Thẩm định quy trình vệ sinh

Thẩm định quy trình vệ sinh Thẩm định quy trình vệ sinh Thẩm định quy trình vệ sinh Thẩm định quy trình vệ sinh Thẩm định quy trình vệ sinh Thẩm định quy trình vệ sinh Thẩm định quy trình vệ sinh Thẩm định quy trình vệ sinh Thẩm định quy trình vệ sinh Thẩm định quy trình vệ sinh Thẩm định quy trình vệ sinh Thẩm định quy trình vệ sinh Thẩm định quy trình vệ sinh Thẩm định quy trình vệ sinh Thẩm định quy trình vệ sinh Thẩm định quy trình vệ sinh Thẩm định quy trình vệ sinh Thẩm định quy trình vệ sinh

9/13/2021 Thẩm định quy trình vệ sinh  Yêu cầu số quan quản lý: EMA – Giới hạn phơi nhiễm dựa sức khỏe (HBEL) NOAEL: Mức không quan sát thấy tác dụng ko mong muốn = Liều thử cao ko có tác dụng ko mong muốn xuất WA: =1 PDE tính theo mg/kg thể trọng, sản phẩm SX công bố liều dùng ko theo kg thể trọng, lấy WA = 50 kg để tính tốn cho sp thuốc dùng cho người F1 (giá trị từ 2-12, hiệu chỉnh cho ngoại suy loài); F2 = 10 để tính đến dao động cá thể; F3 = 10 để bù cho việc nghiên cứu độc tính liều lặp lại thời gian ngắn; F4 (giá trị từ – 10) áp dụng trường hợp độc tính nghiêm trọng (VD: gây ung thư, độc thần kinh, gây quái tai); F5 (giá trị tới 10): dùng khơng có NOAEL, phải dùng LOEL (liều thử thấp xuất tác dụng không mong muốn) Nguyên tắc: dùng giá trị PDE thấp 9/13/2021  Yêu cầu số quan quản lý: EMA – trường hợp xem xét đặc biệt  Chất có độc tính gene (genotoxicity) - Theo EMA guideline on Limits of Genotoxic Impurities Áp dụng giới hạn theo: TTC = 1,5 µg/người/ngày (TTC: Threshold of Toxicological Concern: Ngưỡng quan ngại độc chất học) - Với chất có đủ thơng tin khả gây ung thư, thiết lập g/hạn riêng cho chất thay dùng TTC - Với chất có đủ chứng ngưỡng liên quan tới chế tác dụng, dùng cách tiếp cận PDE thiết lập giới hạn  Yêu cầu số quan quản lý: EMA – trường hợp xem xét đặc biệt  Chất khả gây mẫn cao (highly sensitizing potential) - Cần sản xuất sở riêng theo quy định GMP với chất liệu khoa học không ủng hộ việc đưa giới hạn phơi nhiễm chấp nhận được, rủi ro khơng thể kiểm sốt biện pháp tổ chức hay kỹ thuật 9/13/2021  Yêu cầu số quan quản lý: EMA – trường hợp xem xét đặc biệt  Dược chất đại phân tử peptid - Bị biến tính, phân hủy, bất hoạt điều kiện pH khắc nghiệt, nhiệt độ cao - Vệ sinh thiết bị SX sinh phẩm dược thường sử dụng pH khác nghiệt, nhiệt độ dẫn tới phân hủy, biến tính, bất hoạt s/p chất protein => cỏ thể không cần đánh giá HBEL dựa PDE - Tùy trường hợp cụ thể, xem xét nguy đường nhiễm chéo khác tồn  Yêu cầu số quan quản lý: EMA – trường hợp xem xét đặc biệt  Thiếu liệu độc tính hệ sinh sản trình phát triển thai nhi động vật - Có thể tính PDE sử dụng NOAEL từ nghiên cứu độc tính trường diễn/bán trường diễn, bổ sung thêm yếu tố hiệu chỉnh thích hợp (VD: thêm 10 mẫu số tính PDE) 9/13/2021  Yêu cầu số quan quản lý: EMA – trường hợp xem xét đặc biệt  Sản phẩm nghiên cứu (pha I/II) - Khó ước tính PDE - Cần sử dụng cách tiếp cận khác dựa liệu có, dùng cách tiếp cận thận trọng (VD: áp dụng TTC)  Yêu cầu số quan quản lý: USFDA – 21CFR, section 211.67 9/13/2021  Yêu cầu số quan quản lý: USFDA - Các tạp nhiễm tránh loại bỏ khơng coi chấp nhận - Giới hạn kiểm soát phải dựa hiểu biết khoa học đối tượng cần kiểm sốt tương tác với nguồn tài nguyên khác sở sản xuất - Phương pháp phân tích phải phù hợp với giới hạn kiểm soát thiết lập theo nguyên tắc - Được phép sử dụng TOC với điều kiện chất cần kiểm soát chất hữu cơ, thành phần C oxy hóa điều kiện thực TOC  Yêu cầu số quan quản lý: USFDA - Để thẩm định quy trình vệ sinh, khơng chấp nhận sử dụng mẫu rửa, phải sử dụng phương pháp lấy mẫu trực tiếp swab - Cần có đánh giá quy trình liên tục (continuous process verification) để theo dõi dư lượng thực tế sau thẩm định quy trình Tần suất đánh giá cần dựa nguy 9/13/2021  Lựa chọn cách lấy mẫu: 1-Rửa (rinsing sample – gián tiếp): phân tích dung mơi rửa lần cuối -> dễ lấy mẫu -> đánh giá toàn bề mặt tiếp xúc với s/p -> dung môi rửa tiếp cận tất phần thiết bị -> thích hợp với thiết bị kín, thiết bị kích thước lớn, thiết bị khó tháo rời hay khơng thường xun tháo rời  Lựa chọn cách lấy mẫu: 1-Rửa (rinsing sample – gián tiếp): phân tích dung mơi rửa lần cuối -> không đánh giá trực tiếp độ bề mặt vệ sinh -> kết bị ảnh hưởng chất lượng dung môi rửa (cần kiểm tra dung môi rửa để đảm bảo dung môi không nhiễm dư phẩm từ trước rửa) 9/13/2021  Lựa chọn cách lấy mẫu: 2-Lau (swabing sample – trực tiếp): lấy mẫu trực tiếp bề mặt để đánh giá dư lượng lại thiết bị sau vệ sinh làm khô -> đánh giá trực tiếp bề mặt nhiễm bẩn -> lấy chất khơng hịa tan hay hịa tan dung mơi khỏi bề mặt thiết bị -> đánh giá bề mặt khó làm dễ tiếp cận -> khó áp dụng thiết bị SX quy mô lớn -> ngoại suy kết thu diện tích bề mặt nhỏ lên tồn diện tích bề mặt tiếp xúc với s/p  Lựa chọn cách lấy mẫu: 2-Lau (swabing sample – trực tiếp): -Vị trí lấy mẫu -> lựa chọn theo kịch xấu -> nhận diện vị trí khó vệ sinh -Số lượng mẫu vào -> diện tích bề mặt thiết bị -> thiết kế, hình dáng thiết bị -> nguyên lý hoạt động -> vật liệu chế tạo thiết bị 9/13/2021  Lựa chọn cách lấy mẫu: 2-Lau (swabing sample – trực tiếp): -Diện tích bề mặt lấy mẫu -> 25 – 100 cm2 -Đánh giá khả thu hồi pp lau -> đánh giá khả trình lau thu hồi chất nhiễm bẩn bề mặt lấy mẫu  Lựa chọn cách lấy mẫu: 2-Lau (swabing sample – trực tiếp): -Đánh giá khả thu hồi pp lau -> thấm dd chứa mẫu mức 50%, 100%, 150% so với giới hạn chấp nhận lên bề mặt lấy mẫu -> dùng luồng khơng khí thổi khơ -> lấy mẫu diện tích thấm dd pp lau -> phân tích chất nhiễm bẩn mẫu lấy pp thích hợp -> đánh giá độ thu hồi: > 80% tốt, > 50% chấp nhận được, < 50% cần xem xét lại 9/13/2021  Căn ấn định giới hạn nhiễm bẩn (cần ý cập nhật quan quản lý) 1-Dựa liều dùng: Giới hạn tỷ lệ liều dùng thông thường sản phẩm xuất liều dùng thông thường sản phẩm sản xuất 2-Tiêu chí nồng độ tối đa Giới hạn hàm lượng dược chất xuất sản phẩm dược chất khác 3-Tiêu chí quan sát mắt Không quan sát thấy mắt thường  Căn ấn định giới hạn nhiễm bẩn -> Cảm quan: phải đạt tiêu chí -> Định lượng: Giới hạn chấp nhận cho dư lượng chất hóa học tính tốn dựa tiêu chí 1,2 -> Giá trị thấp giá trị theo tiêu chí 1,2 chọn lượng tồn dư tối đa cho phép -> Chú ý: với số loại thuốc, áp dụng giới hạn chấp nhận LOD pp phân tích, LOD thấp tiêu chí 1, (kháng sinh -lactam, steroid, thuốc gây độc tế bào, hormone, etc.) 9/13/2021  Căn ấn định giới hạn nhiễm bẩn -> Tính tốn giới hạn theo tiêu chí liều dùng Lượng tối đa cho phép nhiễm sang sp (MACO): +Dựa liều dùng hàng ngày MACO = (TDDA/SF)× (MBSB/TDDB) (1) +Dựa thông tin độc chất học (từ LD50) MACO = (NOELA/SF)× (MBSB)/TDDB) (2) MBS: kích cỡ lơ tối thiểu TDD: tổng liều hàng ngày SF: hệ số an toàn (sp dùng chỗ: 10-100, sp uống: 100-1000, sp tiêm: 1000 - 10000) A: sản phầm SX trước (cần làm sạch) B: sản phẩm SX sau vệ sinh  Căn ấn định giới hạn nhiễm bẩn -> Tính tốn giới hạn theo tiêu chí liều dùng Lượng tối đa tồn lưu cho phép (MACO): NOELA = LD50A × 70/2000 NOEL: mức liều không quan sát thấy tác dụng LD50 (mg/kg): liều độc 50% số động vật thí nghiệm 70 (kg): giá trị tham chiếu thể trọng người trưởng thành 2000: số A: sản phầm SX trước (cần làm sạch) B: sản phẩm SX sau vệ sinh 10 9/13/2021  Căn ấn định giới hạn nhiễm bẩn -> Tính tốn giới hạn theo tiêu chí liều dùng Lượng tối đa cho phép nhiễm sang sp (MACO): +Dựa liệu liên quan tới sức khỏe sẵn có (HBEL) MACO = (ADEA/PDEA) x MBSB/(TDDB) MBS: kích cỡ lơ tối thiểu TDD: tổng liều hàng ngày A: sản phầm SX trước (cần làm sạch) B: sản phẩm SX sau vệ sinh ADE: mức phơi nhiễm hàng ngày chấp nhận (mg/ngày) PDE: mức phơi nhiễm hàng ngày cho phép (mg/ngày)  Căn ấn định giới hạn nhiễm bẩn -> Tính tốn giới hạn theo tiêu chí liều dùng Lượng tối đa cho phép nhiễm sang sp (MACO): +Dựa liệu liên quan tới sức khỏe sẵn có (HBEL) ADE = NOAELA x BW /(UFc x MF x PK) NOAEL: mức không quan sát thấy td ko mong muốn (mg/kg/ngày) BW: thể trọng TB người trưởng thành (70 kg) UFc: hệ số không đảm bảo tổng hợp (tổng hợp tất hệ số không đảm bảo tùy thuộc nguồn liệu sẵn có) MF: hệ số biến đổi PK: điều chỉnh dược động học 11 9/13/2021 Áp dụng mức ADE sau khơng có có liệu độc chất học: - Sản phẩm nhiều khả gây ung thư: ADE = µg/ngày - Sản phẩm nhiều khả có hoạt tính mạnh độc tính cao: ADE = 10 µg/ngày - Sản phẩm khả gây ung thư, có hoạt tính mạnh hay độc tính cao: ADE = 100 µg/ngày - Với sản phẩm trung gian API khơng có liệu lâm sàng, liệu độc tính: áp dụng TTC  Căn ấn định giới hạn nhiễm bẩn -> Tính tốn giới hạn theo tiêu chí liều dùng Lượng tối đa cho phép nhiễm sang sp (MACO): +Dựa liệu liên quan tới sức khỏe sẵn có (HBEL) PDE : xem phần EMA 12 9/13/2021 Ví dụ: s/p sản xuất trước viên nang amoxicillin với TDD = g/ngày S/p sản xuất sau viên nang cephalexin với TDD = g/ngày, quy mô lô SX 100 kg NOEL amoxicillin kết luận không 2,45 g/kg thể trọng Coi SF = 1000 MACOamox,TDD (g) = (2/1000)*(100.000/1) = 200 g MACOamox, NOEL (g) = (2,45*70/1000)*(100.000/1) = 17.150 g  Căn ấn định giới hạn nhiễm bẩn -> Tính tốn giới hạn nồng độ cho phép nhiễm vào lô SX (CONC): MACO = CONC*MBS CONC: hàm lượng tối đa dược chất SX trước có mặt sp SX (thường CONC = 10 ppm hay 10-6 kg/kg) MBS: cỡ lô SX sp Chú ý: CONC ấn định từ – 100 ppm phụ thuộc vào chất sp (độc tính, tác dụng dược lý, v.v.) 13 9/13/2021  Căn ấn định giới hạn nhiễm bẩn VD: Giới hạn nhiễm hoạt chất SX trước amoxicillin vào sản phẩm SX sau viên nang cephalexin 10 ppm Cỡ lô sản phẩm SX sau 100 kg Dư lượng tối đa lại amoxicillin phép có mặt lơ viên nang cephalexin là: MACO = 10 µg/g * 100.000 g = 106 µg = g N/x: +Với hoạt chất có liều dùng lớn, độc tính thấp, tính tốn MACO theo giới hạn tỷ lệ sp sau phù hợp +Với hoạt chất liều dùng thấp, độc tính cao, tính tốn MACO theo tỷ lệ liều dùng phù hợp  Giới hạn kiểm soát lấy mẫu pp lau: Giới hạn đích (µg/dm2) = MACO (µg)/ Tổng diện tích bề mặt (dm2) 14 9/13/2021  Tổng dư lượng nhiễm sang sp SX sau dây chuyền (CO): CO (µg)= 𝒏 𝒊 𝟏 𝒊( 𝟐 (µg/dm2) ai: tổng diện tích bề mặt tiếp xúc thiết bị thứ i mi: dư lượng phát đơn vị diện tích bề mặt theo kết phân tích mẫu lấy pp lau VD: Một máy sấy dùng để SX chứa dược chất C, sau máy dùng để SX sp chứa dược chất A,B, D-G 15 9/13/2021 1/Tính MACO (ln sử dụng kịch cho MACO thấp khả diễn ra):  MACO theo giới hạn (coi CONC = 10 ppm): = 10*10-6(kg/kg)*50 kg = 50*10-5 kg = 500 mg Giới hạn hàm lượng chất C tồn dư bề mặt thiết bị: = MACO/tổng bề mặt = 500 mg/1500 dm2 = 0,333 mg/dm2 1/Tính MACO:  MACO theo tỷ lệ TDD NOAEL 16 9/13/2021 2/Lựa chọn ấn định mức MACO dư lượng/đơn vị bề mặt Tính theo giới hạn 10ppm MACO (mg) 500 Dư lượng/đơn vị 0,333 diện tích bề mặt (mg/dm2) Tính theo TDD NOAEL 1000 0,667 Giá trị chặt 500 0,333 3/Đánh giá thiết bị: - Tổng dư lượng cho toàn thiết bị ≤ MACO (VD 0,5 g) - Dư lượng/đơn vị diện tích bề mặt phận phải nhỏ giới hạn (VD 0,333 mg/dm2) 17 9/13/2021 Giới hạn dư lượng dịch rửa cuối: Ctối đa cho phép = MACO/Vdung môi rửa Đánh giá thực tế: M = Vdung môi rửa*(Cr – Cdm) M: dư lượng rửa dm V: thể tích dm rửa Cr: nồng độ dược chất cần làm định lượng dm rửa cuối Cdm: nồng độ dược chất cần làm định lượng dm dùng rửa thiết bị Yêu cầu: M ≤ MACO Thẩm định pp phân tích đánh giá dư lượng: -Thẩm định giống phương pháp phân tích tạp chất -Chú ý đánh giá tỷ lệ thu hồi thiết bị lấy mẫu pp lau 18 9/13/2021 Thẩm định pp phân tích đánh giá dư lượng: - Đặc hiệu: cần đánh giá ảnh hưởng tất thành phần có khả có mặt (tá dược, tạp chất, sản phẩm phân hủy, chất tẩy rửa, v.v.) - Khoảng làm việc: tối thiểu từ LOQ – 200% nồng độ tương ứng với dư lượng tối đa cho phép Thẩm định pp phân tích đánh giá dư lượng: - Độ đúng: phải đánh giá khả thu hồi lấy mẫu phương pháp lau, khoảng đánh giá độ phải phủ mức giới hạn cho phép (VD: 25 – 150% mức giới hạn) Cách làm: +Phân phối thể tích mẫu đánh giá độ (100 µl) lên miếng bề mặt cần vệ sinh có kích thước xác (VD: 10 cm x 10 cm), để khô bề mặt phẳng, che chắn tránh tạp nhiễm +Lau toàn bề mặt miếng vật liệu miếng lau lấy mẫu nhúng trước vào dung môi (vắt khô loại dm thừa trước lau) +Chiết chất phân tích từ miếng lau dung mơi thích hợp đem p/tích 19 9/13/2021 Thẩm định pp phân tích đánh giá dư lượng: - Độ đúng: +Tỷ lệ thu hồi dùng để lượng giá kết phân tích thực tế Thẩm định pp phân tích đánh giá dư lượng: - Độ lặp lại + độ chụm trung gian: đánh giá đồng thời với độ 20 9/13/2021 Thẩm định pp phân tích đánh giá dư lượng: - LOQ, LOD Thẩm định pp phân tích đánh giá dư lượng: - LOQ, LOD 21