Nghiên cứu sản xuất viên nén amlodipin với sự hỗ trợ của phần mềm chuyên dụng và phần mềm thông minh

Sở Khoa học & Công nghệ Đại Học Y Dược TP HCM TP Hồ Chí Minh TP Hồ Chí Minh BÁO CÁO NGHIỆM THU ĐỀ TÀI KHOA HỌC - CÔNG NGHỆ Nghiên cứu sản xuất viên nén Amlodipin với hỗ trợ phần mềm chuyên dụng phần mềm thơng minh Thành phố HỒ CHÍ MINH 2005 Nghiên cứu sẵn xuất viên nén Amlodipin với hỗ trợ phần mềm chuyên dụng phần mềm thông minh Cơ quan quản lý: Sở Khoa học & Công nghệ TP Hồ Chí Minh Cơ quan chủ trì: Đại Học Y Dược TP Hồ Chí Minh Theo hợp đồng NCKH Chủ nhiệm: & PTCN: 264/HĐ-SKHCN (24-12-03) PGS TS Dang Vin Giáp Trưởng PM Vĩ tính Dược Cán phối hợp: PGS TS Lê Quan Nghiệm Chủ nhiệm BM Bào Chế TS Huynh Van Hoa Phó Chủ nhiệm BM Bào Chế Kinh phí: 155.300.000 đồng Thời gian: năm Ngày nghiệm thu: 09-12-2005 (2004 - 2005) LỜI CÁM ƠN Đề tài nghiên cứu 264/HĐ-SKHCN thực Khoa Dược -Đại học Y Dược TP Hồ Chí Minh; thời gian năm (2004-2005) Xin chân thành cám ơn Ban Giám đốc Sở Khoa học & Cơng Nghệ TP Hồ Chí Minh cung cấp kinh phí đầy đủ kịp thời Xín bày tỗ lịng biết ơn: - Thầy Các nghiệp Dược, đồng Bộ môn nghiệp Phân thuộc Bộ tích & Kiểm mơn nghiệm Bào chế, Phân mơn Bộ mơn Cơng Vì tính Dược tạo điều kiện giúp đư để đề tài hồn thành tốt; -_ Ban Giám đốc Công ty Cổ phần Dược phẩm 3/ (EFTIPHAR|) nhiệt tình hỗ trợ số thiết bị kiểm nghiệm sản xuất Vơ biết ơn ý kiến đóng góp quý báu của: - GS Nguyén Kim Hùng, người phản biện 2, ủy viên thư ký Hội đồng nghiệm thu lần - ÐQ®S, TS Hoàng Minh Châu, người phân biện 2, ủy viên thư ký Hội đồng nghiệm thu lần Đặc biệt cảm ơn: - _ Th® Định Minh Hiệp, Phó Trưởng phịng Quản lý Khoa học - Sở Khoa học & Công Nghệ TP Hồ Chỉ Minh, hướng dẫn giúp đồ thủ tục; - DS Võ Thị Hồng Thảo, Khoa Dược -Đại học Y Dược TP Hồ Chí Minh, việc cộng lác thực đề tài, Nhóm nghiên cứu NỘI DUNG Chương MỤC TIÊU NGHIÊN CỨU Chương TỔNG QUAN TÀI LIỆU Chương PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU H3 Chương 4-1 KẾT QUÁ & BAN LUẬN: NGHIÊN CÚU THĂM DÒ 24 Chương 4-2 KẾT QUA & BAN LUẬN: NGHIÊN CỨU LIÊN QUAN NHÂN QUẢ 27 Chương 4-3 KẾT QUÁ & BAN LUẬN: TO! UU HOA GONG THUC/ QUY TRÌNH 32 Chương 4-4 KẾT QUA & BÀN LUẬN: SÂN XUẤT THU Ở QUY MÔ PILOT Chương 4-5 KẾT QUÁ & BÀN LUẬN: 80 SANH BO HOA TAN Chương 4-6 KẾT QUẢ & BÀN LUẬN: NGHIÊN CỨU ĐỘ ON ĐỊNH/ TUỔI THO Chương 4-7 KẾT QUÁ & BÀN LUẬN: TIÊU CHUẨN cữ Sở 43 Chương 4-8 KẾT QUẢ & BÀN LUẬN: QUY TRÌNH SÂN XUẤT 49 Chương 4-9 KẾT QUA & BAN LUẬN: GIỚI THIỆU MẪU SÂN PHẨM 55 Chương KẾT LUẬN & ĐỀ NGHỊ 57 Chương MỤC TIÊU NGHIÊN CỨU Amlodipin thuộc nhóm thuốc chẹn kênh canxi Nhóm thuốc ngăn chặn vận chuyển canxi qua tế bào trơn lót động mạch vành động mạch khác thể Bởi canxi có vai trò quan trọng co cơ, việc ngăn chặn vận chuyển canxi làm giãn cơ trơn động mạch vành động mạch khác Amlodipin dùng điều trị hay ngăn ngửa đau thắt ngực co thắt mạch vành Amlodipin dùng điều trị bệnh cao huyết áp Hiện nhu cầu thuốc điều trị cao huyết áp ngày cảng tăng Amlodipin với ưu điểm bật dược động học dược lực học Norvasc viên nén Amlodipin sản xuất Hãng Pfizer Hiện nay, việc triển khai áp dụng Thực hành tốt sản xuất thuốc (GMP) vấn để thời ngành Công nghiệp Dược Theo quan niệm GMP, chất lượng thuốc chứng nhận việc kiểm tra chất lượng sau mà phải xây dựng từ khâu trình sản xuất (từ lúc nhập nguyên liệu bảo quản phân phối) Hơn nữa, việc đâm bảo chất lượng thuốc phải kết hợp chặt chẽ GMP yếu tố khác nghiên cứu phát triển sản phẩm Đối với nhà sản xuất thuốc, việc nghiên cứu phát triển sản phẩm công việc thường xuyên vi sản phẩm có vịng đời định nhụ cầu cạnh tranh đòi hỏi mở rộng thị trường không ngừng đổi mặt hàng Như vậy, thực hành tốt khâu nghiên cứu phát triển sản phẩm cần thiết để góp phần đảm bảo chất lượng thuốc Trong lãnh vực nghiên cứu phát triển sản phẩm, việc thành lập công thức bào chế thường không đơn giản mà thử thách Mỗi cơng thức sản phẩm, ngồi hoạt chất cịn có nhiều thành phần tá dược khác Các thành phần nguyên liệu và/ điều kiện sản xuất thường yếu tố ảnh hưởng tính chất sản phẩm Đây mối liên quan nhân quả; chúng có tính chất biện chứng phức tạp Thông thường, công thức thành lập theo kinh nghiệm nên mối liên quan thành phần nguyên liệu / điều kiện sản xuất với tính chất sản phẩm khơng xem xét cách khoa học hệ thống Nhiều nhà bào chế khảo sát không cần xem xét mà lại bổ sót nên quan tâm Các yếu tố ảnh hưởng nêu cần khảo sát theo mơ hình thực nghiệm cách khoa học hệ thống Từ liệu thực nghiệm thu thập từ mơ hình thực nghiệm, ngày nhà bào chế áp dụng phần mềm thơng để giải vấn để nghiên cứu phát triển cách nhanh chóng hiệu - Phan mềm thông minh FormRules (Intelligensys Ltd, UK) — ap dụng kỹ thuật logic mé-than kinh (neurofuzzy logic technique) - c6 kha nghiên cứu liên quan nhân (xác định yếu tố có liên quan đến tính chất sản phẩm; xem xét yếu tố ảnh hưởng tính chất theo quy luật sao) Phần mềm thông minh INForm (Intelligensys Ltd, UK) ~ kết hợp ưu ba công cụ gồm mạng thần kinh (neural networks), logic mờ (fuzzy logic) thuật toán di truyền (genetic algorithms) ~ có khả tối ưu hóa cơng thức/ quy trình (xác định thơng số tối ưu; dự đốn tính chất sản -_ phẩm thay đổi thông số) Mục tiêu nghiên cứu để tài nghiên cứu sản xuất viên nén Amlodipin mg (trị đau thắc ngực cao huyết áp) hỗ trợ phần mềm chuyên dụng (Design-Expert: thiết kế cơng thức/ quy trình) phần mềm thông minh (FormRules: nghiên cứu liên quan nhân quả; INForm: tối ưu hóa thành phần nguyên liệu/ điều kiện sản xuất), với định hướng triển khai sản xuất xí nghiệp dược nước để thay thuốc ngoại nhập loại Với mục tiêu nghiên cứu nêu trên, đề tài thực với nội dung sau: maœanaoơø® Thăm dị bào chế kiểm nghiệm (thực nghiệm) - Nghiên cứu liên quan nhân (thực nghiệm & máy tính) Tối ưu hóa cơng thức/ quy trình (thực nghiệm & máy tính) Sản xuất thử quy mô pilot (thực nghiệm) Nghiên cứu tính sinh khả dụng in vitro Theo dõi độ ổn định ước tính tuổi thọ (thực nghiệm) ma Xây dựng tiêu chuẩn sở Xây dựng quy trình sản xuất Trình bày sản phẩm : Chương TỔNG QUAN TÀI LIỆU HOẠT CHẤT AMLODIPIN Cơng thức hóa học (RS) 3-ethyl-5-mathyl-2-(2-aminoethoxymethyl)4-(2-chlorophenyl)-1,4-dihydro-6-methyl-3,5-pyridinedicarboxylate benzenesulphonate Đặc điểm cảm quan Bột màu trắng trắng Tính chất lý hóa -_ Độ tan: tan methanol, tan ethanol, khó tan nước 2-propanol - pKa: 8.6 -_ Amlodipin có nhóm -_ - Điểm nóng chảy: 178-179°C Dung dịch Amlodipin dung dich 1% (tt/tt) cla acid HƠI 0,1 M methanol có đỉnh hấp thu cực đại vùng UV bước sóng 360 nm cha sản phẩm dihydropyridin dễ bị oxy hoá tiếp xúc với ánh sáng phân hủy có đỉnh hấp thu vùng UV bước sóng 269 nm ethanol [1,2] Dinh 360 nm cla dung dich Amlodipin ethanol giảm < 3% sau phân hủy ánh sáng, chứng tỏ đỉnh hấp thu không bị ảnh hưởng sản phẩm phân hủy H N Mle ì OTeNH MeOOC Me hv — _» COOEt No MeOOC ON Zz COOEt Cl Cl Định tính - _ Quang phổ hấp thu hồng ngoại - Sắc ký lớp mông với hệ dung môi la acid acetic bang - nudc - methyl isobuty! keton (25:25:50 tt/tt/tt) va phat hién ánh sáng tử ngoại bước sóng 254 nm 366 nm [3] Định lượng Chuyên luận nguyên (2002) sử dụng phương liệu Amlodipin Dược điển Châu Âu lần thử pháp sắc ký lỏng hiệu cao (bộ phận phát UV-Vis) để định lượng [3] Dược điển Mỹ 26 (2003), Dược điển Anh 2002 Dược điển Châu Âu lần thứ (2002) chưa có chuyên luận chế phẩm Amlodipin Các phương pháp sử dụng định lượng Amlodipin chế phẩm sử dụng [4,5,6,7]: - Phuong pháp sắc ký lỏng hiệu c ao (bộ phân phát UV — Vis) - Phuong pháp cực phổ -_ Phương pháp đo màu (với acid p — chioranilic, ninhydrin, 2,3-dichloro-5,6dicyano-1,4-bezoquinone, ) Tác dựng dược lý Tỉnh chọn lọc thuốc nhóm de chế canxi Tính chọn lọc Hệ thơng dẫn Tmax Tựa ++ ++++ ++++ ++++ ++++ +++ + + + + 20-40 phut 6-12 gid 1-2 gid 1-2 2giờ 1-2 gid 1-2 2-4 gid 35-80 gid 4-5 gid gid 8-12 gid 8-14 gid 311g 3-7 mạch Nifedipin Amlodipin Nicardipin Nimodipin Nisoldipin Nitrendipin Diltiazem Verapamil truyền Amlodipin ức chế dòng canxi vào trơn thành mạch tim [8] Amlodipin gắn vào thụ thể dihydropyridin thụ thể khơng dihydropyridin, ức chế dịng canxi xuyên màng tế bào cách chọn lọc trơn thành mạch máu tim, không ảnh hưởng phục hồi kênh canxi nên liều điều trị không ảnh hưởng dẫn truyền qua nút nhĩ thất, không gây tim chậm Đặc điểm dược động học - G liéu trị liệu, Amlodipin hấp thu qua đường uống sinh khả dụng không bị ảnh hưởng thức ăn - _ Ở bệnh nhân suy thận, thuốc khơng bị tích tụ nên dùng liều điều trị thơng thường - _ Khơng có tương tác với digoxin, cimetidin nitroglycerin Các thông số dược động Amiodipin Thông số dược động Giá trị Hấp thu qua đường uống 64-80% Tmax -12 gid Chuyển hóa qua gan Chất chuyển hóa gắn với huyết tương Thể tích phân phối Tựa 90% thành chất họat tính 95% chất tái hấp thu 21 kg 35 - 50 Thải trữ qua đường tiểu 10% hoạt chất + 60% chất chuyển hóa Thải trừ qua đường tiêu hóa 20 — 25% chất chuyển hóa Tác dụng phụ - Nhtte đầu, phù nề, mệt mỏi, đỏ mặt, buồn ngủ - _ Ít gặp: nơn, đánh trống ngực - Hiém gap: co rut cơ, tiểu đêm, thở hổn hển Thận trọng bệnh nhân dùng thuốc giãn mạch ngoại biên có chứng suy gan, suy tim nặng, Dạng bào chế công dụng Dạng bào chế - Amodipin cé thé gặp dạng viên nén trần, viên bao viên nang -_ Viên nén Amlodipin thường có hàm lượng 2,5; 10 mg đóng gói vi mau nau Chỉ định: -_ Cao huyết áp - _ Đau thắt ngực ổn định -_ Đau thắt ngực đạng Prinzmetal Liều dùng: -_ Bắt đầu liều mg/ngày sau tuần không đạt hiệu trị liệu tăng lên 10 mg/ngày - _ Người già: nên thận trọng, liều thấp nhất, - _ Suy thận: dùng liều bình thường DANG PHAN LIEU VIÊN NÊN Khái niệm viên nén Viên nén chế phẩm dạng rắn dùng để uống, nuối nhai, hịa với nước trước uống ngậm miệng Mỗi viên chứa liều hay nhiều hoại chất điều chế cách nén nhiều khối hạt nhỏ đồng nguyên liệu thông qua xát hạt (khô ướt) hay dập thẳng Có thể phân loại viên nén theo cách Thí dụ: - Theo cách sử dụng: qua đường miệng (viên uống, viên viên ngậm, viên nhai), qua da (viên cấy da) đặt vào xoang tự nhiên thể (viên đặt âm đạo, đặt mí mắt) - Theo ky thuat ướt) ~_ Theo độ phóng thích hoạt chất: viên phóng thích tức thời, viên phóng thích kéo dài Theo kỹ thuật điều chế đặc biệt: viên tan ruột, viên sủi bọt ~_ bào chế: viên dập thẳng, viên dập thông qua xát hạt (khô Kỹ thuật điều chế Phương pháp dập thẳng Quy trình đơn giản gồm cơng đoạn bản: - _ Xử lý hoạt chất chất tá dược (nghiền, rây, cân) - Tron déu - Nénhén hgp nguyén liéu bang may dap vién - Tinh chju nén: phải đảm bảo cho có khả kết dính chịu lực nén thích hợp máy, đồng thời phải đảm bảo độ trơn chảy, độ rã, độ Đặc tính chất nén trực tiếp: phóng thích hoạt chất TIÊU CHUẨN CƠ SỞ Khoa Dược Trường Đại Học Y Dược VIÊN NÉN AMLODIPIN_ | Có hiệu lực từ: TP Hồ Chí Minh 1.3.5 Độ hịa tan Lượng Amlodipin besilat hịa tan Amlodipin besilat ghi nhãn 1.3.6 Chế ĐỊNH LƯỢNG phẩm phải phải khơng 70 % hàm lượng Amlodipin besilat AMILODIPIN BESILAT: chứa 90,0 —- 110,0 (GzoHasCIN ạOs,GaHaO aS) so với hàm % (4,5 mg — 5, mg) lượng ghi nhãn PHƯƠNG PHÁP THỨ Tính chất Quan sát mắt thường, viên Amlodipin phải có đặc điểm viên nén trịn, dẹp, màu trắng 2.2 Định tính Amlodipin besilat Tiến hành phần định lượng Sắc ký đồ mẫu thử phải cho đỉnh có củng thời gian lưu với đỉnh sắc ký đồ mẫu chuẩn Amlodipin besilat 2.3 Độ đồng khối lượng Theo DĐVN HH1, Phụ lục 8.3 (trang PL - 132) 2.4 Tạp chất liên quan: Sắc ký lớp mỏng Bản mỏng: Silicagel Fasa Dung môi khai triển: Lấy lớp hỗn hợp acid acetic băng - nước - methyl isobutyl ceton (1:1:2) Dung dịch thử: Dung dịch thử 1: Nghiền mịn 40 viên, cân lượng bột tương đương với 0,140 g Amlodipin besilat, hoa tan 20 ml methanol, siéu 4m 10 phut cho tan, lọc Bốc dịch lọc đến cắn Hòa tan cắn ml methanol Bộ Y T PHAN WIEN ws DA-TH, TIÊU CHUẨN CƠ SỞ _ | Trang:|3/5 Màya-tl số: Mã Khoa Dược Trường Đại Học Y Dược TP Hồ Chí Minh a so: VIÊN NÉN AMLODiPIN | CO hiệu lực tử: -_ Dung dịch thử 2: Pha loãng mi dung dịch thử với methanol thành 10 mi Dung dịch chuẩn: - Dung địch chuẩn 1: Hòa tan 140,0 mg Amlodipin besylat chuẩn ml dung mơi methanol Dung dịch chuẩn 2: Pha lỗng † ml dung.dịch chuẩn -_ dung dich 10 ml Dung dịch chuẩn - 3: Pha loãng 3,0 ml dung 4: Pha loãng dung dịch 100 mi - Dung dịch chuẩn dung dịch 100 mi Tiến hành: Chấm lên 15 cm Sấy mỏng Tính kết quả: Soi - Kết có giá -_ 2.5 với methanol thành dịch thử với methanol thành 1,0 ml dung dịch thử với methanol thành ban mang dụng dịch 10 ¡d Triển khai sắc kí khoảng 80 °C 15 phút mông đèn UV 254 nm 365 nm, trị sắc ký đổ dung dịch chuẩn có vết chỉnh tách hồn tồn có Rị khoảng 0,18 0,22 Khơng có bất ký vết thử đậm vết phép có vết bất sắc ký đồ dung dịch (ngoại trừ vết chinh) sắc ký đồ dung dịch sắc kí đổ dung dịch chuẩn (0,3 %) kỳ (ngoại trừ vết chính) đậm vết thu chuẩn (0,1 %) Độ hòa tan Thiết bị thử nghiệm Máy thử độ hòa tan dùng rổ quay Cách tiến hành Thử nghiệm máy thử độ hòa tan, lần viên (mỗi rổ quay viên) môi trường 600 mi nước cất nhiệt độ 36,5 - 37,5 ”G; thời gian 45 phút với tốc độ quay 100 vòng/ phút Định lượng Amlodipin besilat hoà tan: Sắc ký lỏng hiệu cao -_ Dụng dịch chuẩn: Cân xác khoảng 50 mg Amlodipin besilat chuẩn, hoà - tan 50 ml methanol, hut xac ml dung dịch pha loãng thành vừa đủ 500 ml nước cất Lọc qua màng lọc milipore = 0,45 jun Dung dich thử: Lấy dung dịch môi trường thử lọc qua màng lọc milipore - Diéu kién sdc ky: tién hanh nhu phan dinh lugng $= 0,45 pm Êm Bộ Y TẾ PHAN WEN EM HIỆP Khoa TIÊU CHUẨN CƠ SỞ Dược Trường Đại Học Y Dược ĐÃ PHẨM TR Trang: số: Mã — & SO: VIÊN NÉN AMLODIPIN _ | Có hiệu lực tử: TP Hồ Chí Minh Hàm lượng % Amlodipin besylat hịa lan viên tính theo cơng thức 1: -_ 50C, 8¡ (1) Mg Ss Trong đỏ : Cg hàm lượng chất chuẩn Amlodipin besilat (%) Sr, Ss diện tích đỉnh dung dịch thử dung dịch chuẩn Mẹ khối lượng cân chất chuẩn (mg) 2.6 Định lượng amlodipin besilat: sắc ký lỏng hiệu cao Điều kiện sắc ký Dung - dịch đệm pH = 3,0 + 0,1: Hoà nước oất, điều chỉnh pH = 3,0 + 0,1 acid phosphoric Pha động: Hỗn hợp gồm Acelonitril - Methanol - Đệm - tan 7,0 ml triethylamin pH 1000 = 3,0 ml + 0,1 (25:40:40) -_ - mm, Gột sắc ký: Gột thép khơng rỉ dài 0,18 m, đường kính 4,6 chất nhềi cột Octadecylsityl silica gel dling cho sắc ký (5 um) Tốc độ dòng: ml/ phút Detector: UV bước sóng 237 nm - Đung -_ Thể tích tiêm mau: 20 wl -_ dịch chuẩn: Cân xác khoảng 30 mg chuẩn chất Amlodipin dịch besilat, hoà tan vừa đủ 50 mi pha động Hút xác ml dung milipore ¿ = pha loãng thành 20 ml pha động Lọc qua màng lọc 0,45 pm - Dung dich thd: Can xác lượng bột viên (được nghiền từ 20 viên) tương ứng với 30 mg Amlodipine besylat (6 lần khối lượng trung bình viên) hoa tan vừa đủ 50 mÍ pha động Siêu âm khoảng 10 phút cho tan 20 ml bang hồn tồn Hút xác mí dụng dịch pha lỗng thành pha động Lọc qua màng lọc milipore = 0,45 pm Tién hanh lại sắc ký Lần lượt tiêm dung dịch thử dung dịch chuẩn vào cột sắc ký, ghi pin besilat đồ, đo độ đáp ứng đỉnh Tính hàm lượng Amlodi viên tính theo cơng thức 2: 48 Ê CHUẨNA CƠ SỞở) TIÊU Khoa Dược Trường Đại Học Y Dược TP Hồ Chí Minh aso: VIÊN NÉN AMLODIPIN | Cổ hiệu lực từ: C, Ms, S; M (2) My S; Trang: haus 5/5 Trong ; Cs hàm lượng chất chuẩn Amlodipin besilat (%) Sr, 8s diện tích đỉnh dung dịch thử dung dịch chuẩn Mr, Mẹ lần lượi khối lượng cân mẫu thử chất chuẩn (mg) M khối lượng trung bình viên (mg) ĐĨNG GĨI ~ GHI NHAN ~ BẢO QUẦN -_ Đóng vÏ bấm, vỈ 10 viên nén Amlodipin -_ Nhăn rõ ràng, quy chế dược -_ Bảo quần nơi khơ, mát, tránh ánh sáng -_ Hạn dùng: 18 tháng kể từ ngày sản xuất TP HCM, ngày 01 tháng năm 2005 Người soạn tiêu chuẩn CO QUAN CHU QUAN OY #{ Hiệu trưở we oe fe oo PGS.TS Dang Van Gidp „ PHÓ PHÂN VIỆN TRƯỜNG hy AM 49 Chương 4-8 KẾT QUẢ & BÀN LUẬN QUY TRÌNH SẲN XUẤT Các nội dung quy trình sản xuất viên nén Amlodipin mg: THONG TIN TONG QUAT THANH PHAN CONG THUC TIEU CHUAN CHAT LUONG Nguyên liệu Bán thành phẩm Thành phẩm PHA CHE VA DONG GOI CAP Thiết bị pha chế đóng gói cấp † Kiểm nhận nguyên liệu bao bì cấp † Quy trình pha chế đóng gói cấp ĐĨNG GĨI CẤP Thiết bị đóng gói cấp Kiểm nhận bao bì cấp Quy trình đóng gói cấp CÂN ĐỐI SỐ LƯỢNG - San lugng lý thuyết: -_ Sản lượng thực tế: -_ Chênh lệch: - tý do: 50 QUY TRINH SAN XUẤT Khoa Dược Đại Học Y Dược TP Hồ Chí Minh Trang: 1/5 Mã số: VIÊN NÉN AMLODIPIN 5mg_ | Có hiệu lực từ: THONG TIN TONG QUAT Mã số: Tên sản phẩm: Amlodipin Số lô: Cỡ lô: 30.000 viên Ngày bắt đầu: Ngày kết thúc: Quy cách đóng gói: vÏ 10 viên Dạng phân liều: viên nén THÀNH PHẦN CÔNG THỨC Thành phần Amlodipin besilat tương đương với Avicel 2ơn vị |5 mg Amlodipin amg Ag 100 mg 30.000 kg bmg 2mg 31,3 mg Natri starch glycolat Magnesi stearat Canxi phosphat dibasic Tổng cộng: TIÊU CHUẨN CHẤT LƯỢNG 3.1 Nguyên liệu - Amlodipin besilat EP4 - Avicel BP98 - Natri starch glycolat Canxi phosphat dibasic BP98 BP98 - Magnesi stearat BP98 3.2 - - Bao bì Mang AI-PVC màu nâu tơ (30.000 viên) 150 g Amlodipin Chai, nhan, thùng, hộp, vĩ phải đạt tiêu chuẩn sở Bg 60g 940 51 Khoa QUY TRÌNH SAN XUAT Dược Đại Học Y Dược TP Hồ Chí Minh VIÊN NÉN AMLODIPIN mg Trang: 2/ Mã số: Có hiệu lực từ: 3.3 Sản phẩm -_ -_ kính mm Hình thức: viên nén hình trụ, mặt phẳng, màu trắng, đường Độ cứng: 5+ 0,5 kgf Khối lượng trung bình: 100 mg + 7,B% - Hàm -_ lượng Amlodipin: mg Độ hòa tan sau 45 phút: > 90% -_ PHA CHẾ VÀ ĐÓNG GÓI CẤP * 4.1 Thiết bị pha chế đóng gói cấp STT Cơng dụng Ma sé | Tên thiết bị Cân nguyên liệu Trộn nguyên liệu Dập viên nén Gan Máy lập phương Máy dập viên Ép vỉ viên nén May ép vi 4.2 Kiểm nhận nguyên liệu bì cấp Nguyên liệu/ Bao bì cấp Amlodipin besilat Avicel Nati starch glycolat Magnesi stearat Canxi phosphat dibasic Mang ALPVC Mã số Số kiểm Số lượng Người Người tra nghiệm _| yêu cầu | thực tế _‡ thực | kiểm 52 Khoa Dược QUY TRINH SAN XUẤT Đại Học Y Dược Trang: 3/ Mã số: TP Hồ Chí Minh | VIÊN NÉN AMLODIPIN mg | Có hiệu lực từ: 4.3 Quy trình pha chế đóng gói cấp 4.3.1, Tóm tất quy trình Cân thành ngun phần nguyên liệu trừ magnesi liệu theo công thức Cho tất thành phần stearat vào máy trộn hình lập phương Trộn thời gian quy định 15 phút Thêm magnesi stearat trộn hoàn tất phút Dập viên Amlodipin (điều chỉnh độ cứng khoảng 4,5-5,5 kgf) 4.3.2 Lưu đồ sản xuất Amlodipin, Avicel, natri starch glycolat va canxi phosphat dibasic Ray (0,8 mm) | Trộn (C phúi) Hỗn hợp nguyên liệu ban đầu Magnel stearat _ — „| Trộn (2 phút Hỗn hợp nguyên liệu sau | D&p viên (độ cứng 4,5-5,5 kgf Viên nán Amlodipin mg + 4.3.3 + - Một số lưu ý Nguyén phy liệu phải đạt tiêu chuẩn chất lượng; quy trình pha chế đóng gói phải thực theo hướng dẫn GMP -_ Khi cân nguyên liệu pha chế cần tránh tiếp xúc với ánh sáng mặt trời trực tiếp hay ánh sáng huỳnh quang > giờ; nên đóng gói viên nén Amlodipin vÏ có màu nâu Khoa Dược Đại Học Y Dược TP, Hồ Chí Minh 4.3.4 QUY TRÌNH SẲN XUẤT Trang: 4/5 Mã số: VIÊN NÉN AMLODIPIN 5mg_ | Có hiệu lực từ: Quy trình thao tac ình pha chế a Quy trình pha chế đóng gói STT | cấp † & Kiểm soát TQT Lần lượt cho nguyên liệu Ghi chi x; x Người Người ; cử thực _ | kiểm tra vào máy trộn: Amlodipin besilat, Avicel, natri starch glycolat va canxi phosphat dibasic Trộn 10 phút Thêm magnesi stearat Trộn tiếp phút Dập viên Biệt trữ bán thành phẩm Lấy mẫu bán thành phẩm Ép vỉ ĐÓNG GÓI CẤP 5.1 Thiết bị đóng gói cấp PION STT _| Tên thiết bị Máy ép vi Máy in phun Mã số Công dụng Ép vÏ viên nén in số lô hạn dùng 54 QUY TRINH SAN Khoa Dược Đại Học Y Dược TP Hé Chi Minh Trang: 5/ XUẤT Mã số: VIÊN NÉN AMLODIPIN 5mg | Có hiệu lực từ: 5,2 Kiểm nhận bao bì cấp B a0 p li Số lượng Ma sé ong gói cấp tra yêu | thực | loại | sử ; ae > bỏ _} dụng ! lại cầu_ | tế v Toa Hop Thùng Nhãn 5.3 Quy trình đóng gói cấp ST Quy trình đóng gói cấp > & Kiểm soát TQT Cho 10 vỉ vào hộp Thêm toa vào hộp Cho 20 hộp vào thùng Đóng thùng dán nhãn Biệt trữ thành phẩm Lấy mẫu thành phẩm CÂN ĐỐI SỐ LƯỢNG Sản lượng lý thuyết: Sản lượng thực tế: Chênh lệch: Lý do: oe Ghi ; Ngườ gười " guối thực kiếm tra N Người Người cán va thực | kiểm tra 55 Chương 4-9 KẾT QUÁ & BÀN LUẬN GIỚI THIỆU MAU SAN PHAM ĐẶC ĐIỂM SẲN PHAM Hình thức Viên nén trịn, dẹp màu trắng Công thức (1 viên) Amlodipin besilat tương đương với mg Amlodipin Ta duge vd 100 mg Chi dinh Chứng cao huyết áp chứng đau thắt ngực ổn định Cách dùng liều dùng trị liệu Bắt đầu liễu 1viên/ ngày sau tuần không đạt hiệu thấp tăng lên viên/ ngày Người già nên thận trọng, liều Tác dụng khơng mong muốn -_ -_ Có thể gặp: nhức đầu, phù nề, mệt mỏi, đỏ mặt, buồn ngủ hổn hển Ít gặp: nơn, đánh trống ngực; gặp: co rút cơ, tiểu đêm, thở Bảo quản Nơi khơ thống mát, tránh ánh sáng Hạn dùng 24 tháng (lão hóa cấp tốc) Trình bày Viên nén 100 mg chứa mg Amlodipin VỈ 10 viên 56 Ghi chú: Trên mơ hình Bao bì thật vỉ có màu nâu 57 Chương KẾT LUẬN & ĐỀ NGHỊ Đề tài “Nghiên cứu sản xuất viên nén Amlodipin với hỗ trợ phần mềm chun dụng phần mềm thơng mình” hoàn thành mục tiêu nghiên cứu: a Đã xây dựng thành cơng quy trình sản xuất tiêu chuẩn sở để sản xuất thử viên nén Amlodipin mg - Quy trinh san xuất chứng minh kiểm sốt mặt thống kê quy mơ pilot tiêu chuẩn sở củng thẩm tra Phân viện Kiểm nghiệm TP Hồ Chí Minh -_ Sản phẩm kiểm nghiệm đại tiêu chất lượng Độ hòa tan viên nén Amlodipin mg so với độ hòa tan viên đối chiếu Norvasc không khác b Các phần mềm vi tính chứng tỏ trợ thủ đắc lực trình nghiên cứu phát triển thuốc, kết hợp với phương pháp truyền: thống kinh nghiệm Đặc biệt, phần mềm thơng minh Formfules có ích giai đoạn đầu (nghiên cứu liên quan nhân quả) phần mềm thông minh INForm hữu hiệu giai đoạn sau (tối ưu hóa cơng thức/ quy trình) Đề tài nên tiếp tục nghiên cứu số mặt sau: a Đối với Ban chủ nhiệm đề tài nghiên cứu: -_ -_ Tiếp tục theo dõi độ ổn định thuốc điều kiện tự nhiên Hoàn tất lài liệu liên quan để chuyển giao cho nhà sản xuất b Đối với nhà sản-xuất tiếp nhận quy trình: -_ Thiết kể mẫu bao bì toa nhãn sản phẩm -_ -_ Đăng ký sản phẩm xin giấy phét sản xuất Sản xuất thử thẩm định lô quy mô sản xuất công nghiệp 58 TÀI LIỆU THAM KHẢO Ragno G., Garofalo amlodipine A And by derivative Vetuschi C Photodegradation spectrophotometry Journal monitoring of Pharmaceutical of and Biomedical Analysis 27 (2002) 19-24 Ragno G., Cione E., Garofalo A Design and Spagnoletta amlodipine dosage A., Genchi monitoring G., of loele G., Risoli photostability A and systems for forms International Journal of Pharmaceutics 265 (2003) 125-132, European pharmacopoeia, 4" edition (2002) 639 - 640 4, Rahman N and Azmi S N H Spectrophotometric determination of Amlodipine besilate by charge - transfer complex formation with p-chloranilic acid Analytical sciences 16 (2002) 253 - 356 Rahman N Spectrophotometric method for amlodipine besilate with validation of a ninhydrin in drug formulations.// Farmaco 56 (2001) 731 - 735 Cecato A., Streel B and liquid chromatographic on manufacturing Biomedical Analysis Rahman N amlodipine and bezoquinone R Development and method for the determination of amlodipine residues equipment surfaces Journal of Pharmaceutical and 32 (2003) 345 - 352 Validated besilate Klinkenberg spectrophotometric formulation in drug ascorbic acid Journal method using for the determination of 2,3-dichloro-5,6-dicyano-1,4- of Pharmaceutical and Biomedical Analysis 31 (2003) 381 - 392) Steffen H M, Amlodipine ~ a third generation dihydropyridine calcium antagonist Journal of Clinical Basic Cardiology (1999) 45 9, FDA Waiver of invivo bioavailability and bioequivalence immediate - release solid oral dosage forms based studies for on a biopharmaceutics classification system Guidance for Industry (August 2000) 59 10.Rowe Roberts R C and R J., Intelligent software for product formulation, Taylor & Francis, UK (1998) 55-74 network based 41 Takayama K., Fujikawa M., Obata Y and Morishita M Neural s 55 (2003) optimization of drug formulations Advanced Drug Delivery Review 1217-1231 system in 12.Mendyk A and Jachowicz R Neural network as a decision support ions the development of pharmaceutical formulation — focus on solid dispers Expert Systems with Applications 28 (2005) 285-294 H., 13.Ichikawa Hierarchy neural networks as applied to pharmaceutical problems Advanced Drug Delivery Reviews 55 (2003) 1119-1147 44.FormRules v3.01 (2004) Intelligensys Ltd, Belasis Business Centre, Belasis Halli Technology Park, Billingham, Teesside TS23 4EA, UK Lid 15.lmmediate Release Tablets Using FormRules (2002), Intelligensys Ltd 46.Controlled Release Tablets Using FormRules (2002), Intelligensys 17.Tablet Film Coating Using FormRules (2002), Intelligensys Ltd les 18.Finding Rules for Reconstitutable Suspensions with FormRu (2003), Intelligensys Ltd Intelligensys Ltd 49.Finding Rules for Analgesic Gels Using FormRules (2003), 20.INForm v3.3 (2004) Intelligensys Ltd, Belasis Business Centre, Belasis Hall Technology Park, Billingham, Teesside T823 4EA, UK 21.Plumb A P., Rowe H C., York P and Brown M Optimisation of the comparison of predictive ability of artificial neural network (ANN) models: A three ANN programs and four classes of training algorithm of Pharmaceutical Sciences 25 (2005) 395-405 European Journal gensys Ltd 22 Optimizing in vitro Release Profiles using INForm (2002), Intelli