[Kl-Hup] Nghiên Cứu Một Số Phản Ứng Tổng Hợp Zucapsaicin.pdf

PHẠM MỸ LINH NGHIÊN CỨU TỎNG HỢP MỘT SÓ CHẤT TRUNG GIAN TRONG QUY TRÌNH ĐIỀU CHẾ ZUCAPSAICIN KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP DƯỢC sĩ HÀ NỘI 2022 BỘ YTÉ TRƯỜNG ĐẠI HỌC Dược HÀ NỘI PHẠM MỸ LINH MÃ SINH VIÊN 170133[.]

PHẠM MỸ LINH NGHIÊN CỨU TỎNG HỢP MỘT SÓ CHẤT TRUNG GIAN TRONG QUY TRÌNH ĐIỀU CHẾ ZUCAPSAICIN KHĨA LUẬN TỐT NGHIỆP DƯỢC sĩ HÀ NỘI - 2022 BỘ YTÉ TRƯỜNG ĐẠI HỌC Dược HÀ NỘI - PHẠM MỸ LINH MÃ SINH VIÊN: 1701334 NGHIÊN CỨU TÔNG HỢP MỘT SỐ CHÁT TRUNG GIAN TRONG QUY TRÌNH ĐIỀU CHẾ ZUCAPCAISIN KHĨA LUẬN TỐT NGHIỆP DƯỢC sĩ Người hưởng dẫn: TS Nguyễn Văn Giang Nơi thực hiện: Bộ môn Công nghiệp dược HÀ NỘI - 2022 LỜI CẢM ƠN Lời đầu tiên, xin bày tỏ lòng biết ơn sâu sắc gửi lời cảm ơn chân thành tới người thầy tôi, TS Nguyễn Văn Giang đồng hành vượt qua bao khó khăn, ln quan tâm, động viên, tận tình hướng dẫn tôi, tạo điều kiện tốt cho hồn thành khóa luận Tơi vơ biết ơn xin chân thành cảm ơn thầy GS.TS Nguyễn Đình Luyện, thầy TS Nguyễn Văn Hải quan tâm, động viên, hướng dẫn tôi, cho kinh nghiệm quý báu công việc sống Tôi xin chân thành cảm ơn Ban Giảm hiệu toàn thể thầy cô giáo Trường Đại Học Dược Hà Nội, cán khoa Hóa học-trường Đại học Khoa học tự nhiên tạo điều kiện thuận lợi cho tơi học tập hồn thành khố luận Tôi xin chân thành cảm ơn anh chị, bạn (đặc biệt bạn Trần Thu Thủy, bạn Lê Anh Văn), em thực khóa luận phịng thí nghiêm Tổng họp Hóa Dược, Bộ mơn Cơng nghiệp dược gắn bó tơi, chia sẻ, giúp đỡ tơi q trình học tập nghiên cứu môn Cuối cùng, muốn bày tỏ lịng biết ơn sâu sắc đến gia đình tơi động viên tinh thần, tạo chỗ dựa vững nguồn động lực to lớn để vượt qua khó khăn suốt đời tơi Mặc dù cố gắng tạo điều kiện, nhiên thời gian nghiên cứu ngan, kiến thức thân hạn chế nên chắn khóa luận cịn nhiều thiếu sót Rất mong nhận đóng góp tận tình q thầy bạn để khóa luận hồn thiện Tơi xin chân thành cảm ơn! Hà Nội, ngày 20 tháng 05 năm 2022 Sinh viên PHẠM MỸ LINH MỤC LỤC DANH MỤC CÁC KÝ HIỆU, CÁC CHỮ CÁI VIỂT TẤT DANH MỤC CÁC BẢNG DANH MỤC HÌNH VẼ sơ ĐỊ ĐẶT VÁN ĐÈ CHƯƠNG TÔNG QUAN 1.1 TÔNG QUAN VÈ ZUCAPSAICIN 1.1.1 cấu tạo zucapsaicin 1.1.2 Tính chất vậtlý [17J 1.1.3 Tính chất hóa học 1.1.4 Tác dụng dược lý dược động học [17] .4 1.1.5 Thông tin khác 1.2 PHƯƠNG PHÁP TỒNG HỢP zucAPSAICIN 1.2.1 Phương pháp [9] 1.2.2 Phương pháp [10] 1.3 PHÂN TÍCH VÀ LỰA CHỌN HƯỚNG TỒNG HỢP CHƯƠNG ĐỔI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CƯU 11 2.1 NGUYÊN LIỆU THIẾT BỊ 11 2.2 NỘI DUNG NGHIÊN CỨU 13 2.3 PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN cứu 14 2.3.1 Phương pháp tổng hợp hóa học 14 2.3.2 Phương pháp kiểm tra độ tinh khiết 14 2.3.3 Phương pháp xác định cấu trúc hóa học 15 CHƯƠNG THỤC NGHIỆM, KẾT QUẢ, BÀN LUẬN 16 3.1 KẾT QUẢ THỰC NGHIỆM 16 3.1.1 Tổng hợp vanillin oxim (2) 16 3.1.2 Tổng hợp vanillylamin hydroclorid (3) 16 3.1.3 Tổng hợp acid 6-bromohexanoic (4) 18 3.1.4 Tổng hợp (5-carboxypentyl)triphenylphosphoni bromid (5) 18 3.1.5 Tổng hợp acid (Z)-8-methyl-6-nonenoic (6) 19 3.2 KIỂM TRA ĐỘ TINH KHIẾT 20 3.3 XÁC ĐỊNH CẤU TRÚC HÓA HỌC 21 3.3.1 Kết phân tích phổ hồng ngoại (IR) 21 3.3.2 Kết phân tích phổ khối lượng (MS) 22 3.3.3 Kết phân tích phổ cộng hưởng từ hạt nhân (NMR) .22 3.4 BÀN LUẬN 24 3.4.1 Bàn luận tổng hợp hóa học 24 3.4.2 Bàn luận kết phân tích phổ 31 KẾT LUẬN VÀ KIẾN NGHỊ 35 TÀI LIỆU THAM KHẢO PHỤ LỤC TÀI LIỆU THAM KHẢO DANH MỤC CÁC KÝ HIỆU, CÁC CHỮ CÁI VIẾT TẲT ỗ Độ chuyển dịch hóa học 13C-NMR Phố cộng hưởng từ hạt nhân carbon 13 (Carbon 13 nuclear magnetic resonance) ‘H-NMR Phố cộng hưởng từ hạt nhân proton (Proton nuclear magnetic resonance) AcOH Acid acetic Aô Sợi thần kinh truyền thông tin cảm giác liên quan đến đau CGRP Peptid liên quan đến gen calcitonin COX-2 Enzym cyclooxygenase-2 CTCT Công thức cấu tạo CTPT Công thức phân tử DCM Dicloromethan DMF N, A-Dimethylformamid đvC Đơn vị Carbon Et2O Diethyl ether EtOH Ethanol FDA Cục quản lý Thực phẩm Dược phẩm Hoa Kỳ (Food and Drug Administration) h Giờ H2SO4 conj IR H2SO4 đặc Phổ hồng ngoại (Infrared) kl/kl Khối lượng / khối lượng KLPT Khối lượng phân tử m/z, Tỷ số khối lượng điện tích ion MeOH Methanol phút MS Phổ khối lượng (Mass Spectrometry) P(Ph)3 r.t Triphenylphosphin R/ rf Hệ số lưu giừ (Retention factor) SKLM Sắc ký lớp mỏng STT Số thứ tự t-BuOK terí-Butoxid t° Nhiệt độ Nhiệt độ phịng (room temperature) Hồi lưu (reflux) t°nc Nhiệt độ nóng chảy TPPO Oxid triphenylphosphin TRPV1 Kênh cation tiềm thụ thể thoáng qua phân họ V thành viên 1, gọi thụ thể capsaicin DANH MỤC CÁC BẢNG Bảng 2.1 Danh mục dung mơi, hóa chất 11 Bảng 2.2 Danh mục thiết bị, dụng cụ 12 Bảng 3.1 Ánh hưởng tác nhân đến hiệu suất phản ứng khử hóa 17 Bảng 3.2 Ánh hưởng tác nhân đến hiệu suất phản ứng khử hóa 17 Bảng 3.3 Ảnh hưởng tỷ lệ dung môi (CHCỈ3 : Et2Ơ) đến hiệu suất kết tinh 19 Bảng 3.4 Đặc điểm sắc ký họp chất tổng họp 20 Bảng 3.5 Nhiệt độ nóng chảy hợp chất tống hợp .20 Bảng 3.6 Kết phổ hồng ngoại hợp chất tổng hợp 21 Bảng 3.8 Kết phổ !H-NMR họp chất tổng hợp 22 Bảng 3.9 Kết phổ l3C-NMR chất tổng họp .23 DANH MỤC HÌNH VẺ so ĐỒ Hình 1.1 Cơng thức cấu tạo zucapsaicin Hình 1.2 Các vùng phân tử zucapsaicin Hình 1.3 Phản ứng thủy phân zucapsaicin Hình 1.4 Phản ứng khử thành amin zucapsaicin .3 Hình 1.5 Phản ứng zucapsaicin với kim loại kiềm Hình 1.6 Phản ứng zucapsaicin với base mạnh Hình 1.7 Tóm tắt sơ đồ tổng hợp zucapsaicin Hình 1.8 Sơ đồ tổng hợp zucapsaicin theo phương pháp Hình 1.9 Sơ đồ tổng hợp chất zucapsaicin theo phương pháp Hình 1.10 Hướng tổng hợp trung gian đề tài 10 Hình 2.1 Sơ đị tổng hợp vanillylamin hydroclorid 14 acid (Z)-8-methyl-6-nonenoic 14 Hình 3.1 Tống hợp vanillin oxim từ vanillin 16 Hình 3.2 Phản ứng khử hóa tổng hợp vanillylamin hydroclorid 16 Hình 3.3 Tổng hợp acid 6-bromohexanoic 18 Hình 3.4 Tổng hợp (5-carboxypentyl)triphenylphosphoni bromid 18 Hình 3.5 Tổng hợp acid (Z)-8-methyl-6-nonenoic 19 Hình 3.6 Cơ chế phản ứng ngưng tụ 24 Hình 3.7 Cơ chế phản ứng khử hóa oxim thành amin 25 Hình 3.8 Cơ chế phản ứng mở vòng lacton HBr 26 Hình 3.9 Cơ chế phản ứng thủy phân lacton tạo ancol 27 Hình 3.10 Cơ chế phản ứng tạo sản phẩm phụ (4’) 27 Hình 3.11 Cơ chế phản ứng Sn2 tạo muối phosphoni 27 Hình 3.12 Cơ chế phản ứng Wittig 29 Hình 3.13 Cơng thức Newman giải thích lý chọn lọc (Z) 30 ylid không ổn định 30 Hình 3.14 Ylid bị phân hủy nước tạo sản phẩm phụ .31 Hình 3.15 Phổ 'H-NMR giãn rộng hợp chất 2a 32 Hình 3.16 Phổ 13C-NMR hợp chất .33 Hình 3.17 Phổ 'H-NMR giãn rộng hợp chất 34 ĐẶT VẤN ĐỀ Viêm xương khớp, thối hóa khớp, loại viêm khớp phổ biến nhất, thường gặp tuối trung niên, người cao tuối Ước tính viêm xương khớp ảnh hưởng đến khoảng 151 triệu người toàn giới gần 27 triệu người trưởng thành riêng Hoa Kỳ Tác động viêm khóp bệnh nhân hệ thống chăm sóc sức khỏe ngày gia tăng tính chất tiến triến rối loạn đau mãn tính Vì khơng có phương pháp điều trị viêm khớp đảo ngược q trình tiến triển cấu trúc, chiến lược quản lý viêm khớp tập trung vào việc giảm đau liên quan đến viêm khóp cải thiện tình trạng chức [3] Zucapsaicin, đồng phân hình học capsaicin, loại thuốc giảm đau chỗ sử dụng để điều trị viêm xương khóp đầu gối chứng đau thần kinh khác Nó chất điều biến kênh cation tiềm thụ thể tạm thời phân họ V thành viên (TRPV-1), gọi thụ thể vanilloid capsaicin 1, giúp giảm đau cải thiện chức khớp Zucapsaicin thử nghiệm để kiểm soát số tình trạng liên quan đến đau dây thần kinh mãn tính Những tình trạng bao gồm nhiễm trùng herpes simplex (HSV), đau đầu chùm đau nửa đầu Zucapsaicin phát triển độc quyền cồng ty Winston Laboratories, Inc với tên biệt dược Civanex [22], Bộ Y tế Canada phê duyệt vào năm 2010 dạng kem bơi ngồi da định cho chống viêm xương khớp bán thị trường thương hiệu Zuacta chưa FDA chấp thuận [17] quy trình tổng hợp, có nhiều phương pháp khác để tổng hợp zucapsaicin Đặc điểm chung phương pháp qua chất trung gian vanillylamin acid (Z)-8-methyl-6-nonenoic Hiện zucapsaicin nghiên cứu tổng hợp chủ yếu phương pháp hóa dược từ nguồn nguyên liệu khác nhau: s-caprolacton acid 6-bromohexanoic Với mục đích tạo định hướng cho tổng hợp hóa dược zucapsaicin, chúng tơi thực đề tài: “Nghiên cún số phản ứng tống họp zucapsaicin” Với mục tiêu: Tống hợp số chất trung gian vanillylamin hydroclorid (5carboxypentyl)triphenylphosphoni bromid làm nguyên liệu đế tống họp zucapsaicin quy mơ phịng thí nghiệm OXIM-CDC13-1H RUKER kD Ch o I 00 CMOOOO^Tr-HOO^TOO ^TCOCOCOCNf-H’TCN