mềm thống kê SPSS 20.0 Đánh giá: p < 0,05 khác biệt có ý nghĩa thống kê p > 0,05: khác biệt khơng có ý nghĩa thống kê 2.5 Đạo đức nghiên cứu: nghiên cứu thông qua Hội đồng đạo đức Trường Đại học Y Hà Nội CHƯƠNG 3: KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU 3.1 Đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng đột biến BRAF V600E bệnh nhân nghiên cứu 3.1.1 Đặc điểm lâm sàng - BN UTTG biệt hóa kháng 131I có tuổi trung bình 47,2 ± 14,6 tuổi Tỷ lệ BN < 45 tuổi ≥ 45 tương đương thời điểm phẫu thuật UTTG lần đầu kháng 131I, tỷ lệ nữ/ nam 3,9/1 - Đặc điểm khối u, hạch cổ di thời điểm chẩn đoán UTTG: 32,5% BN có khối u đánh giá phẫu thuật T3-4; tỷ lệ xâm nhập vỏ 28,4%, 21,9% có xâm lấn tuyến giáp Phần lớn BN (60,2%) có di hạch, 2,4% có di xa 55,3% BN giai đoạn I; 26,8% 12 BN giai đoạn IV; 82,9% BN xếp loại nguy tái phát cao theo ATA - Số lần điều trị 131I trung bình BN trước chẩn đốn kháng 131I 2,76 ± 1,3 lần; 78,9% số BN điều trị từ đến lần; 2,4% BN điều trị 131I lần Tổng liều điều trị 131I trước phát kháng 131I 358,6 mCi Phần lớn BN (70,8%) nhận liều tích lũy < 400mCi trước phát kháng 131I - 39,8% số bệnh nhân phân loại thuộc vào nhóm I theo tiêu chuẩn kháng 131 I ATA 2015, nhóm II chiếm 48,0%; tỉ lệ nhóm III nhóm IV 3,3 8,9% - Vị trí tổn thương hay gặp hạch vùng cổ, chiếm 93,5%, có 19,5% có tổn thương hạch cổ kết hợp với vị trí khác tổn thương chỗ hay di xa 10,6% BN có tổn thương hạch cổ trung tâm, 51,2% tổn thương nhóm hạch cổ bên, 31,2% có tổn thương hạch trung tâm hạch cổ bên - Xét nghiệm Tg thời điểm chẩn đốn cao khơng giảm so với thời điểm trước điều trị 131I Tỷ lệ phát tổn thương vùng cổ siêu âm, CT PET/CT cao (84,6-97,3%) Trong tỷ lệ phát hạch cổ bên 70%; hạch cổ trung tâm phát với tỷ lệ 50% PET/CT tổn thương GTG phát cao PET/CT với tỷ lệ 25,9% 3.1.2 Đặc điểm mô bệnh học đột biến gen BRAF V600E - 95,9% UTTG nhú, thể nhú thông thường chiếm t ỷ lệ cao (72%), tiếp đến biến thể tế bào cao (16,1%), biến thể tế bào ưa acid chiếm 4,2% Trong UTTG nhú, biến thể nhú tiến triển chiếm 13 26,3%, biến thể nhú trung gian chiếm 73,7%, UTTG nang chiếm 4,1% - 73,2% BN có đột biến BRAF V600E, tỷ lệ đột biến thể nhú thông thường 72,9 %; biến thể tiến triển 87,1% - Không tìm thấy mối liên quan đột biến BRAF V600E với biến số, tuổi ≥ 45/