Đánh giá mức độ xơ hóa gan bằng chỉ số apri ở bệnh nhân viêm gan siêu vi b mạn mới phát hiện tại bệnh viện bệnh nhiệt đới năm 2015 2016 p1

Bản quyền tài liệu thuộc Thư viện Đại học Y Dược TP.HCM BỘ Y TẾ ĐẠI HỌC Y DƢỢC TP HỒ CHÍ MINH BÁO CÁO TỔNG KẾT ĐỀ TÀI KHOA HỌC VÀ CÔNG NGHỆ CẤP TRƢỜNG ĐÁNH GIÁ MỨC ĐỘ XƠ HÓA GAN BẰNG CHỈ SỐ APRI Ở BỆNH NHÂN VIÊM GAN SIÊU VI B MẠN MỚI PHÁT HIỆN TẠI BỆNH VIỆN BỆNH NHIỆT ĐỚI NĂM 2015 - 2016 Mã hóa: 60 72 01 53 Chủ nhiệm đề tài: THS.BS LÊ THỊ THÚY HẰNG Tp Hồ Chí Minh, tháng 5/2018 Tuân thủ Luật Sở hữu trí tuệ Quy định truy cập tài liệu điện tử Ghi rõ nguồn tài liệu trích dẫn Bản quyền tài liệu thuộc Thư viện Đại học Y Dược TP.HCM BỘ Y TẾ ĐẠI HỌC Y DƢỢC TP HỒ CHÍ MINH BÁO CÁO TỔNG KẾT ĐỀ TÀI KHOA HỌC VÀ CÔNG NGHỆ CẤP TRƢỜNG ĐÁNH GIÁ MỨC ĐỘ XƠ HÓA GAN BẰNG CHỈ SỐ APRI Ở BỆNH NHÂN VIÊM GAN SIÊU VI B MẠN MỚI PHÁT HIỆN TẠI BỆNH VIỆN BỆNH NHIỆT ĐỚI NĂM 2015 - 2016 Mã hóa: 60 72 01 53 Chủ nhiệm đề tài: Ths.Bs Lê Thị Thúy Hằng Tp Hồ Chí Minh, tháng 5/2018 Tuân thủ Luật Sở hữu trí tuệ Quy định truy cập tài liệu điện tử Ghi rõ nguồn tài liệu trích dẫn Bản quyền tài liệu thuộc Thư viện Đại học Y Dược TP.HCM Danh sách thành viên tham gia nghiên cứu đề tài: PGS.TS Cao nhọc Nga Ths.Bs Lê Thị Thúy Hằng Ths.Bs Trần Minh Hoàng Ths.Bs Võ Triều Lý HVCH Trần Thanh Trà Đơn vị phối hợp nghiên cứu: khơng Tn thủ Luật Sở hữu trí tuệ Quy định truy cập tài liệu điện tử Ghi rõ nguồn tài liệu trích dẫn Bản quyền tài liệu thuộc Thư viện Đại học Y Dược TP.HCM MỤC LỤC Trang MỤC LỤC DANH MỤC CHỮ VIẾT TẮT DANH MỤC CÁC BẢNG DANH MỤC CÁC HÌNH, SƠ ĐỒ, BIỂU ĐỒ ĐẶT VẤN ĐỀ MỤC TIÊU NGHIÊN CỨU CHƢƠNG 1: TỔNG QUAN TÀI LIỆU 1.1 Tình hình nhiễm HBV giới Việt Nam 1.2 Diễn biến tự nhiên nhiễm HBV 1.3 Biến chứng nhiễm HBV 12 1.4 Các phƣơng pháp đánh giá mức độ xơ hoá xơ gan .19 1.5 Các nghiên cứu có giới Việt Nam 27 CHƢƠNG 2: ĐỐI TƢỢNG VÀ PHƢƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 2.1 Địa điểm thời gian nghiên cứu 33 2.2 Thiết kế nghiên cứu 33 2.3 Dân số nghiên cứu 33 2.4 Cỡ mẫu .33 2.5 Tiêu chuẩn chọn bệnh 34 2.6 Biến số dùng nghiên cứu định nghĩa 34 2.7 Kỹ thuật đo lƣờng 37 2.8 Quy trình tiến hành 37 2.9 Vấn đề y đức 39 2.10 Mơ hình nghiên cứu .39 CHƢƠNG 3: KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU 3.1 Đặc điểm dân số nghiên cứu 40 3.2 Đặc điểm xơ hóa gan mẫu nghiên cứu 46 Tuân thủ Luật Sở hữu trí tuệ Quy định truy cập tài liệu điện tử Ghi rõ nguồn tài liệu trích dẫn Bản quyền tài liệu thuộc Thư viện Đại học Y Dược TP.HCM 3.3 Tƣơng quan APRI Fibroscan 47 3.4 Đặc điểm phân bố nhóm APRI 49 3.5 Các yếu tố liên quan với tình trạng xơ hóa gan theo APRI .51 CHƢƠNG 4: BÀN LUẬN 4.1 Đặc điểm dân số mẫu nghiên cứu 55 4.2 Đặc điểm xơ hóa gan mẫu nghiên cứu 65 4.2.1 Chỉ số APRI 65 4.2.2 Fibroscan .66 4.3 Tƣơng quan số APRI với Fibroscan 67 4.4 Đặc điểm phân bố dân số nghiên cứu theo nhóm APRI 69 4.5 Các yếu tố liên quan với tình trạng xơ hóa gan nhóm APRI 71 4.5.1 Liên quan đặc điểm dân số với mức độ xơ hóa gan theo APRI 71 4.5.2 Liên quan đặc điểm CLS với mức độ xơ hóa gan theo APRI .74 4.5.3 Liên quan đặc điểm siêu vi với mức độ xơ hóa gan theo APRI 75 4.5.4 Phân tích đa biến mối liên quan với mức độ xơ hóa gan theo APRI 76 HẠN CHẾ ĐỀ TÀI 78 KẾT LUẬN .79 KIẾN NGHỊ 81 TÀI LIỆU THAM KHẢO PHỤ LỤC Chấp thuận hội đồng y đức nghiên cứu y sinh học Quyết định công nhận ngƣời hƣớng dẫn luận văn tốt nghiệp Phiếu đồng thuận tham gia nghiên cứu Bảng thu thập số liệu Danh sách bệnh nhân Giấy xác nhận bổ sung, sửa chữa luận văn Tuân thủ Luật Sở hữu trí tuệ Quy định truy cập tài liệu điện tử Ghi rõ nguồn tài liệu trích dẫn Bản quyền tài liệu thuộc Thư viện Đại học Y Dược TP.HCM CHỮ VIẾT TẮT VÀ TỪ KHÓA AAR: Aspartate aminotransferase-Alanine aminotransferase ratio ALT: Alanine aminotransferase APRI: Aspartate aminotransferase to platelet ratio index AST: Aspartate aminotransferase AUROC: Diện tích dƣới đƣờng cong ROC (Areas under the ROC curves) BMI: Chỉ số khối thể (Body mass index) BN: Bệnh nhân Copy/mL: Bản sao/mL Cs: Cộng CHA: Cao huyết áp ĐTĐ: Đái tháo đƣờng GGT: Gama glutamyl transpeptidase GPB: Giải phẫu bệnh HAV: Siêu vi viêm gan A (Hepatitis B virus) Hb: Hemoglobin HBV: Siêu vi viêm gan B (Hepatitis B virus) HBV DNA: Hepatitis B viral Deoxyribonucleic acid HCC: Ung thƣ biểu mô tế bào gan (Hepatocellular carcinoma) HCV: Siêu vi viêm gan C (Hepatitis C virus) HIV: Virus) Virus gây suy giảm miễn dịch ngƣời(Human Immuno-deficiency INR : Tỷ số bình thƣờng hóa quốc tế (International Normalized Ratio) IQR: Khoảng tứ phân vị (Interquartile range) IU: International Unit KTC: Khoảng tin cậy Tuân thủ Luật Sở hữu trí tuệ Quy định truy cập tài liệu điện tử Ghi rõ nguồn tài liệu trích dẫn Bản quyền tài liệu thuộc Thư viện Đại học Y Dược TP.HCM MT-TN: Miền Trung – Tây Nguyên NAFLD: Disease) Bệnh gan nhiễm mỡ không rƣợu (Non-Alcoholic Fatty Liver OR: Odds ratioratio – tỷ số chênh p: Mức ý nghĩa quan sát (Observed significant level) PCR: Polymerase chain reaction r: Hệ số tƣơng quan SA: Siêu âm SD: Độ lệch chuẩn (Standard deviation) TB: Trung bình ULN: Giới hạn bình thƣờng (Upper limit of normal range) VGM: Viêm gan mạn VGSV B: Viêm gan siêu vi B WHO: Tổ chức y tế Thế giới (World Health Organization) XHG : Xơ hóa gan Tuân thủ Luật Sở hữu trí tuệ Quy định truy cập tài liệu điện tử Ghi rõ nguồn tài liệu trích dẫn Bản quyền tài liệu thuộc Thư viện Đại học Y Dược TP.HCM DANH MỤC CÁC BẢNG Bảng 1.1 Phân độ mức độ xơ hoá fibroscan theo thang điểm Metavir 23 Bảng 1.2: Phân loại Child - Pugh 26 Bảng 1.3 Tiêu chuẩn siêu âm đề nghị chẩn đoán viêm gan 27 Bảng 3.1 Các đặc điểm dân số xã hội mẫu nghiên cứu 40 Bảng 3.2 Đặc điểm địa – bệnh 42 Bảng 3.3 Lý khám bệnh 43 Bảng 3.4: Triệu chứng lâm sàng 43 Bảng 3.5 Đặc điểm huyết học-sinh hóa mẫu nghiên cứu 44 Bảng Đặc điểm siêu âm bụng 45 Bảng 3.7 Đặc điểm siêu vi mẫu nghiên cứu 45 Bảng 3.8 Đặc điểm xơ hóa theo Child Fibroscan 47 Bảng 3.9 Phân bố nhóm APRI theo nhóm Fibroscan 48 Bảng 3.10 Đặc điểm tuổi – giới theo nhóm APRI 49 Bảng 3.11 Phân bố đặc điểm APRI theo lâm sàng 50 Bảng 3.12 Phân bố đặc điểm siêu vi theo nhóm APRI 50 Bảng 3.13 Liên quan đặc điểm dân số với mức độ xơ hóa gan 51 Bảng 3.14 Mối liên quan đặc điểm cận lâm sàng với mức độ xơ hóa gan theo APRI 52 Bảng 3.15 Mối liên quan đặc điểm siêu vi với mức độ xơ hóa gan theo APRI 53 Bảng 3.16 Phân tích hồi quy logistic đa biến mức độ xơ hóa gan 54 Bảng 4.1: So sánh kết độ đàn hồi gan 66 Tuân thủ Luật Sở hữu trí tuệ Quy định truy cập tài liệu điện tử Ghi rõ nguồn tài liệu trích dẫn Bản quyền tài liệu thuộc Thư viện Đại học Y Dược TP.HCM DANH MỤC CÁC HÌNH, SƠ ĐỒ, BIỂU ĐỒ Hình 1.1: Bản đồ phân bố tình trạng nhiễm HBV giới Hình 1.2 Diễn tiến biến chứng nhiễm HBV mạn tính Hình 1.3: Diễn biến tự nhiên nhiễm HBV mạn Hình 1.4: Kiểu hình đặc tính tế bào hoạt hóa 14 Hình 1.5: Hình ảnh cách thức siêu âm nguyên lý hoạt động Fibroscan 22 Sơ đồ 2.1: Mơ hình nghiên cứu 39 Biểu đồ 3.1: Phân bố HBV DNA theo HBeAg 46 Biểu đồ 3.2 Phân bố tỷ lệ số APRI 46 Biểu đồ 3.3: Phân bố APRI nhóm Fibroscan 48 Biều đồ 3.4 Phân bố APRI theo Child 49 Tuân thủ Luật Sở hữu trí tuệ Quy định truy cập tài liệu điện tử Ghi rõ nguồn tài liệu trích dẫn Bản quyền tài liệu thuộc Thư viện Đại học Y Dược TP.HCM THÔNG TIN KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU ĐỀ TÀI KHOA HỌC VÀ CƠNG NGHỆ CẤP TRƢỜNG Thơng tin chung: - Tên đề tài: Đánh giá mức độ xơ hóa gan số apri bệnh nhân viêm gan siêu vi b mạn phát bệnh viện bệnh nhiệt đới năm 2015 - 2016 - Mã số: 60 72 01 53 - Chủ nhiệm đề tài: Ths.Bs Lê Thị Thúy Hằng Email: thuyhangy99a@gmail.com Điện thoại: 0983337756 - Đơn vị quản lý chuyên môn: Bộ môn Nhiễm, Khoa Y - Thời gian thực hiện: 6/2015-6/2017 Mục tiêu: Mơ tả đặc điểm xơ hóa gan dựa vào số APRI bệnh nhân viêm gan siêu vi B mạn phát bệnh viện Bệnh Nhiệt Đới Nội dung chính: Nghiên cứu thực cắt ngang nhằm đánh giá mức độ ảnh hƣởng gan bệnh nhân phát HBV kiện thăm khám lâm sàng, xét nghiệm không xấm lấn (APRI) Fibroscan So sánh mức độ tổn thƣơng gan nhóm dân số nhƣ tuổi, BMI, bệnh kèm, giai đoạn diễn tiền tự nhiên nhiễm HBV để kết luận đƣợc yếu tố có liên quan với tổn thƣơng gan nặng Kết đạt đƣợc (khoa học, đào tạo, kinh tế-xã hội, ứng dụng, ):  Về đào tạo: hƣớng dẫn luận văn tốt nghiệp học viên cao học  Cơng bố tạp chí nƣớc quốc tế (tên báo, tên tạp chí, năm xuất bản): Đặc điểm xơ hóa gan theo số APRI bệnh nhân viêm gan B mạn đến khám lần đầu bệnh viện Bệnh nhiệt Đới, Tạp chí Y Học TP.Hồ Chí Minh, 2018 Tuân thủ Luật Sở hữu trí tuệ Quy định truy cập tài liệu điện tử Ghi rõ nguồn tài liệu trích dẫn Bản quyền tài liệu thuộc Thư viện Đại học Y Dược TP.HCM 25 làm giảm đào thải AST gan dẫn đến tăng AST máu [69],[97] APRI đƣợc nghiên cứu nhiều bệnh nhân nhiễm vi-rút viêm gan B, C mạn số nghiên cứu NAFLD bệnh gan rƣợu Một nghiên cứu phân tích tổng hợp gồm 40 nghiên cứu giá trị APRI đánh giá XHG bệnh nhân nhiễm vi-rút viêm gan C mạn (2011) [83] cho thấy: với giá trị ngƣỡng 0,7, APRI có độ nhạy 77%, độ đặc hiệu 72% chẩn đốn xơ hóa đáng kể; với giá trị ngƣỡng 1, có độ nhạy 61%, độ đặc hiệu 64% chẩn đốn xơ hóa nặng với giá trị ngƣỡng 1,0 cho độ nhạy 76% độ đặc hiệu 72% trong chẩn đoán xơ gan Độ xác chẩn đốn xơ hóa đáng kể 77%, xơ hóa nặng 80% xơ gan 83% Mặc dù APRI có độ xác vừa phải, thấp so với Fibrotest, Fibrometer, Fibroscore xác định xơ hóa đáng kể xơ gan [83], nhƣng số thực công cụ phổ biến, giá thành thấp hữu ích để bƣớc đầu đánh giá XHG, giúp loại trừ xơ hóa nặng xơ gan, đặc biệt khu vực có hệ thống chăm sóc sức khỏe hạn chế tần suất nhiễm vi-rút viêm gan B, C cao nhƣ nƣớc ta WHO khuyến cáo sử dụng APRI lấy ngƣỡng >2 độ đặc hiệu cao dù chẩn đoán đƣợc 1/3 bệnh nhân xơ gan Năm 2003, Wai CT cs thuộc nhóm Anna Lok Đại học Ann Arbor Hoa Kỳ tiến hành nghiên cứu đánh giá số sinh hóa đơn giản nhƣ men AST, ALT, số lƣợng tiểu cầu, bạch cầu, billirubin, albumin để đánh giá mức độ xơ hóa gan xơ gan họ nhận thấy mức độ nặng xơ gan liên quan chặt chẽ đến tăng liên tục lƣợng AST giảm số lƣợng tiểu cầu máu ngoại vi Để biết rõ mối tƣơng quan số với mức độ nặng xơ gan ơng đƣa số gọi số APRI (Aspartat transferase to platelet ratio index) đƣợc tính nhƣ sau [97]: Tuân thủ Luật Sở hữu trí tuệ Quy định truy cập tài liệu điện tử Ghi rõ nguồn tài liệu trích dẫn Bản quyền tài liệu thuộc Thư viện Đại học Y Dược TP.HCM 26 APRI = X 100 AST: Asparat transferase (IU/L) ULN (upper limit of normal): giới hạn cao so với bình thƣờng AST (40 IU/L) TC: tiểu cầu bệnh nhân (109/l) 1.4.2.3 Thang điểm Child- Turcotte-Pugh Bảng tiêu chuẩn Child-Turcotte-Pugh hay đƣợc sử dụng đánh giá giai đoạn (cũng nhƣ tiên lƣợng) xơ gan: Cho điểm 1, 2, theo mức độ bilirubin, albumin huyết thanh, báng bụng, rối loạn tâm thần kinh sức khoẻ tồn thân Điểm Child - Pugh cao thời gian sống bệnh nhân xơ gan giảm Bệnh nhân cần có theo dõi y tế chặt chẽ có điểm Child - Pugh 10; điểm Child - Pugh 13-14, thƣờng theo dõi đơn vị săn sóc đặc biệt; phần lớn bệnh nhân thƣờng tử vong trức điểm Child Pugh 15 Bảng 1.2: Phân loại xơ gan theo Child- Turcotte – Pugh [7] Các số/điểm Bệnh não gan Không độ 1-2 Hôn mê, độ 3-4 Báng bụng Không Ít Trung bình/ nhiều Bilirubin (mg/dl) 3 Albumin (g/dl) > 3,5 2,8 – 3,5 < 2,8 INR < 1,7 1,7 – 2,3 > 2,3 Tổng điểm số tƣơng ứng với giai đoạn: Child A: - điểm, tiên lƣợng tốt, xơ gan bù; Child B: – điểm, tiên lƣợng dè dặt; Child C: 10 - 15 điểm, tiên lƣợng xấu; Child B C xơ gan bù Tuân thủ Luật Sở hữu trí tuệ Quy định truy cập tài liệu điện tử Ghi rõ nguồn tài liệu trích dẫn Bản quyền tài liệu thuộc Thư viện Đại học Y Dược TP.HCM 27 1.4.2.4 Siêu âm: - Siêu âm kỹ thuật có độ nhạy phân biệt gan bình thƣờng bất thƣờng Sự thay đổi cấu trúc echo viêm gan cấp mạn nhƣ xơ gan đƣợc nhiều tác giả đề cập nhƣng chƣa hệ thống đầy đủ - Trƣớc hết kích thƣớc, gan thƣờng to viêm cấp, bình thƣờng viêm mạn Viêm gan mạn thể hoạt động thay đổi cấu trúc nhiều thể tồn tại, chủ mô gan thô cuống mạch mật giảm sáng, nhƣng không giảm âm phần thấp nhiều nhƣ gan nhiễm mỡ - Khi gan có rối loạn chức trầm trọng, bề mặt gan không tạo lập hạt tái tạo, bờ dƣới gan cùn mặt sau gan trở nên lồi Thay đổi dạng túi mật thƣờng thứ phát sau biến dạng gan [11],[89],[102] Bảng 1.3 Tiêu chuẩn siêu âm đề nghị chẩn đoán viêm gan [11] Tiêu chuẩn siêu âm Viêm gan cấp Viêm gan mạn Kích thƣớc - Lớn / Bình Thƣờng - Bình thƣờng /Teo Bờ - Nhẵn - Khơng đều/Nhẵn Mặt sau - Lõm - Lồi Chủ mô (so sánh với lách) - Đồng dạng - Không đồng dạng với hạt nhỏ tái tạo - Thô o o Kém Dày Khoảng quanh cửa - Echo dày Túi mật - Vách phù nề không - Méo dạng, vách - Khơng có mật khơng dày - Echo dày 1.5 Các nghiên cứu có giới Việt Nam 1.5.1 Nƣớc 1.5.1.1 Chỉ số APRI Hiện giới có nhiều nghiên cứu số APRI: Tuân thủ Luật Sở hữu trí tuệ Quy định truy cập tài liệu điện tử Ghi rõ nguồn tài liệu trích dẫn Bản quyền tài liệu thuộc Thư viện Đại học Y Dược TP.HCM 28 - Vào năm 2003, Wait cộng đề xuất việc dùng số APRI ((AST/ULN)/Tiểu cầu x 100) để đánh giá mức độ xơ hóa gan [97] Theo nghiên cứu số APRI > 1.5 có giá trị chẩn đốn xơ hóa giai đoạn F2 – F3 với độ nhạy 88% độ đặc hiệu 86% bệnh nhân xơ gan với độ nhạy 57% , độ đặc hiệu 98% APRI > - Năm 2005, Lebensztejn, D M cộng làm nghiên cứu số APRI để đánh giá xơ gan trẻ em mắc VGSV B mạn tính Nghiên cứu đƣợc thực 76 trẻ em độ tuổi xung quanh 10, theo nghiên cứu APRI > 0.76 có giá trị chẩn đốn xơ gan với độ nhạy 70.3%, độ đặc hiệu 76% [79] - Calès P cs (2005) Pháp nghiên cứu 383 bệnh nhân VGM vi rút nhằm so sánh giá trị Fibrotest, Fibrospect, ELFG, APRI Forns chẩn đốn xơ hóa đáng kể Kết nhƣ sau: AUROC Fibrometer 0,883, Fibrotest 0,808 (p =0,01), Forns 0,820 (p = 0,005) APRI 0,794 (p < 0,0001) [45] Mặc dù APRI có AUROC thấp nhất, nhƣng lại có cách tính đơn giản giá thành thấp nhất, áp dụng dễ dàng lâm sàng - Năm 2008, Roberto Gomes , Silva Junior cộng làm nghiên cứu tƣơng tự cho kết với độ nhạy khoảng 92% [93] Cũng năm này, Shin, W G cộng nghiên cứu số 264 bệnh nhân VGSV B mạn tính cho kết số APRI mức 0.5, 1.5 với độ nhạy/ độ đặc hiệu tƣơng ứng 63%/91%, 83%/74% 86%/65%, có ý nghĩa thống kê [92] - Đến năm 2009 Trabut, J B nghiên cứu số APRI đối tƣợng bệnh nhân viêm gan có HIV (+) nghiện rƣợu Kết nghiên cứu lại số APRI khơng có giá trị chẩn đốn xơ gan đối tƣợng [95] Tuân thủ Luật Sở hữu trí tuệ Quy định truy cập tài liệu điện tử Ghi rõ nguồn tài liệu trích dẫn Bản quyền tài liệu thuộc Thư viện Đại học Y Dược TP.HCM 29 - Cũng năm 2009, có thêm nghiên cứu Borsoi Viana, M S cộng tiến hành 200 bệnh nhân VGSV C cho kết với độ nhạy độ đặc hiệu 87% 83% [41] - Yilmaz Y cs Thổ Nhĩ Kỳ (2011) nghiên cứu 207 bệnh nhân VGSVB mạn, 108 VGSV C mạn 140 NAFLD, nhằm đánh giá APRI dự đoán giai đoạn XHG [100] Kết nhƣ sau: APRI tƣơng quan có ý nghĩa với giai đoạn XHG VGSV C mạn (rho = 0,2634) NAFLD (rho = 0,2273), nhƣng khơng có ý nghĩa với VGSV B mạn - Ngồi ra, đến có nghiên cứu khác số APRI đƣợc thực mở rộng đối tƣợng viêm gan mạn tính, kết nghiên cứu kết luận số APRI có ý nghĩa việc thay sinh thiết gan để chẩn đoán xơ hoá giai đoạn xơ gan [34], [53], [59], [76] [82], [86], [103] 1.5.1.2 Fibroscan Hiện giới có 100 nghiên cứu Fibroscan đối tƣợng bệnh nhân viêm gan khác - Năm 2006, Foucher cộng làm nghiên cứu 2114 bệnh nhân đánh giá mức độ xơ hóa gan Fibroscan so với sinh thiết gan cho kết chẩn đốn xác đến 95% - Năm 2007 de Ledinghen, V cộng tiến hành nghiên cứu đánh giá số APRI, Fibrotest Fibroscan chẩn đoán xơ gan trẻ em Nghiên cứu đƣợc thực 116 trẻ, kết cho thấy số có giá trị để chẩn đoán xơ gan với độ nhạy tƣơng ứng 73%, 73% 88% [55] - Năm 2010 Bae, R C cộng làm nghiên cứu ảnh hƣởng biểu lâm sàng lên độ đàn hồi gan đo Fibroscan cho thấy 85% bệnh nhân có xơ gan khơng có biểu lâm sàng [38] Tuân thủ Luật Sở hữu trí tuệ Quy định truy cập tài liệu điện tử Ghi rõ nguồn tài liệu trích dẫn Bản quyền tài liệu thuộc Thư viện Đại học Y Dược TP.HCM 30 - Năm 2012, nghiên cứu đƣợc thực 68 bệnh nhân viêm gan mạn tính nhóm nghiên cứu Alvarez cộng đƣa kết luận mức độ xơ hố Fibroscan có tƣơng quan chặt chẽ với mức độ xơ hố sinh thiết gan [36] Cịn lại nghiên cứu khác thực đối tƣợng có bệnh gan khác cho kết luận Fibroscan lựa chọn thay tốt cho sinh thiết gan chẩn đoán xơ gan 1.5.2 Trong nƣớc: 1.5.2.1 Chỉ số APRI: Cho đến nay, có đề tài nghiên cứu giá trị số xét nghiệm sinh hóa có đối chiếu với GPB - Nghiên cứu Nguyễn Phƣơng cs (2010) số tỷ lệ AST cải tiến (APRI modification: APRIm) có cơng thức tính khác với APRI (khơng chia AST cho giá trị bình thƣờng AST) chẩn đốn mức độ XHG 47 bệnh nhân có bệnh gan mạn Kết cho thấy có mối tƣơng quan biến số APRIm mức độ XHG (r = 0,558, p = 0.000) AUROC APRIm chẩn đoán ≥ F2 F4 lần lƣợt 0,702 ± 0,081 0,876 ± 0,052 [23] - Nghiên cứu Nguyễn Thị Phƣơng Nguyễn Thị Vân Hồng (2012) Fibrotest đánh giá mức độ XHG 31 bệnh nhân bệnh gan mạn tính cho thấy có mối tƣơng quan chặt chẽ số Fibrotest với giai đoạn XHG; độ nhạy, độ đặc hiệu AUROC để chẩn đoán ≥ F2 81% / 80,2% / 0,86; ≥ F3 78,6% / 88,2% / 0,87; xơ gan 71,4% / 95,8% / 0,83 [24] - Nghiên cứu Trần Thị Khánh Tƣờng (2015) giá trị chẩn đốn xơ hóa gan phối hợp kỹ thuật ARFI với APRI bệnh nhân viêm gan mạn APRI có độ xác tốt chẩn đốn xơ hóa đáng kể nặng với AUROC 0,7 Đối với xơ hóa đáng kể: với giá trị ngƣỡng 0,569, APRI Tuân thủ Luật Sở hữu trí tuệ Quy định truy cập tài liệu điện tử Ghi rõ nguồn tài liệu trích dẫn Bản quyền tài liệu thuộc Thư viện Đại học Y Dược TP.HCM 31 có độ nhạy 50,9%, độ đặc hiệu 88,3%, xơ hóa nặng với giá trị ngƣỡng 1,163, APRI có độ nhạy 40%, độ đặc hiệu 96,6% APRI có độ đặc hiệu cao mức độ xơ hóa, giúp loại trừ xác định xơ hóa nặng [32] Về nghiên cứu có liên quan đến APRI mà không đối chiếu với GPB: - Năm 2013, Thái Thị Thùy Linh cs nghiên cứu 45 bệnh nhân VGSVB mạn 45 ngƣời chứng Các bệnh nhân đƣợc đánh giá XHG kỹ thuật ARFI (đƣợc xem nhƣ tiêu chuẩn) để xác định giá trị APRI Kết cho thấy APRI có tƣơng quan thuận, chặt với kết đo kỹ thuật ARFI (r = 0,715, p < 0,001) AUROC APRI để dự đoán XHG đáng kể, nặng xơ gan lần lƣợt 0,823; 0,841 0,876 [14] - Năm 2014, nghiên cứu Võ Triều Lý, với số lƣợng 169 bệnh nhân VGB mạn, HBeAg (-), tỷ lệ bệnh nhân có số APRI ≥ 0,5 chiếm 25,4% [17] 1.5.2.2 Fibroscan: Ở Việt Nam có nghiên cứu Fibroscan: - Trong nghiên cứu tác giả Đào Nguyên Hải với đề tài “Nghiên cứu số fibroscan fibrosis xơ gan” đƣợc tiến hành vào năm 2008 kết luận rằng: Chỉ số Fibroscan bệnh nhân fibrosis xơ gan (35.35 KPa) cao có ý nghĩa thống kê so với ngƣời khoẻ mạnh bình thƣờng (5 29 KPa) Chỉ số Fibroscan có khả đƣa giá trị ngƣỡng chẩn đoán xơ gan > 18.5 fibroscan thay đổi mức độ mơ bệnh học theo hệ thống điểm Metavir có nghĩa thống kê [8] - Năm 2008, tác giả Nguyễn Đức Toàn làm đề tài nghiên cứu số Fibroscan bệnh viêm gan mạn, theo nghiên cứu số fibroscan bệnh nhân viêm gan mạn (14.81 KPa) cao ngƣời bình Tuân thủ Luật Sở hữu trí tuệ Quy định truy cập tài liệu điện tử Ghi rõ nguồn tài liệu trích dẫn Bản quyền tài liệu thuộc Thư viện Đại học Y Dược TP.HCM 32 thƣờng (4.47 KPa) số tăng dần theo mức độ mô học Các giá trị ngƣỡng tƣơng ứng với giai đoạn xơ hoá là: F0: 5,6 kPa; F1: 12,9 kPa; F2: 16,1 kPa F3: 21,9 kPa Kết luận: Fibroscan phƣơng pháp hiệu đơn giản để đánh giá giai đoạn xơ hoá gan bệnh nhân bệnh gan mạn [30] - Ngô Thị Thanh Quýt, Nguyễn Phƣơng, Lê Thành Lý, Bùi Hữu Hồng (2010) Nghiên cứu tiền cứu 47 bệnh nhân có bệnh gan mạn nhiều nguyên nhân khác Tất bệnh nhân đƣợc đo độ đàn hồi gan máy Fibroscan Sinh thiết gan đƣợc đánh giá kết theo thang điểm Metavir Kết quả: Có mối tƣơng quan chặt chẽ mức độ xơ hóa gan (theo Metavir) với độ đàn hồi gan Ở mức độ xơ hóa gan có ý nghĩa (F ≥ F2),AUC 0,811; giá trị ngƣỡng 7,9 kPa, sens 88%, spec 73% Ở mức độ xơ hóa gan nặng (F≥F3), AUC 0,887; giá trị ngƣỡng 11,68 kPa, sens 73%, spec 84% Để chẩn đoán xơ gan (F4), AUC 0,919; giá trị ngƣỡng 22,37 kPa, độ nhạy 70%, độ đặc hiệu 95% Kết luận: Đo độ đàn hồi gan máy Fiboscan phƣơng pháp không xâm lấn, đơn giản giúp ƣớc lƣợng mức độ xơ hóa gan tƣơng đối phù hợp với kết sinh thiết gan [25] Tuân thủ Luật Sở hữu trí tuệ Quy định truy cập tài liệu điện tử Ghi rõ nguồn tài liệu trích dẫn Bản quyền tài liệu thuộc Thư viện Đại học Y Dược TP.HCM 33 CHƢƠNG ĐỐI TƢỢNG VÀ PHƢƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 2.1 Địa điểm thời gian nghiên cứu: Nghiên cứu đƣợc thực từ 1/6/2015 đến 1/7/2016 phòng khám gan bệnh viện Bệnh nhiệt đới TP Hồ Chí Minh 2.2 Thiết kế nghiên cứu: mô tả cắt ngang 2.3 Dân số nghiên cứu: - Dân số đích: Bệnh nhân viêm gan siêu vi B mạn - Dân số nghiên cứu: Bệnh nhân 15 tuổi đƣợc chẩn đoán viêm gan B mạn phát phòng khám viêm gan bệnh viện Bệnh Nhiệt Đới Tp.HCM 2.4 Cỡ mẫu Cỡ mẫu nghiên cứu đƣợc tính theo cơng thức tính cỡ mẫu cho việc ƣớc tính tỷ lệ quần thể sau đây: Trong đó: α xác suất sai lầm loại 1, α =0,05  Z0,975=1,96 ; p: Tỷ lệ ƣớc tính có xơ hóa gan, APRI > 0,5 (khi điều tra thử 100 ca nghiên cứu 30%), tức p=0,3; d: sai số mong muốn tỷ lệ từ mẫu tỷ lệ quần thể, d=0,045(d=15%p) Vậy cỡ mẫu Tuân thủ Luật Sở hữu trí tuệ Quy định truy cập tài liệu điện tử Ghi rõ nguồn tài liệu trích dẫn =398 ca Bản quyền tài liệu thuộc Thư viện Đại học Y Dược TP.HCM 34 Cỡ mẫu thu đƣợc nghiên cứu: 409 ca 2.5 Tiêu chuẩn chọn bệnh: Tất bệnh nhân thỏa tiêu chuẩn chọn mẫu tiêu chuẩn loại trừ thời gian nghiên cứu đƣợc đƣa vào nghiên cứu - Tiêu chuẩn chọn vào nghiên cứu: + Bệnh nhân 15 tuổi có kết HBsAg dƣơng tháng tuyến trƣớc, HbsAg dƣơng dƣới tháng nhƣng có IgM anti HBc âm + Chƣa điều trị thuốc kháng siêu vi - Tiêu chuẩn loại trừ: có tiêu chuẩn sau: + Đồng nhiễm siêu vi hƣớng gan khác + Đƣợc chẩn đốn có bệnh gan cấp nguyên nhân (viêm gan tự miễn, viêm gan nhiễm mỡ) 2.6 Biến số dùng nghiên cứu định nghĩa: 2.6.1 Biến số dân số xã hội, địa: - Tuổi: tính năm, chia nhóm: 50 tuổi - Giới tính: nam, nữ - Nghề nghiệp: chia thành nhóm: Lao động chân tay (nông dân, công nhân, lao động tự do, tài xế,…) lao động trí óc (nhân viên nhà nƣớc, học sinh – sinh viên, hƣu trí) - Trình độ học vấn: chia thành nhóm: mù chữ, cấp I-II, cấp III, cao đẳng trở lên - BMI: đƣợc tính dựa vào cơng thức sau: chiều cao(kg)/cân nặng(m)2 Phân nhóm dựa phân loại BMI ngƣời Châu Á: 27,5: béo phì [61] Trong nghiên cứu BMI đƣợc chia nhóm: khơng thừa cân (BMI < 23) thừa cân (BMI ≥ 23) - Tiền sử thân: có/khơng bệnh nền: cao huyết áp, đái tháo đƣờng, gan nhiễm mỡ, ung thƣ, lao, viêm khớp, bệnh tự miễn Tuân thủ Luật Sở hữu trí tuệ Quy định truy cập tài liệu điện tử Ghi rõ nguồn tài liệu trích dẫn Bản quyền tài liệu thuộc Thư viện Đại học Y Dược TP.HCM 35 - Tiền sử bệnh gan gia đình: có ngƣời thân quan hệ huyết thống có hay khơng nhiễm HBV, xơ gan, ung thƣ gan - Tiền sử HBV trƣớc đây: biết/chƣa biết nhiễm HBV từ trƣớc (hoặc phát < tuần) - Dùng thảo dƣợc: Có/ khơng uống loại thuốc nam, bắc, thuốc dân gian không rõ nguồn gốc Do chƣa có tài liệu ghi nhận khoảng thời gian sử dụng loại thuốc đến có tác dụng phụ thuốc nên thời gian sử dụng thuốc ≥ tháng - Mức độ uống rƣợu, bia: chia nhóm: Có/khơng uống nhiều rƣợu + Không uống nhiều rƣợu: uống không uống, ngƣng hẳn rƣợu > năm + Uống nhiều rƣợu: uống ≥ 30g/ngày (khoảng > 100ml rƣợu gạo, > 3lon bia) hay 95 ml rƣợu/ngày nam 65ml rƣợu/ngày nữ 2.6.2 Biến số lâm sàng xét nghiệm: a Biến số lâm sàng: - Lý khám: chia thành nhóm: khám sức khỏe có triệu chứng - Triệu chứng năng: mệt – chán ăn, sốt/ớn lạnh, đau bụng vùng gan, đầy bụng/khó tiêu, - Triệu chứng thực thể: vàng da, mạch/bàn tay son, báng bụng, gan to, lách to b Biến số xét nghiệm: - Cơng thức máu sinh hóa: + Hb: Theo định nghĩa WHO: thiếu máu Hb < 12 g/dL nữ < 13 g/dL nam Trong nghiên cứu này, chia nhóm: < 12g/dl ≥ 12g/dl nam nữ + Tiểu cầu: chia nhóm: < 150.000/mm3, ≥ 150.000/mm3 Tuân thủ Luật Sở hữu trí tuệ Quy định truy cập tài liệu điện tử Ghi rõ nguồn tài liệu trích dẫn Bản quyền tài liệu thuộc Thư viện Đại học Y Dược TP.HCM 36 + Albumin: chia nhóm: < 35g/L ≥ 35 g/L + INR: chia nhóm: 17umol/l + Men gan (AST, ALT, GGT): chia nhóm: bình thƣờng (≤ 40U/L); 41- ≤ 80 U/l; >80 U/l - Xét nghiệm liên quan đến HBV + Tình trạng HbeAg: HBeAg(+) HBeAg(-) + Định lƣợng HBV DNA: Trong nghiên cứu, kết HBV DNA thu đƣợc bệnh nhân có định xét nghiệm, kết HBV DNA đƣợc chia làm nhóm: âm tính, ≤ 3lg10 cps/ml, – 5lg10 cps/ml, > 5lg10 cps/ml c Siêu âm bụng: có nhóm: bình thƣờng, gan thơ, gan thơ có dịch màng bụng, HCC 2.6.3 Độ xơ hóa gan: - Chỉ số xơ hóa APRI (Aspartate aminotransferase to Platelet ratio index): đƣợc tính cơng thức sau, với ULN AST 40U/L ( ) Dựa theo cách phân nhóm xơ gan Jin (2012) APRI đƣợc phân thành nhóm: < 0,5: khơng có xơ hóa; 0,5 – 2: có xơ hóa đáng kể; > 2: xơ gan [77] Trong nghiên cứu, mẫu bệnh nhân đến khám, thƣờng chƣa có triệu chứng, tổn thƣơng gan thƣờng nhẹ, mục đích nghiên cứu muốn đánh giá hiệu điểm APRI tầm soát sớm xơ gan, nên điểm APRI đƣợc chia nhóm nhƣ sau: < 0,5: khơng có xơ hóa; 0,5 – 18.2 kPa) - Phân loại xơ gan Child: dựa vào kiện: bilirubin, albumin huyết thanh, báng bụng, rối loạn tâm thần kinh, tổng trạng thể bảng đánh giá thang điểm Child chia nhóm: Child A Child B Child C [7] 2.7 Kỹ thuật đo lƣờng: a Công thức máu, men gan (AST, ALT GGT), sinh hóa khác: thực máy huyết học, sinh hóa tự động khoa xét nghiệm, bệnh viện Bệnh Nhiệt Đới b HBsAg, HBeAg: đƣợc thực theo kỹ thuật miễn dịch gắn men (ELISA) với kit Architect HBsAg Reagent (6C32) HBeAg Reagent (6C34) Abbott, khoa xét nghiệm Bệnh viện Bệnh Nhiệt Đới c HBV DNA định lƣợng: thực kỹ thuật PCR thời gian thực (real time PCR) với kit LightCycler 480 ProbeMaster hãng Roche, giá trị ngƣỡng phát 250 cps/ml phòng xét nghiệm sinh học phân tử Bệnh viện Bệnh Nhiệt Đới d Fibroscan: khoa chẩn đốn hình ảnh – Bệnh viện Bệnh Nhiệt Đới, loại máy FIBROSCAN 402, ECHOSENS, Pháp 2.8 Quy trình tiến hành: - Bƣớc 1: Bệnh nhân đến khám lần đầu, đƣợc chẩn đoán viêm gan siêu vi B Bệnh viện Bệnh nhiệt đới, đủ tiêu chuẩn chọn vào đƣợc mời tham gia nghiên cứu Bằng chứng chấp thuận vào nghiên cứu bệnh nhân đƣợc Tuân thủ Luật Sở hữu trí tuệ Quy định truy cập tài liệu điện tử Ghi rõ nguồn tài liệu trích dẫn Bản quyền tài liệu thuộc Thư viện Đại học Y Dược TP.HCM 38 lƣu giữ bảng đồng thuận cho phép sử dụng thông tin kết xét nghiệm cho mục tiêu nghiên cứu - Bƣớc 2: Khai thác tiền sử, bệnh sử khám lâm sàng bệnh nhân để thu thập thông tin soạn sẵn phiếu điều tra (Phụ lục) - Bƣớc 3: Thu thập liệu cận lâm sàng gồm: + Các dấu ấn huyết HBV: HBsAg định tính, HBeAg, + Các dấu ấn sinh học phân tử HBV: HBV DNA (theo định) + Các xét nghiệm sinh hóa liên quan bệnh gan: AST,ALT,GGT, Tỷ prothrombin, Albumin máu + Huyết học: Công thức máu (bạch cầu, hemoglobin, tiểu cầu) + Chẩn đốn hình ảnh: siêu âm bụng, Fibroscan - Bƣớc 4: Liên lạc với BN để hẹn tái khám theo dõi, ghi nhận thông tin bệnh nhân (các số xét nghiệm lâm sàng) - Bƣớc 5: Xử lý phân tích số liệu: Nhập phân tích số liệu phần mềm SPSS 20.0, mức p < 0,05 đƣợc xem có ý nghĩa thống kê Các biến số liên tục định lƣợng đƣợc biểu diễn giá trị trung bình ±SD hay trung vị Sự khác biệt tỷ lệ nhóm đƣợc so sánh phép kiểm Chi bình phƣơng (Fisher’s Exact mẫu nhỏ) Các giá trị liên tục có phân phối chuẩn đƣợc so sánh phép kiểm t (2 nhóm) hay phép kiểm Anova (≥3 nhóm) Các giá trị liên tục khơng có phân phối chuẩn đƣợc so sánh phép kiểm Mann-Whitney U (2 nhóm) hay Kruskal Wallis (≥ nhóm) Phân tích hồi quy logistic đa biến để tìm yếu tố có ảnh huởng đến độ xơ hóa gan Các yếu tố có mức ý nghĩa p