Rối loạn lipid máu (RLLPM) là tình trạng bệnh lý khi có một hoặc nhiều thông số lipid bị rối loạn. RLLPM thường được phát hiện cùng lúc với mội số bệnh lý tim mạch nội tiết chuyển hóa. Đồng thời nó có thể trực tiếp gây nên một số bệnh ảnh hưởng nghiêm trọng tới sức khỏe, như xơ vữa động mạch, bệnh mạch vành, viêm tụy, đột quỵ não...
TRƯỜNG ĐẠI HỌC Y - DƯỢC THÁI NGUYÊN BỘ MÔN NỘI CHUYÊN ĐỀ: ĐIỀU TRỊ GIẢM LDL BẰNG STATIN HỌ VÀ TÊN : NGUYỄN HOẰNG DUYỆT LỚP : CKI - K27 CHUYÊN NGÀNH : Y HỌC GIA ĐÌNH THÁI NGUYÊN, 2023 DANH MỤC TỪ VIẾT TẮT HDL High density lipoprotein IDL (Lipoprotein tỷ trọng cao) Intermediate density lipoprotein LDL (Lipoprotein tỷ trọng trung bình) Low density lipoprotein RLLPM TG VLDL (Lipoprotein tỷ trọng thấp) Rối loạn lipid máu Triglycerid Very low density lipoprotein (Lipoprotein tỷ trọng thấp) MỤC LỤC ĐẶT VẤN ĐỀ NỘI DUNG .2 Rối loạn chuyển hóa lipid máu 1.1 Các loại lipid máu .2 1.2 Rối loạn chuyển hóa lipid máu 1.2.1 Phân loại 1.2.2 Nguyên nhân 1.2.3 Chẩn đoán 1.2.4 Điều trị Nhóm statin điều trị giảm LDL 2.1 Dược lý chế tác dụng 2.2 Chỉ định, chống định 10 2.3 Cách dùng .10 2.4 Xử trí tăng men gan, tăng men dùng Statin 12 2.4.1 Xử trí tăng men gan\ 12 2.4.2 Xử trí tăng tăng men bệnh nhân dùng Statin 13 KẾT LUẬN 14 TÀI LIỆU THAM KHẢO .15 ĐẶT VẤN ĐỀ Rối loạn lipid máu (RLLPM) tình trạng bệnh lý có nhiều thông số lipid bị rối loạn RLLPM thường phát lúc với mội số bệnh lý tim mạch - nội tiết - chuyển hóa Đồng thời trực tiếp gây nên số bệnh ảnh hưởng nghiêm trọng tới sức khỏe, xơ vữa động mạch, bệnh mạch vành, viêm tụy, đột quỵ não Tình trạng tăng lipoprotein tỷ trọng thấp (low density lipoprotein - LDL) vấn đề cần ý xuất RLLPM LDL có khả làm tăng nguy hình thành mảng xơ vữa, tăng nguy bệnh lý tim mạch RLLPM nhiều người quan tâm tỷ lệ mắc tăng cao qua năm có xu hướng trẻ hóa Kết hợp chế độ ăn uống, tập luyện sử dụng thuốc phương pháp áp dụng để điều trị RLLPM Trong statin nhóm thuốc thường ưu tiên lựa chọn để điều trị nhờ tác dụng lipid lipoprotein, bệnh nhân có tăng cholesterol LDL-c Vì em làm chuyên đề với mục tiêu: “Cập nhật điều trị giảm LDL statin.” NỘI DUNG Rối loạn chuyển hóa lipid máu 1.1 Các loại lipid máu Lipid chất béo hấp thu từ thực phẩm tổng hợp gan Triglyceride (TG) cholesterol giữ vai trò nhiều trình gây bệnh, tất lipid quan trọng mặt sinh lý - Cholesterol thành phần phổ biến màng tế bào, steroid, acid mật, phân tử tín hiệu - Triglyceride chủ yếu lưu trữ lượng tế bào mỡ tế bào - Lipoprotein cấu trúc hình cầu, ưa nước có protein bề mặt (apoprotein, apolipoprotein) cofactors phối tử cho enzym xử lý lipid Tất lipid kỵ nước hầu hết khơng tan máu, chúng cần vận chuyển lipoprotein Lipoprotein phân loại theo kích cỡ tỷ trọng (được định nghĩa tỷ lệ lipid/protein) quan trọng LDL với nồng độ cao, lipoprotein tỷ trọng cao (high density lipoprotein - HDL) với nồng độ thấp yếu tố nguy cho bệnh tim mạch xơ vữa RLLPM tăng cholesterol, và/hoặc triglyceride huyết tương mức LDL góp phần vào phát triển xơ vữa động mạch Các khiếm khuyết đường dẫn tổng hợp, thối hố đào thải lipoprotein dẫn đến tích tụ lipid huyết tương nội mạc Lipoprotein tổng hợp gan, có vai trò vận chuyển TG cholesterol nội sinh Lipoprotein lưu thông máu liên tục TG chứa chúng lấy mô ngoại vi gan thải Các yếu tố kích thích tổng hợp lipoprotein gan thường dẫn đến tăng nồng độ cholesterol TG máu - Lipoprotein tỉ trọng thấp (Very low density lipoprotein - VLDL) vận chuyển TG cholesterol đến mô ngoại vi - Lipoprotein tỷ trọng trung bình (Intermediate density lipoprotein - IDL) sản phẩm chuyển hóa VLDL chylomicrons, sau nhanh chóng chuyển hóa thành LDL - LDL sản phẩm thối hóa VLDL máu, giàu cholesterol cholesterol este Chức chủ yếu LDL vận chuyển cholesterol tới mô Thụ thể LDL tế bào ngoại biên gan bắt giữ LDL lấy khỏi máu LDL gắn với receptor đặc hiệu màng tế bào, sau chúng đưa vào tế bào Cholesterol LDL coi cholesterol “xấu” tham gia vào phát triển mảng vữa xơ thành động mạch có nhiều thụ cảm thể thành mạch máu, nồng độ LDL cao liên hệ với tăng nguy bệnh tim mạch Kích thước hạt LDL thay đổi từ lớn đến nhỏ dày đặc LDL nhỏ dày đặc đặc biệt giàu este cholesterol, có liên quan đến rối loạn chuyển hóa tăng triglycerid máu kháng insulin Ở người khoẻ mạnh, hạt LDL có kích thước lớn số lượng Ngược lại, có nhiều hạt LDL nhỏ dẫn đến nguy xơ vữa động mạch - HDL lipoprotein cholesterol tự tổng hợp tế bào ruột gan Chuyển hóa HDL phức tạp, vai trò HDL vận chuyển cholesterol từ mô ngoại vi lipoprotein khác đến nơi cần (các tế bào khác, lipoprotein khác) Do HDL ngăn ngừa bệnh xơ vữa động mạch 4 1.2 Rối loạn chuyển hóa lipid máu 1.2.1 Phân loại Rối loạn lipid máu tình trạng bệnh lý có nhiều thơng số lipid bị rối loạn (tăng cholesterol tăng triglicerid, tăng LDL-c, giảm HDL-c…) RLLPM phân loại truyền thống theo mơ hình Fredrickson phenotype (đánh giá thay đổi lipid lipoprotein), phân loại theo RLLPM nguyên phát thứ phát đặc trưng chúng như: - Chỉ tăng lượng cholesterol (tăng cholesterol máu đơn riêng biệt) - Chỉ tăng TG (tăng triglycerid máu đơn riêng biệt) - Tăng cholesterol TG (rối loạn lipid máu hỗn hợp kết hợp) Hệ thống khơng tính đến bất thường lipoprotein cụ thể (ví dụ, HDL thấp LDL cao) góp phần gây bệnh nồng độ cholesterol TG bình thường.[4] 1.2.2 Nguyên nhân Cả nguyên nhân tiên phát nguyên nhân thứ phát góp phần gây rối loạn lipid nhiều mức độ khác Ví dụ, tăng lipid máu kết hợp tính chất gia đình, biểu xảy có nguyên nhân thứ phát 1.2.2.1 Nguyên nhân tiên phát RLLPM tiên phát đột biến gen đơn đa gen làm tăng tổng hợp mức cholesterol, triglicerid (TG), LDL-c; giảm thải cholesterol, TG, LDL-c; giảm tổng hợp HDL-c; tăng thải HDL-L RLLPM tiên phát thường xảy sớm trẻ em người trẻ tuổi, kèm thể trạng béo phì, bao gồm tăng triglycerid tiên phát tăng lipid máu hỗn hợp 1.2.2.2 Nguyên nhân thứ phát Các nguyên nhân thứ phát góp phần vào nhiều trường hợp rối loạn lipid máu người lớn Nguyên nhân thứ phát quan trọng rối loạn lipid máu nước phát triển lối sống tĩnh với chế độ ăn nhiều tổng lượng calo, chất béo bão hịa, cholesterol chất béo chuyển hóa Các nguyên nhân thứ phát khác RLLPM đái tháo đường, bệnh thận mạn tính, suy giáp, xơ gan, dùng thuốc thiazid, corticoides, estrogen, chẹn beta giao cảm - Đái tháo đường: thường tăng triglycerid máu hoạt tính enzyme lipoprotein lipase giảm Nếu glucose máu kiểm soát tốt triglycerid giảm sau vài tuần Tăng TG máu yếu tố nguy xơ vữa động mạch người bệnh đái tháo đường - Cường cortisol (Hội chứng Cushing): có tình trạng giảm dị hóa lipoprotein giảm hoạt tính enzyme lipoprotein lipase Tình trạng rõ trường hợp kèm kháng insulin đái tháo đường - Sử dụng estrogen: phụ nữ dùng estrogen thời gian dài, có gia tăng TG tăng tổng hợp VLDL Trong thai kỳ, nồng độ estrogen tăng làm gia tăng TG gấp 2-3 lần trở lại mức bình thường sau sinh khoảng tuần - Nghiện rượu: làm rối loạn lipid máu, chủ yếu tăng triglycerid Đặc biệt, rượu làm tăng đáng kể nồng độ triglycerid máu người tăng sản TG nguyên phát thứ phát nguyên nhân khác - Bệnh thận: hội chứng thận hư, tăng VLDL LDL gan tăng tổng hợp để bù lượng protein máu giảm thải qua nước tiểu TG tăng albumin máu giảm nên acid béo tự gắn với albumin giảm, acid béo tự tăng gắn vào lipoprotein làm cho thủy phân TG lipoprotein bị giảm 1.2.3 Chẩn đoán 1.2.3.1 Lâm sàng Rối loạn lipid máu thường không gây triệu chứng dẫn đến triệu chứng bệnh mạch máu, bao gồm bệnh động mạch vành, đột quỵ, bệnh động mạch ngoại biên Một số dấu chứng đặc hiệu ngoại biên tăng lipid máu như: cung giác mạc, ban vàng, u vàng gân, u vàng màng xương, u vàng da củ, dạng ban vàng lòng bàn tay Một số dấu chứng nội tạng tăng lipid máu như: nhiễm lipid võng mạc, gan nhiễm mỡ, viêm tụy cấp, xơ vữa động mạch 1.2.3.2 Cận lâm sàng - Định lượng bilan lipid: Các thông số lipid tăng lên sau ăn, nên để chẩn đốn xác RLLPM, cần phải lấy máu vào buổi sáng chưa ăn (khi đói) Các thơng số thường khảo sát: Cholesterol máu, Triglycerid (TG), LDL-Cholesterol (LDL-c), HDL-Cholesterol (HDL-c) 1.2.3.3 Chẩn đoán rối loạn lipid máu Chẩn đoán RLLPM gợi ý có số dấu chứng RLLPM lâm sàng thể trạng béo phì, ban vàng, biến chứng số quan tai biến mạch máu não, bệnh mạch vành… Chẩn đoán xác định xét nghiệm thơng số lipid có nhiều rối loạn sau: - Cholesterol máu > 5,2 mmol/l (200mg/dl); - Triglycerid > 1,7 mmol/l (150mg/dl); - LDL-cholesterol > 2,58mmol/l (100mg/dl); - HDL-cholesterol < 1,03mmol/l (40 mmol/l).[2] 1.2.4 Điều trị Điều trị RLLPM phải kết hợp thay đổi lối sống dùng thuốc Thay đổi lối sống định đầu tiên, bao gồm tăng cường tập luyện - vận động thể lực, người làm công việc tĩnh tại, điều chỉnh chế độ tiết thực hợp lý với thể trạng tính chất cơng việc 1.2.4.1 Thay đổi lối sống - Tập luyện, vận động thể lực: + Giúp giảm cân, trì cân nặng lý tưởng + Giảm cholesterol, TG, LDL-c tăng HDL-c + Góp phần kiểm sốt tốt đường huyết huyết áp - Chế độ tiết thực + Hạn chế lượng người béo phì + Hạn chế mỡ chứa nhiều acid béo bão hịa, tăng lượng acid béo khơng bão hịa + Khẩu phần ăn có cân đối glucid, lipid protid, tránh dùng nhiều glucid + Hạn chế bia rượu + Bổ sung chất xơ, vitamin, yếu tố vi lượng từ loại rau, củ hoa 1.2.4.2 Thuốc giảm lipid máu Thay đổi lối sống sau 2-3 tháng mà khơng đem lại hiệu mong muốn định điều trị với loại thuốc hạ lipid máu: - Nhóm statin: atorvastatin, rosuvastatin,… - Nhóm fibrate: fenofibrat, gemfibrozil… - Nhóm acid Nicotinic: niacor, niaspan, slo-niacin Nhóm Resin: cholestyramin, colestipol,… - Ezetimibe: thuốc ức chế hấp thụ cholesterol ruột, làm giảm LDL-c tăng HDL-c - Omega 3: tăng dị hóa TG gan Các thuốc điều trị rối loạn lipid máu chuyển hóa qua gan Do thời gian sử dụng thuốc hạ lipid máu, cần cho thuốc hỗ trợ bảo vệ tế bào gan.[2] Nhóm statin điều trị giảm LDL 2.1 Dược lý chế tác dụng Statin cịn gọi thuốc ức chế HMG-CoA reductase, thuốc ức chế cạnh tranh với HMG-CoA reductase, enzym xúc tác chuyển đổi HMG-CoA thành acid mevalonic, tiền thân sớm cholesterol Do thuốc có tác dụng điều hòa lipid máu Ức chế HMG-CoA reductase làm giảm tổng hợp cholesterol gan làm giảm nồng độ cholesterol tế bào Điều kích thích làm tăng thụ thể LDC-c màng tế bào gan, làm tăng thải LDL khỏi tuần hồn Statin làm giảm nồng độ cholesterol toàn phần, LDC-c VLDC-c huyết tương Thuốc có khuynh hướng làm giảm nồng độ triglycerid làm tăng HDL-c huyết tương Statin thuốc uống hiệu để giảm tổng nồng độ hạt LDL, nhiên, chúng không chọn lọc riêng biệt với loại hạt LDL mà làm giảm loại chiếm ưu Việc làm giảm hạt LDL nhỏ, dày đặc dẫn đến thay đổi tỷ lệ loại hạt LDL làm giảm khả gây xơ vữa hơn.[5] Sau uống, statin hấp thu nhanh chuyển hóa mạnh bước đầu gan Mức độ hấp thu sau uống thay đổi nhiều tùy theo loại statin Thức ăn làm giảm tốc độ và/hoặc mức độ hấp thu, giảm nên khơng làm thay đổi quan trọng lâm sàng tác dụng điều hòa lipid máu Nồng độ thuốc huyết tương sau uống số statin liên quan đến nhịp ngày đêm Sau uống statin dạng giải phóng nhanh, nồng độ đỉnh trung bình huyết tương đạt khoảng từ - giờ; uống fluvastatin lovastatin giải phóng chậm, nồng độ đỉnh huyết tương đạt vào khoảng - 14 giờ, tương ứng Đa số statin có thời gian bán thải ngắn (0,5 - giờ), trừ atorvastatin (14 giờ) rosuvastatin (19 giờ) Mặc dù vậy, khơng có mối tương quan thông số dược động học với thời gian tác dụng điều trị (ít 24 tất statin) Statin thường cho kết điều trị rõ vòng - tuần sau bắt đầu điều trị, làm thay đổi tối đa nồng độ lipoprotein apolipoprotein vòng - tuần Đối với người suy thận nhẹ (hệ số thải creatinin 61 - 90 ml/phút): dược động học statin không thay đổi nhiều Tuy nhiên, suy thận nặng (hệ số thải creatinin 10 - 30 ml/phút, nồng độ huyết tương lovastatin rosuvastatin tăng Ở người suy gan, số statin tích lũy máu (atorvastatin, fluvastatin, pravastatin rosuvastatin) Tất statin phân bố chủ yếu vào gan, vậy, số statin (lovastatin, pravastatin, atorvastatin) phân bố vào mơ ngồi gan (lách, thận, tuyến thượng thận) Statin chuyển hóa mạnh gan Statin đào thải qua nước tiểu (2 20% liều) phân (60 - 90% liều) 10 2.2 Chỉ định, chống định * Chỉ định Trong RLLPM, thuốc nhóm statin định bổ trợ cho liệu pháp ăn uống để giảm nồng độ cholesterol toàn phần LDL-c, apolipoprotein B, triglycerid để làm tăng HDL-c huyết tương người bệnh tăng cholesterol máu tiên phát rối loạn lipid máu hỗn hợp, tăng cholesterol máu có tính chất gia đình đồng hợp tử tăng triglycerid máu * Chống định - Quá mẫn với chất ức chế HMG-CoA reductase với thành phần chế phẩm - Bệnh gan hoạt động transaminase huyết tăng dai dẳng mà không giải thích - Thời kỳ mang thai cho bú.[1] 2.3 Cách dùng Bệnh nhân cần thực chế độ ăn cholesterol trước sử dụng thuốc ức chế HMG-CoA reductase phải tiếp tục trì chế độ ăn suốt thời gian điều trị Điều chỉnh liều lượng statin theo nhu cầu đáp ứng người cách tăng liều đợt cách không tuần, đạt nồng độ LDL-c mong muốn, đạt liều tối đa Vì tổng hợp cholesterol gan xảy chủ yếu ban đêm, dùng thuốc vào buổi tối làm tăng hiệu lực thuốc - Atorvastatin: 10-20mg/ngày, liều tối đa 80 mg/ngày - Rosuvastatin: 10-20mg/ngày, liều tối đa 40 mg/ngày 11 - Simvastatin: 10-20 mg/ngày, liều tối đa 80 mg/ngày - Lovastatin: 20-40 mg/ngày, liều tối đa 80 mg/ngày - Fluvastatin: 20-40 mg/ngày, liều tối đa 80 mg/ngày - Pravastatin: 20-40 mg/ngày, liều tối đa 80 mg/ngày.[2] Tác dụng không mong muốn gặp: tăng men gan, tăng men dùng liều cao, địa người già, dùng nhiều loại thuốc kháng sinh nhóm macrolide Rosuvastatin có tác dụng mạnh chút so với atorvastatin hai thuốc mạnh đáng kể so với simvastatin, lovastatin, pravastatin fluvastatin Ở liều tối đa, rosuvastatin atorvastatin làm giảm LDL-c nhiều so với statin có khác Hình 1: So sánh mức giảm phần trăm cholesterol LDL-c thuốc nhóm statin 12 Với liều lên đến 40 mg/ngày, fluvastatin statin hiệu Tuy nhiên, liều 80 mg/ngày, fluvastatin có hiệu làm giảm LDL-c hầu hết statin khác Fluvastatin, pitavastatin pravastatin có khả tương tác thuốc gây độc số statin khác Tuy simvastatin dùng tối đa 80 mg/ngày dễ gây nhiều tác dụng phụ tiêu vân, nên khuyến cáo không nên dùng liều simvastatin 40 mg/ngày Sử dụng kết hợp statin với nhóm resin hay ezetimibe đem lại hiệu hạ lipid máu tốt hơn.[5] 2.4 Xử trí tăng men gan, tăng men dùng Statin 2.4.1 Xử trí tăng men gan \ 13 2.4.2 Xử trí tăng tăng men bệnh nhân dùng Statin Trường hợp men CK tăng lần ngưỡng bình thường cao: - Ngừng điều trị, kiểm tra chức thận theo dõi men CK tuần - Đánh giá CK có tăng nguyên nhân khác khơng - Xem xét bệnh CK cịn tăng Trường hợp CK ≤ lần ngưỡng bình thường cao: - Nếu khơng có triệu chứng tổn thương cơ, tiếp tục dùng statin (hướng dẫn bệnh nhân theo dõi biểu bệnh cơ, kiểm tra CK sau đó) - Nếu có triệu chứng bệnh cơ, theo dõi triệu chứng CK đặn.[3] 14 KẾT LUẬN Rối loạn chuyển hóa lipid máu bệnh lý nội tiết phổ biến ngày trẻ hóa Các thành phần lipid lipoprotein máu khơng kiểm sốt dễ dẫn đến nguy tim mạch LDL-c coi loại cholesterol xấu làm tăng nguy gây xơ vữa mạch máu Statin nhóm thuốc uống hiệu để giảm nồng độ LDL-c Rosuvastatin atorvastatin loại thuốc có tác dụng làm giảm tỷ lệ LDL-c mạnh nhóm statin Fluvastatin liều 80 mg/ngày có hiệu làm giảm LDL-c hầu hết statin khác mà gây độc Khơng nên sử dụng simvastatin 40 mg/ngày Sử dụng kết hợp statin với nhóm resin hay ezetimibe đem lại hiệu hạ lipid máu tốt hơn.[5] Tăng men gan tăng men tác dụng phụ hay gặp sử dụng statin, cần có biện pháp can thiệp kịp thời để tránh tác dụng không mong muốn dùng thuốc 15 TÀI LIỆU THAM KHẢO Tiếng Việt Bộ Y Tế (2012), Dược thư Quốc gia Việt Nam Bộ Y Tế (2015), Hướng dẫn chẩn đoán điều trị bệnh nội tiết chuyển hóa, chủ biên PGS.TS Nguyễn Thị Xuyên, Hà Nội Hội Tim mạch học Việt Nam (2015), Điều trị rối loạn lipid máu MSD Manual (2021), Rối loạn lipid máu Tiếng Anh Robert S Rosenson (2023), Statins: Actions, side effects, and administration