Đang tải... (xem toàn văn)
Nghiên cứu tổng hợp, cấu trúc và tính chất của một số phức chất cơ platinum(II) chứa isopropyl eugenoxyacetate.Nghiên cứu tổng hợp, cấu trúc và tính chất của một số phức chất cơ platinum(II) chứa isopropyl eugenoxyacetate.Nghiên cứu tổng hợp, cấu trúc và tính chất của một số phức chất cơ platinum(II) chứa isopropyl eugenoxyacetate.Nghiên cứu tổng hợp, cấu trúc và tính chất của một số phức chất cơ platinum(II) chứa isopropyl eugenoxyacetate.Nghiên cứu tổng hợp, cấu trúc và tính chất của một số phức chất cơ platinum(II) chứa isopropyl eugenoxyacetate.Nghiên cứu tổng hợp, cấu trúc và tính chất của một số phức chất cơ platinum(II) chứa isopropyl eugenoxyacetate.Nghiên cứu tổng hợp, cấu trúc và tính chất của một số phức chất cơ platinum(II) chứa isopropyl eugenoxyacetate.Nghiên cứu tổng hợp, cấu trúc và tính chất của một số phức chất cơ platinum(II) chứa isopropyl eugenoxyacetate.Nghiên cứu tổng hợp, cấu trúc và tính chất của một số phức chất cơ platinum(II) chứa isopropyl eugenoxyacetate.Nghiên cứu tổng hợp, cấu trúc và tính chất của một số phức chất cơ platinum(II) chứa isopropyl eugenoxyacetate.Nghiên cứu tổng hợp, cấu trúc và tính chất của một số phức chất cơ platinum(II) chứa isopropyl eugenoxyacetate.Nghiên cứu tổng hợp, cấu trúc và tính chất của một số phức chất cơ platinum(II) chứa isopropyl eugenoxyacetate.Nghiên cứu tổng hợp, cấu trúc và tính chất của một số phức chất cơ platinum(II) chứa isopropyl eugenoxyacetate.Nghiên cứu tổng hợp, cấu trúc và tính chất của một số phức chất cơ platinum(II) chứa isopropyl eugenoxyacetate.Nghiên cứu tổng hợp, cấu trúc và tính chất của một số phức chất cơ platinum(II) chứa isopropyl eugenoxyacetate.Nghiên cứu tổng hợp, cấu trúc và tính chất của một số phức chất cơ platinum(II) chứa isopropyl eugenoxyacetate.
BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO TRƯỜNG ĐẠI HỌC SƯ PHẠM HÀ NỘI - PHẠM VĂN THỐNG NGHIÊN CỨU TỔNG HỢP, CẤU TRÚC VÀ TÍNH CHẤT CỦA MỘT SỐ PHỨC CHẤT CƠ PLATINUM(II) CHỨA ISOPROPYL EUGENOXYACETATE Chuyên ngành: Hóa Vơ Mã số: 9.44.01.13 TĨM TẮT LUẬN ÁN TIẾN SĨ HĨA HỌC HÀ NỘI, 2023 Cơng trình hồn thành tại: Bộ mơn Hóa học Vơ Khoa Hóa học, Trường Đại học Sư phạm Hà Nội Người hướng dẫn khoa học: PGS TS Nguyễn Thị Thanh Chi (Đại học Sư phạm Hà Nội) PGS TS Huynh Han Vinh (Đại học Quốc gia Singapore) Phản biện 1: PGS TS Dương Bá Vũ Trường ĐHSP TP Hồ Chí Minh Phản biện 2: PGS TS Nguyễn Hùng Huy Trường Đại học KHTN – ĐHQG Hà Nội Phản biện 3: PGS TS Lê Thị Hồng Hải Trường ĐHSP Hà Nội Luận án bảo vệ trước Hội đồng chấm luận án cấp Trường họp Trường Đại học Sư phạm Hà Nội vào hồi … … ngày … tháng … năm 2023 Có thể tìm hiểu luận án thư viện: Thư viện Quốc Gia, Hà Nội Thư viện Trường Đại học Sư phạm Hà Nội CÁC CƠNG TRÌNH ĐÃ CÔNG BỐ SỬ DỤNG KẾT QUẢ TRONG LUẬN ÁN Pham Van Thong, Luc Van Meervelt, Nguyen Thi Thanh Chi* Cyclometalated platinum(II) complexes bearing natural arylolefin and quinolines ligands: Synthesis, characterizations, and in vitro cytotoxicity, Polyhedron, 228, 116160, (2022, Q2) Nguyen Thi Thanh Chi*, Pham Van Thong, Ngo Tuan Cuong, Luc Van Meervelt * Reaction pathways of the diplatinum complexes bearing a phenylpropene derived π/σ-chelator [Pt(µ-Cl)(arylolefin)]2 with weak/strong σ-donor neutral ligands, ChemistrySelect, (2022, Q2) (excepted) Pham Van Thong, Nguyen Thi Thanh Chi*, Mohammad Azam*, Cu Hong Hanh, Le Thi Hong Hai, Le Thi Duyen, Saud I Al-Resayes, Mahboob Alam, Nguyen Van Hai NMR investigations on a series of diplatinum(II) complexes possessing phenylpropenoids in CDCl and CD3CN: Crystal structure of a mononuclear platinum complex, Polyhedron, 115612, (2022, Q2) Nguyen Thi Thanh Chi*, Van Thong Pham, Han Vinh Huynh* Mixed Arylolefin/NHC Complexes of Platinum(II): Syntheses, Characterizations and In-Vitro Cytotoxicities, Organometallics, 39(19), 3505– 3513 (2020, Q1) Nguyen Thi Thanh Chi, Pham Van Thong and Luc Van Meervelt * Crystal structures of three platinacyclic complexes bearing isopropyl eugenoxyacetate and pyridine derivatives, Acta Cryst., E76, 1012–1017 (2020, Q3) Pham Van Thong, Nguyen Manh Thang, Nguyen Thi Thanh Chi * Study on the interaction between [Pt(µ-Cl)(isopropyl eugenoxyacetate-1H)]2 and 1,3-diisopropylbenzimidazolium bromide, V J Chem., 57(2), 218-224 (2019) Nguyen Thi Thanh Chi*, Pham Van Thong, Truong Thi Cam Mai, Luc Van Meervelt* Mixed natural arylolefin– quinoline platinum(II) complexes: synthesis, structural characterization and in vitro cytotoxicity studies, Acta Cryst., C74, 1732-1743 (2018, Q1) Han Vinh Huynh*, Van Thong Pham, Nguyen Thi Thanh Chi* Cyclometallated Platinum(II) Complexes with a Phenylpropene-derived π/σ-Chelator and N-heterocyclic Carbenes, Eur J Inorg Chem., 48, 56505655 (2017, Q1) Pham Van Thong, Nguyen Hien, Nguyen Son Ha, Nguyen Thi Thanh Chi * Synthesis and structure of some azolium salt, V J Chem., 55(2), 249-254 (2017) 10 Pham Van Thong, Truong Thi Cam Mai, Nguyen Thi Thanh Chi* The interaction between K[PtCl3(isopropyl eugenoxyacetate)] and two pyridine’s derivatives, Journal of Science of HNUE, 62, 18-25 (2017) 11 Chi Nguyen Thi Thanh, Thong Pham Van, Hai Le Thi Hong, Luc Van Meervelt* Crystallization experiments with the dinuclear chelate ring complex di-μ-chlorido-bis(η2-2-allyl-4-methoxy-5-{[(propan-2yloxy)carbonyl]methoxy}-phenyl-κCC1)platinum(II), Acta Cryst., C72, 758-764 (2016, Q1) 12 Phạm Văn Thống, Nguyễn Thị Thanh Chi* Nghiên cứu tổng hợp cấu trúc hai phức chất K[PtCl3(isopropyl eugenoxyacetate)] [PtCl(isopropyl eugenoxyacxetate-1H)] 2, Tạp chí Hóa học, 52(3), 381-386 (2014) CÁC CƠNG TRÌNH LIÊN QUAN ĐẾN HƯỚNG NGHIÊN CỨU CỦA LUẬN ÁN Pham Van Thong, Do Thi Thom, Nguyen Thi Thanh Chi * Synthesis and structure of two platinum(II) complexes bearing N-heterocyclic carbenes and dimethyl sulfoxide, V J Chem., 56(2), 146-151 (2018) Chi Nguyen Thi Thanh*, Mai Truong Thi Cam, Thong Pham Van, Long Nguyen, My Nguyen Ha, Luc Van Meervelt* Synthesis, structure and in vitro cytotoxicity of some platinum(II) complexes containing eugenol and 8-hydroxyquinoline-derived chelator, Acta Cryst., C73, 1030-1037 (2017) Phạm Văn Thống, Trương Thị Cẩm Mai, Bạch Thị Mãi, Nguyễn Thị Thanh Chi * Tổng hợp, cấu trúc, tính chất hai phức chất khép vịng platinum(II) chứa methyleugenol quinaldic acid, Tạp chí Hóa học, 54(5e1,2), 154-159 (2016) Phạm Văn Thống, Hoàng Văn Trường, Lê Thị Duyên, Nguyễn Thị Thanh Chi* Phản ứng bất thường potasium tricloropiperidinplatinat(II) với para-nitroaniline, Tạp chí Hóa học, 53(3e12), 468-472 (2015) Chi Nguyen Thi Thanh, Truong Hoang Van, Thong Pham Van, Ngan Nguyen Bich and Luc Van Meervelt* Crystal structure of trans-dichlorido(4-nitroaniline-κCN)(piperidine κCN)platinum(II), Acta Cryst., E71, 644-646 (2015) Nguyễn Thị Thanh Chi*, Phạm Văn Thống, Trần Thị Đà Nghiên cứu tổng hợp, cấu trúc phức chất khép vịng platinum(II) chứa eugenoxyacetic acid, Tạp chí Hóa học, 52(5A), 319-323 (2014) Nguyễn Thị Thanh Chi*, Phạm Văn Thống Tổng hợp, cấu trúc hoạt tính kháng tế bào ung thư phức chất cis-[PtCl2(piperidine)(p-cloaniline)] cis-[PtCl2(piperidine)(xyclohexylamine)], Tạp chí Khoa học ĐHSPHN, 59(1), 156-161 (2014) 1 GIỚI THIỆU LUẬN ÁN Lí chọn đề tài Phức chất platinum(II) từ lâu có vai trị to lớn khơng mặt lý thuyết mà cịn ứng dụng thực tiễn, y học công nghiệp tổng hợp hữu Trong y học có ba hệ thuốc với hoạt chất phức chất platinum sử dụng rộng rãi việc điều trị nhiều bệnh ung thư khác người với tên thương phẩm Cisplatin, Carboplatin Oxaliplatin Tuy nhiên, nhược điểm chúng độc tính cao, kháng thuốc chưa đáp ứng gia tăng thể loại ung thư khác nên việc nghiên cứu tổng hợp phức chất Pt(II), phức chất chứa phối tử có nguồn gốc thiên nhiên thu hút quan tâm nhiều nhà khoa học nước Trong cơng nghiệp hóa chất, 80% sản phẩm hóa học điều chế nhờ hỗ trợ phản ứng có sử dụng xúc tác Trong phải kể đến vai trò hợp chất kim cho nhiều trình mà tầm quan trọng khẳng định giải thưởng Nobel, chẳng hạn giải Nobel cho Grignard hợp chất magnesium (1912), cho Y Chauvin, R H Grubbs, R R Schrock phương pháp hoán đổi olefin với xúc tác carbene kim loại chuyển tiếp (2005), cho Richard F Heck, Ei-ichi Negishi, Akira Suzuki phản ứng ghép C-C sử dụng xúc tác phức chất Pd chứa triphenylphosphine (2010) Platinum biết đến tiền chất tạo chất xúc tác cho nhiều q trình chuyển hóa quan trọng phản ứng hydrosilic hóa, hydroamin hóa, ghép mạch C-C , trình phức chất platinum đóng vai trị hợp chất trung gian hoạt động Ở Việt Nam, nghiên cứu phức chất platinum bắt đầu nhóm nghiên cứu trường Đại học Sư phạm Hà Nội thập kỉ kỉ 21, tức muộn kỉ so với giới Tuy vậy, nhóm nghiên cứu tổng hợp phức chất platinum có cấu trúc thú vị hoạt tính ức chế tế bào ung thư đáng ý Bằng tác nhân thông thường, dễ kiếm, tác giả khởi thảo phương pháp tổng hợp phức chất kim khép vòng hai nhân platinum dạng [Pt(μ-Cl)(arylolefin)]2, arylolefin tách tổng hợp từ tinh dầu thực vật safrole, methyleugenol, alkyl eugenoxyacetate… Các phức chất hai nhân nghiên cứu tương tác với amine khác thu phức chất platinum đơn nhân có cấu trúc Hình Nhiều phức chất đơn nhân thử nghiệm hoạt tính số dịng tế bào ung thư người cho thấy số phức chất có hoạt tính cao hứa hẹn ứng dụng tiềm hóa dược R R Cl Cl amine Pt R Pt amine O amine Pt Cl Pt N R Hình Sơ đồ tổng hợp số phức chất platinum(II) chứa arylolefin Tuy nhiên, phức chất Hình chứa phối tử arylolefin isopropyl eugenoxyacetate lại chưa khai thác, chưa có nghiên cứu chuyển hóa phức chất khép vịng hai nhân thành hợp chất cho mục đích xúc tác Tiếp tục hướng nghiên cứu phức chất Pt(II)/arylolefin đề tài lựa chọn arylolefin isopropyl eugenoxyacetate - dẫn xuất eugenol (chiếm 70% tinh dầu hương nhu) làm đối tượng nghiên cứu với mục đích hướng đến ứng dụng y học xúc tác tổng hợp hữu Nghiên cứu tập trung vào nhiệm vụ sau: - Tổng hợp isopropyl eugenoxyacetate (iPrEugH) từ tinh dầu hương nhu số muối azolium chloride từ azole - Từ Pt hóa chất khác tổng hợp phức chất K[PtCl3(iPrEugH)] (1) Từ phức chất tổng hợp phức chất hai nhân chứa iPrEug khép vịng có cơng thức [Pt(μ-Cl)(iPrEug)]2 (2) đồng thời xác định cấu trúc phương pháp nhiễu xạ tia X đơn tinh thể - Nghiên cứu tương tác phức chất với amine dị vòng dung lượng phối trí hai, với dẫn xuất phosphine với muối azolium chloride tổng hợp nhằm tạo phức chất Pt(II) chứa đồng thời iPrEug amine dẫn xuất phosphine carbene dị vòng nitrogen (NHC) - Sử dụng phương pháp hóa học, hóa lý vật lý để xác định thành phần cấu trúc phức chất thu - Thăm dị hoạt tính ức chế tế bào ung thư số phức chất chứa arylolefin amine bước đầu thăm dị hoạt tính xúc tác số phức chất cho phản ứng Sonogashira hydrosilic hóa Ý nghĩa khoa học thực tiễn đề tài nghiên cứu Từ phức chất mono K[PtCl3(iPrEugH)] tổng hợp phức chất khép vòng hai nhân Pt(II) chứa isoproyl eugenoxyacetate ( iPrEugH) có cơng thức [Pt(μ-Cl)(iPrEug)]2 (2), chất chìa khóa mở hướng tổng hợp phức chất kim khép vòng khác Pt(II) chứa iPrEug Cấu trúc không gian ba chiều 2, phức chất hệ thống phức hai nhân Pt(II) chứa arylolefin xác định phương pháp nhiễu xạ tia X đơn tinh thể, sở để giải thích số kết thú vị khác Đã tìm điều kiện thích hợp để tổng hợp 20 phức chất đơn nhân từ phức chất xác định cấu trúc chúng cách phối hợp nhiều phương pháp đại khác Nhờ phân tích chi tiết phổ NMR XRD khơng giải thích cấu trúc tinh tế phức chất này, mà bước đầu rút số kết luận có tính quy luật Các kết giúp dự đốn giải thích hướng phản ứng phức chất hai nhân dạng [Pt(μ-Cl)(arylolefin)]2 với phối tử σ cho mạnh, yếu khác dấu hiệu phân biệt cấu hình cis/trans sản phẩm thu từ phản ứng Kết thăm dị hoạt tính ức chế tế bào ung thư phức chất chứa amine (6, 7, 10 11) dòng tế bào ung thư người: ung thư biểu mô, ung thư gan, ung thư phổi ung thu vú cho thấy, phức chất 10 (tan tốt nước) có khả ức chế dịng tế bào với giá trị IC 50 từ 4,03–7,07 µM, thấp nhiều so với Cisplatin Kết cho thấy 10 đáng tiếp tục nghiên cứu với mục đích ứng dụng y học Kết thăm dị hoạt tính xúc tác 17–19 cho phản ứng hydrosilic hóa dẫn xuất silane phenylacetylene cho thấy, sau phản ứng 700C điều kiện khơng khí, 17–19 xúc tác tốt cho phản ứng 0,5 mol% xúc tác Bước đầu giải thích tác dụng xúc tác 17–19 cho phản ứng Đây kết lý tưởng hứa hẹn ứng dụng lĩnh vực xúc tác tổng hợp hữu quy mô công nghiệp Bố cục luận án Luận án gồm ba phần: phần nội dung (113 trang), tài liệu tham khảo (14 trang) phần phụ lục (102 trang) Cụ thể: - Nội dung luận án gồm: trang mở đầu, 24 trang tổng quan, 16 trang thực nghiệm phương pháp nghiên cứu, 66 trang kết thảo luận, trang kết luận, trang danh mục cơng trình cơng bố Tồn phần có 54 hình 23 bảng - Tài liệu tham khảo: 145 tài liệu tham khảo có 12 tài liệu tiếng Việt, 133 tài liệu tiếng Anh - Phần phụ lục luận án gồm: Bộ phổ xác định thành phần cấu trúc kết qui kết hợp chất nghiên cứu, kết thử hoạt tính ức chế tế bào ung thư, hoạt tính xúc tác số phức chất NỘI DUNG CHÍNH CỦA LUẬN ÁN CHƯƠNG TỔNG QUAN Tổng quan tổng hợp tính chất phối tử nghiên cứu tạo phức (alkyl eugenoxyacetate, phopshine carbene dị vòng N – NHC, amine dị vịng dung lượng phối trí hai); tình hình nghiên cứu phức chất platinum(II) chứa phối tử olefin, phosphine NHC; hoạt tính kháng ung thư hoạt tính xúc tác phức chất platinum(II) CHƯƠNG THỰC NGHIỆM 2.1 HÓA CHẤT, DỤNG CỤ VÀ THIẾT BỊ NGHIÊN CỨU 2.2 TỔNG HỢP PHỐI TỬ NGHIÊN CỨU TẠO PHỨC 2.2.1 Tổng hợp isopropyl eugenoxyacetate (iPrEugH) Phối tử iPrEugH tổng hợp phản ứng eugenoxyacetic acid với propan-2-ol sử dụng xúc tác sulfuric acid 18 100oC với hiệu suất 45% 2.2.2 Tổng hợp số muối azolium chloride Các muối azolium chloride tổng hợp phản ứng alkyl hóa imidazole, benzimidazole triazole với benzyl chloride 2-bromopropane Các phản ứng tiến hành dung môi CH 3CN 80−85oC sau 48 thu sản phẩm với hiệu suất 75−80% NaOH/CH3CN N BnCl X N N X N H K2CO3/CH3CN i Cl N PrBr X C: Bn2-imy·HCl Bn2-bimy·HCl N: Bn2-tazy·HCl N N BnCl CH3CN Cl N i Pr,Bn-bimy·HCl Hình 2.1 Sơ đồ tổng hợp muối azolium chloride 2.3 TỔNG HỢP CÁC PHỨC CHẤT NGHIÊN CỨU Các phức chất nghiên cứu tổng hợp theo sơ đồ hình 2.2 Pt HNO3/HCl/NaCl C2H5OH/KCl K[PtCl3(C2H4)].H2O i PrEugH K[PtCl3(iPrEugH)] (1) [PtCl(iPrEug)(Sol)] (3–5) Sol acetone-H2O [PtCl(iPrEug)]2 PR3 (N,OH) i (2) [PtCl( PrEug)(N,O)] (6–9) NHC·HCl Ag2O/Na2CO3 amine [PtCl(iPrEug)(amine)] (10–13) [PtCl(iPrEug)(NHC)] (17–20) MX [PtCl(iPrEug)(PCy3)] (14) [PtCl(iPrEug)(PR3)2] (15, 16) [PtX(iPrEug)(NHC)] (21, 22) Hình 2.2 Sơ đồ tổng hợp phức chất nghiên cứu Trong đó: - Sol (dung mơi): MeCN (3), Me2SO (4), Me2NCHO (5) - (N,OH): quinoline-8-ol (6), 2-methylquinoline-8-ol dichloroquinoline-8-ol (8), quinoline-2-carboxylic acid (9) (7), 5,7- - Amine: 1,10-phenanthroline (10), 2,2’-bipyridine (11), 4,4’-dimethyl-2,2’bipyridine (12), 6,6’-dimethyl-2,2’-bipyridine (13) - PR3: tricyclohexylphosphine (14, 15), triphenylphosphine (16) NHC·HCl: 1,3-dibenzylimidazolium chloride (17) 1,3dibenzylbenzimidazolium chloride (18), 1,3-dibenzyl-1,2,4-triazolium chloride (19), 1-benzyl-3-isopropylbenzimidazolium chloride (20) - MX: LiBr (21), KI (22) 2.3.1 Tổng hợp phức chất K[PtCl3(iPrEugH)] (1) Phức chất K[PtCl3(iPrEugH)] tổng hợp từ muối Zeise iPrEugH với hiệu suất 95% theo phương trình phản ứng: K[PtCl3(C2H4)] + iPrEugH → K[PtCl3(iPrEugH)] + C2H4 2.3.2 Nghiên cứu tổng hợp phức chất [Pt(μ-Cl)(iPrEug)]2 (2) Phức chất [Pt(μ-Cl)(iPrEug)]2 tổng hợp từ muối Zeise iPrEugH với hiệu suất 70% dung môi acetone-nước (1 : 10, v/v) 60 oC Phản ứng xảy theo phương trình: 2K[PtCl3(iPrEugH)] [Pt(μ-Cl)(iPrEug)]2 + 2KCl + 2HCl Nuôi đơn tinh thể phức chất [Pt(μ-Cl)(μ-Cl)(Cl)(μ-Cl)(iPrEug)]2 Phương pháp khuếch tán dung môi: Trong hệ dung môi chloroform/diethyl ether dichloromethane/diethyl ether thu cáctinh thể hình kim màu vàng chanh Sản phẩm phức chất Phương pháp bay dung môi: Trong dung môi acetonitrile, dimethyl sulfoxide dimethyl formamide thu tinh thể có tính chất khác nên kí hiệu phức chất 3, 2.3.3 Nghiên cứu tương tác [Pt(µ-Cl)(iPrEug)]2 với amine dung lượng phối trí hai Khi cho phản ứng với amine dạng (N,OH) thu phức chất 6–9 theo phương trình: [Pt(μ-Cl)(iPrEug)]2 + 2(N,OH) → 2[Pt(iPrEug)(N,O)] + 2HCl Còn sử dụng amine 1,10-phenalthroline dẫn xuất 2,2’bipyridine thu phức chất 10–13 Các phản ứng xảy theo phương trình: [Pt(μ-Cl)(iPrEug)]2 + amine → 2[PtCl(iPrEug)(amine)] Các phản ứng tiến hành dung môi acetone acetone/nước nhiệt độ phòng Đơn tinh thể phức chất 7, 9–11, 13 nuôi phương pháp bay dung môi khuếch tán dung môi 2.3.4 Nghiên cứu tương tác [Pt(µ-Cl)(iPrEug)]2 với dẫn xuất phosphine Khi nghiên cứu tương tác với dẫn xuất phosphine, thay đổi số điều kiện phản ứng dung môi, thao tác tiến hành tỉ lệ mol : PR3 Kết cho thấy phản ứng xảy theo phương trình: [Pt(μ-Cl)(iPrEug)]2 + PR3 → 2[PtCl(iPrEug)(PR3)] [Pt(μ-Cl)(iPrEug)]2 + PR3 → 2[PtCl(iPrEug)(PR3)2] Qua trình tinh chế thu phức chất 14–16 với hiệu suất 9093% Đơn tinh thể 14 16 nuôi phương pháp bay dung môi 2.3.5 Nghiên cứu tương tác [Pt(μ-Cl)(iPrEug)]2 với muối azolium chloride Phản ứng tổng hợp 17–20 tiến hành dung môi acetone nhiệt độ phịng có mặt Ag2O Na2CO3 Sau phản ứng thu sản phẩm với hiệu suất 85–90% Phản ứng xảy theo sơ đồ: [Pt(μ-Cl)(iPrEug)]2 + 2(NHC·HCl) → 2[PtCl(iPrEug)(NHC)] (17–20) Phức chất 21 22 tổng hợp theo phương trình: [PtCl(iPrEug)(NHC)] + MX → [PtCl(iPrEug)(NHC)] Đơn tinh thể 18, 20–22 nuôi phương pháp bay dung môi 2.4 NGHIÊN CỨU THÀNH PHẦN, CẤU TRÚC CÁC SẢN PHẨM 2.4.1 Nghiên cứu thành phần Phương pháp sắc kí mỏng Các sản phẩm kiểm tra độ sắc kí mỏng silufolUV, vết đèn UV bước sóng 254 nm Khoa Hóa học, Đại học Sư phạm Hà Nội Xác định hàm lượng nước kết tinh platinum Phức chất 1, 2, 14–16, 20 22 xác định hàm lượng nước kết tinh, Pt K theo phương pháp trọng lượng khoa Hóa học, Đại học Sư phạm Hà Nội Phương pháp đo độ dẫn điện phân tử Độ dẫn điện phân tử 10–12 đo máy Conductivity Meter Hach - 88119 N Mỹ khoa Hóa học, Đại học Sư phạm Hà Nội Phương pháp phân tích nguyên tố Phân tích nguyên tố 17–19 21 đo máy Perkin-Elmer PE 2400 Khoa Hóa học, Đại học Quốc gia Singapore Phương pháp ESI-Cl)(MS Phổ ESI-MS phức chất đo máy Finnigan LCQ Khoa Hóa học, Đại học Quốc gia Singapore máy 1100 LC-MSD-Trap-SL Viện Hóa học, Viện hàn lâm Khoa học Công nghệ Việt Nam 2.4.2 Nghiên cứu cấu trúc Phương pháp phổ hồng ngoại Phổ hấp thụ hồng ngoại sản phẩm đo máy IMPACK-410 NICOLET Viện Hóa học, Viện Hàn lâm Khoa học Cơng nghệ Việt Nam Khoa Hóa học, Đại học Sư phạm Hà Nội Phương pháp phổ cộng hưởng từ hạt nhân Phổ cộng hưởng từ hạt nhân sản phẩm ghi máy Bruker AVANCE III (500 MHz) dung mơi thích hợp Viện Hóa học, Viện Hàn lâm Khoa học Cơng nghệ Việt Nam Khoa Hóa học, Đại học Khoa học Tự nhiên, Đại học Quốc gia Hà Nội Phương pháp nhiễu xạ tia X đơn tinh thể Nhiễu xạ tia X đơn tinh thể 2, 3, 7–10, 13, 14, 16, đo máy Bruker SMART 6000 100K KU Lueven, Vương quốc Bỉ, 18, 19–21 đo máy Bruker AXS SMART APEX Khoa Hóa học, Đại học Quốc gia Singapore 2.5 THĂM DỊ HOẠT TÍNH SINH HỌC VÀ HOẠT TÍNH XÚC TÁC CỦA MỘT SỐ PHỨC CHẤT 2.5.1 Thăm dị hoạt tính ức chế tế bào ung thư số phức chất Phức chất 6, 7, 10, 11 cisplatin thử hoạt tính ức chế tế bào ung thư Phịng Hóa sinh ứng dụng, Viện Hóa học, Viện Hàn lâm Khoa học Cơng nghệ Việt Nam dịng tế bào ung thư người gồm KB, Hep G2, LU-1 MCF-7 2.5.2 Thăm dị hoạt tính xúc tác số phức chất Các phức chất 17–19 thăm dị hoạt tính xúc tác cho hai phản ứng: Sonogashira phenylacetylene 4-bromobenzaldehyde hydrosilic hóa dẫn xuất silane phenylacetylene Thăm dị hoạt tính xúc tác cho phản ứng Sonogashira Hỗn hợp gồm 4-bromobenzaldehyde (1,0 mmol), phenylacetylene (1,2 mmol) 18 (5 mol%) triethylamine (3 mL) đuổi khơng khí khí Ar sau khuấy nhiệt độ thời gian khác Sau dừng phản ứng, thêm nước vào hỗn hợp chiết diethyl ether, loại bỏ diethyl ether cô quay chân không chân không thu chất rắn màu trắng ngà Sản phẩm phân tích phổ 1H NMR không thu sản phẩm mong muốn Thăm dị hoạt tính xúc tác cho phản ứng hydrosilic hóa Cách tiến hành: Xúc tác lấy với lượng khác cho vào bình cầu, sau silane (1,0 mmol) arylacetylene (1.2 mmol) thêm vào Phản ứng thực 700C khoảng thời gian khác Kết thúc thí nghiệm, làm nguội bình cầu đến nhiệt độ phịng, lọc hỗn hợp phản ứng qua màng lọc đem hỗn hợp thu phân tích phổ 1H NMR CHƯƠNG KẾT QUẢ VÀ THẢO LUẬN 3.1 TỔNG HỢP, XÁC ĐỊNH THÀNH PHẦN, CẤU TRÚC CÁC CHẤT ĐẦU 3.1.1 Tổng hợp, xác định cấu tạo iPrEugH 10 H3CO OCH2COOCH(CH3)2 H3CO OH Cl2 Pt OCH2COOCH(CH3)2 Pt O + 2 N Cl1 OCH3 (H3C)2HCOOCH2CO + HCl Pt N OH : quinolin-8-ol (6); 2-methylquinolin-8-ol (7); 5,7-dichloroquinolin-8-ol (8) quinoline-2-carboxylic acid (9) N Hình 3.14 Phương trình phản ứng tổng hợp [Pt(iPrEug)(amine)] (6−9) Với 1,10-phenalthroline dẫn xuất bipyridine, tiến hành phản ứng chúng với tỉ lệ mol : amine : thu thành sản phẩm 10−13 với hiệu suất cao (90 - 95%) Từ kết đo độ dẫn điện phân tử, phổ ESIMS, IR 1H NMR dự đốn chúng tồn cấu trúc ion A trung hoà B Hình 3.15 H3CO OCH2COOCH(CH3)2 N H3CO Cl N Pt Pt (A) OCH2COOCH(CH3)2 N (B) Cl N Hình 3.15 Một số cấu trúc có 10−13 Kết XRD cho thấy 10−13 có cấu trúc B, tức Pt(II) thể số phối trí Đây tượng bất thường hệ thống phức chất Pt(II) chứa arylolefin amine Nguyên nhân tượng có mặt liên kết σ,π-cho/π-nhận phối trí khép vịng phối tử σ cho mạnh (N,Nchelat) nhóm phenyl 10−13 3.2.2 Xác định thành phần, cấu trúc phức chất thu Từ kết phân tích phổ ESI-MS, IR 1H NMR XRD xác định cấu trúc phức chất Hình 3.15, 3.23, 3.24 sơ đồ Hình 3.14 Một số kiện phổ ESI-MS, NMR XRD phức chất liệt kê Bảng 3.5-3.9 Bảng 3.5 Một số ion phát phổ ESI-MS 6−13, m/z (au), % Phức chất 10 11 12 13 [M + H]+ [M + H - C3H6]+ 603 (100) 561 (10) 617 (100) 574 (15) 671 (25) 596 (30) 631 (100) 589 (30) - [M + Cl]- [M - amine + 2Cl]- [M - Cl]+ 637 (25) 529 (100) 650 (100) 529 (50) 706 (100) 529 (100) 666 (100) 638 (100) 614 (100) 642 (100) 642 (10) 11 Bảng 3.6 Tín hiệu 1H NMR iPrEug 6−13, (ppm), J (Hz) O H9 O O O H10cis 10 Pt H tr ans O N (6-9) Chất * (c) H8a 2,59/2,57 d JPtH 110 (a) 2,85 d (a) 2,78 d (a) 2,70 ov (c) 2,86 d JPtH 100 3,16 d JPtH 100 3,09 d JPtH 100 2,43 d JPtH 100 2,43 d JPtH 100 10 (b) 11 (b) 12 (b) 13 (c) O H9 O O O N H10cis 10 Pt H trans N Cl (10-13) H8b H9 H10cis H10trans H3 H6 5,08 m 4,29/4,26 d 4,01 d 3,77 ov 6,57 s 6,40/6,38 s 2 JPtH 70 JPtH 70 JPtH 70 4,89 m 4,25 d 7,09 s 3,64 ov 3,68 d 6,73 s JPtH 60 JPtH 60 JPtH 40 4,51 d 3,60 d 7,20 s 3,66 ov 5,08 m 6,74 s 2 JPtH 60 JPtH 60 JPtH 40 4,87 m 4,22 d 3,69 d 6,98 s 3,53 dd 6,60 s 2 JPtH 70 JPtH 70 JPtH 70 JPtH 40 5,53 m 4,63 d 4,02 d 7,02 s 4,05 dd 6,68 s 2 JPtH 60 JPtH 60 JPtH 60 JPtH 40 5,99 m 4,69 d 4,41 d 6,93 s 4,04 dd 6,98 s 2 JPtH 70 JPtH 60 JPtH 60 JPtH 40 5,80 m 4,43 d 4,28 d 6,76 s 3,98 dd 6,93 s 2 JPtH 70 JPtH 60 JPtH 60 JPtH 40 5,77 m 4,40 d 4,24 d 6,76 s 3,58 dd 6,92 s 2 JPtH 70 JPtH 60 JPtH 60 JPtH 40 3,67 m 3,43 d 2,37 d 6,29 s 3,58 dd 6,60 s 2 JPtH 70 JPtH 60 JPtH 60 JPtH 40 * dung môi: (a): acetone-d6; (b): methanol-d4; (c): chloroform-d1 a) a) b) Hình 3.23 Mơ hình phân tử (a) (b) xác định XRD b) c) Hình 3.24 Mơ hình phân tử 10 (a), 11 (b) 13 (c) xác định XRD Bảng 3.8 Một số giá trị độ dài phân tử phức chất 7, 9−11 13 (Å) 12 O OR O O OR Pt 10 N (7, 9) Thông số Pt−C5 Pt−N anti-2 1,993(3) - 1,997(3) 1,999(3) 2,005( 5) 2,008( 3) 2,010( 3) 2,199(3) 2,212(3) 2,142(4) 2,148(4) 2,133(3) 2,152(3) 2,206(3) 2,212(3) 10 11 13 N2 Pt 10 N1 Cl (10, 11, 13) Pt−C9 Pt−C10 Pt−O Pt−Cl C9−C10 2,141(3 2,4773(7) 2,108(3) 1,393(5) ) 2,3527(7) 2,136(4) 2,110(4) 2,008(2) 1,388(5) 2,140(3) 2,128(3) 2,038(2) 1,400(5) 2,078(5 2,5086(1 1,436(8) 2,105(6) ) 3) 2,091(3 2,5277(8 1,422(5) 2,081(3) ) ) 2,056(4 2,4268(9) 1,450(5) 2,070(4) ) Kết XRD cho thấy độ dài liên kết Pt−Cl 10 11 (Bảng 3.8) phù hợp với giả thiết liên kết bị phân cắt dung môi nước tạo thành dung dịch phân li hai ion kết đo độ dẫn điện phân tử chúng 3.3 NGHIÊN CỨU TƯƠNG TÁC CỦA [Pt(μ-Cl)(iPrEug)]2 VỚI PHOSPHINE VÀ XÁC ĐỊNH THÀNH PHẦN, CẤU TRÚC PHỨC CHẤT THU ĐƯỢC 3.3.1 Nghiên cứu tương tác [Pt(μ-Cl)(iPrEug)]2 với phosphine Khi cho phức chất phản ứng với PR3 (R: phenyl, cyclohexyl), PR3 phân cắt liêt kết Pt–Cl mà cịn cắt đứt liên kết Pt–(C=C) tùy vào tỉ lệ chất tham gia phản ứng Kết thực nghiệm cho thấy phản ứng với dẫn xuất phosphine xảy theo sơ đồ Hình 3.25 Qua trình tinh chế thu phức chất 14–16 với hiệu suất 90–93% H3CO OCH2COOCH(CH3)2 2PR3 PR3 H3CO OCH2COOCH(CH3)2 2PR3 PR3 Pt Pt Cl R3P Cl Hình 3.25 Phản ứng với dẫn xuất phosphine 3.3.2 Xác định thành phần, cấu trúc phức chất thu Thành phần cấu trúc 14–16 xác định phương pháp phổ ESI-MS, IR, 1H NMR XRD (với 14 16) Kết cho thấy phức chất thu có cấu trúc mơ tả Hình 3.34 Bảng 3.10 3.11 dẫn số kiện NMR XRD 14–16 13 Bảng 3.10 Một số tín hiệu NMR iPrEug 14–16, (ppm), J (Hz) Chất 14 15 16 14 a) H8a H8b H9 H10cis 2,59/2,57 3,74-3,79 5,09 4,00 3,74 d 6,24 m 4,63/4,60 3,87 dd JPtH 100 JPtH 65 d 2JPtH 50 3,90 d 5,94 m 5,16 d 2,99 d 4,99 m 4,67 d C8 C9 38,2 91,2 41,1 121,83/121,75 H10trans 4,29/4,27 4,24/4,23 d JPtH 60 5,18 d 4,64 d C10 64,2 84,67/84,53 H3 6,57 H6 6,39 6,72 s 6,67 s JPtH 50 6,55 s 7,00 s 3JPtH 70 5,84 s 6,3 s 3JPtH 65 C5 141,1 129,45/129,4 b) Hình 3.34 Mơ hình phân tử 14 (a) 16 (b) xác định XRD Bảng 3.11 Giá trị số độ dài dài (Å) góc liên kết (0) phân tử 14 16 O O O O 10 O 10 Pt Cy3P (14) Cl O O O Ph3P PPh3 Pt (16) Cl Thông số Pt−C5 Pt−Cl Pt−P Pt−C9 Pt−C10 C9−C10 2,033(1 2,4773(7 2,3527(7)2,230(11) 2,208(11) 1,356(16 14 1) ) ) 2,3059(7) 2,026(2) 2,3968(7) 1,299(3) 16 2,3097(7) Cl−Pt−C5 Cl−Pt−P Cl−Pt−C9 C5−Pt−P P1−Pt−P2 C2C3PtP1 14 168,1(3) 92,77(10) 87,4(4) 98,7(3) 89,46(6) 174,036(18 93,50(15) 16 177,95(6) 91,88(2) 86,86(2) 91,65(2) ) 3.4 NGHIÊN CỨU TƯƠNG TÁC CỦA [Pt(μ-Cl)(iPrEug)]2 VỚI MUỐI AZOLIUM CHLORIDE VÀ XÁC ĐỊNH THÀNH PHẦN, CẤU TRÚC PHỨC CHẤT THU ĐƯỢC 3.4.1 Nghiên cứu tương tác [Pt(μ-Cl)(iPrEug)]2 với muối azolium chloride Các phức chất 17–22 chứa đồng thời iPrEug NHC tổng hợp phản ứng muối azolium chloride với phức chất có mặt Ag2O Na2CO3 với hiệu suất 85–90% Phản ứng xảy theo sơ đồ Hình 3.35 Phức chất 20 21 tổng hợp phản ứng 18 với LiBr KI theo 14 phương trình Hình 3.36 với hiệu suất 95% Ph Ph N N N N N N N N N Ph Ph Bn2-imy 2NHC·HCl acetone Ph Bn2-bimy H3CO Ph Ph i Bn2-tazy OR H3CO Cl (NHC·H) Pr,Bn-bimy OR Ag2O/Na2CO3 NHC acetone Pt Pt Cl Cl Hình 3.35 Sơ đồ phản ứng với muối azolium có mặt base O O O O O Ph LiBr/KI N Cl O Ph acetone/H2O 80 °C N Pt O O Ph [PtCl(iPrEug)(Bn2-bimy)] (18) 21: X = Br 22: X = I N N Pt X Ph [PtX(iPrEug)(Bn2-bimy)] (21, 22) Hình 3.36 Phản ứng tổng hợp 21 22 3.4.2 Xác định thành phần, cấu trúc phức chất thu Từ kết phân tích nguyên tố, phổ ESI-MS, IR, NMR chiều hai chiều xác định cấu trúc 17–22 Ở đó, iPrEug phối trí khép vịng với Pt(II) qua liên kết C=C nguyên tử carbon vòng benzene, phối tử NHC vị trí trans so với liên kết C=C (Hình 3.44) Đặc biệt, 17−22 trường hợp phức chất Pt(II) chứa trung tâm tạo phức carbon: anion aryl, NHC trung hòa η2-olefin Ngoài ra, phát hiện tượng quay cấu dạng dung dịch 19 20 (Hình 3.39) chứa NHC không đối xứng Bảng 3.13–3.16 dẫn số kiện phổ MS, NMR XRD 17–22 Bảng 3.13 Cụm pic ion phổ +MS 17–22, m/z (au), cường độ (%) Phức chất i [PtCl( PrEug)(Bn2-imy)] (17) [PtCl(iPrEug)(Bn2-bimy)] (18) [PtCl(iPrEug)(Bn2-tazy)] (19) [PtCl(iPrEug)(iPr,Bn-bimy)] (20) [PtBr(iPrEug)(Bn2-bimy)] (21) [PtI(iPrEug)(Bn2-bimy)] (22) [M – X]+ 706 (100) 756 (100) 707 (100) 708 (100) 756 (100) 756 (100) [M + Na]+ 765 (8) 815 (24) 765 (88) 766 (24) 858 (30) 906 (62) 15 Ph R N N R' Cl (19a) R R' N Pt 10 Ph R N Pt 10 Ph N Cl N Ph R R' N R' N Pt Cl Ph (19b) N (20a) N Pt Cl Ph (20b) Hình 3.39 Hai cấu dạng quay phức chất 19 20 Bảng 3.14 Tín hiệu 1H NMR iPrEug 17–22a, (ppm), J (Hz) Phức chất H8a 2,59/2,57 3,05 d 17 JPtH 90 3,11 d 18 JPtH 90 3,10 d 19a JPtH 90 3,10 d 19b JPtH 90 3,09 d 20ab JPtH 90 3,14 d 20bb JPtH 90 3,13 d 21 JPtH 90 3,14 d 22 JPtH 90 * H8b H9 H10trans H10cis 3,74-3,79 5,09 4,00 4,29/4,27 3,75-3,68 5,79 m 4,52 d 4,82 d 2 ov JPtH 65 JPtH 60 JPtH 50 5,92 m 4,67 d 4,95 d 3,75 dd 2 JPtH 65 JPtH 60 JPtH 50 5,92 m 4,58 d 4,90 d 3,82 dd 2 JPtH 65 JPtH 60 JPtH 50 5,85 m 4,62 d 4,88 d 3,82 dd 2 JPtH 65 JPtH 60 JPtH 50 3,78-3,74 5,98 m 4,72 d 5,00 d 2 ov JPtH 65 JPtH 60 JPtH 50 5,98 m 4,70 d 4,99 d 3,86 dd 2 JPtH 65 JPtH 60 JPtH 50 5,93 m 4,73 d 5,05 d 3,74 dd 2 JPtH 65 JPtH 60 JPtH 50 5,98 m 4,83 t-d 5,18 d 3,73 dd 2 JPtH 65 JPtH 60 JPtH 50 H3 6,57 6,70 s 6,72 s 6,73 s 6,73 s 6,64 s 6,65 s 6,74 s 6,78 s H6 6,39 5,57 s JPtH 65 5,78 s JPtH 65 5,37 s JPtH 65 5,45 s JPtH 65 6,08 s 5,66-5,63 ov 5,77 s JPtH 65 5,79 s JPtH 65 dung môi: (a): acetone-d6; (b): chloroform-d1 Bảng 3.15 Một số tín hiệu 13C NMR 17–22, ppm Phức chất 17 18 19 20 21 22 C9 91,2 111,0 113,0 112,3 / 112,2 112,98 / 112,97 112,1 111,4 C10 64,2 84,1 86,4 85,4 / 85,1 86,3 / 85,9 85,4 83,9 C5 141,1 127,7 127,8 127,7 / 127,3 125,9 / 125,2 129,9 135,0 CNHC 172,9 184,2 177,0 181,8 / 181,7 184,3 184,5 16 Hình 3.44 Mơ hình phân tử 18 20–22 xác định phương pháp XRD Bảng 3.16 Một số giá trị độ dài góc liên kết phân tử 18 20–22 O O O O Phức chất Pt−CNCN Pt−C5 Pt−X Pt−C9 Pt−C10 C9−C10 X−Pt−C5 X−Pt−CNCN C5−Pt−CNCN PtC2X/NHC PtC2X/alkene 18 (X = Cl) 2,000(5) 1,997(5) 2,409(1) 2,219(5) 2,205(6) 1,378(8) 176,1(2) 91,2(2) 92,5(2) 70,2(2) 81,8(3) 10 Pt NHC X 20 (X = Cl) 1,996(6) 2,011(6) 2,401(2) 2,223(6) 2,207(7) 1,36(1) 175,2(2) 90,0(2) 92,5(2) 68,9(2) 79,3(3) 21 (X = Br) 2,006(5) 2,012(5) 2,5316(6) 2,222(5) 2,205(6) 1,372(8) 176,5(1) 90,6(1) 92,7(2) 70,5(1) 81,5(3) 22 (X = I) 2,002(2) 2,010(2) 2,7020(2) 2,227(2) 2,212(2) 1,376(3) 172,96(5) 92,19(5) 91,33(8) 72,80(5) 86,1(1) 3.5 MỘT SỐ KẾT QUẢ RÚT RA TỪ VIỆC SO SÁNH CẤU TRÚC VÀ TÍNH CHẤT CỦA CÁC PHỨC CHẤT NGHIÊN CỨU Bằng phản ứng phức chất với số tác nhân tổng hợp 20 phức chất có cấu trúc xếp vào nhóm I–V hình 3.45 Nhóm I gồm phức chất 3–5 (quy ước cấu hình cis, có cấu trúc tương tự phức chất [PtCl(arylolefin)(amine)]; nhóm II: 14 17–22 (quy ước cấu hình trans); nhóm III: 6–9; nhóm IV: 10–13; nhóm V: 15, 16 17 H3CO OR OR H3CO OR H3CO L2 Cl L1 (I) N (II) OR PR3 Pt Pt Pt X L2: PCy3, NHC X: Cl, Br, I H3CO N O Pt Pt OR H3CO Cl (III) N (IV) R3P Cl (V) Hình 3.45 Cấu trúc nhóm phức chất nghiên cứu 3.5.2 Mối quan hệ cấu trúc tính chất phổ phức chất Phổ ESI-MS Các phức chất có chứa liên kết Pt−Cl (trừ nhóm I) phổ +MS có xu hướng hình thành ion mảnh ứng với cation [M - Cl]+ Phổ NMR Kết nghiên cứu cấu trúc phức chất 2–22 cho thấy, iPrEug phối trí với Pt(II) theo hai kiểu sau: O Pt O 10 O O O (A) O O O 10 Pt (B) Khi phối trí với Pt(II) theo kiểu A, tín hiệu NMR proton carbon gần trung tâm tạo phức iPrEug có đặc điểm: i) Proton H3 H6 có dạng vân đơn, tín hiệu H6 xuất tín hiệu vệ tinh 195Pt gây tách với 3JPtH = 40–65 Hz Trên phổ khơng quan sát thấy tín hiệu proton H5 đồng thời tín hiệu 13C có cường độ thấp trở thành carbon bậc ii) Hai proton H8 không tương đương cho hai vân cộng hưởng đồng thời tín hiệu cộng hưởng H8a quan sát thấy tín hiệu vệ tinh 195Pt gây tách với giá trị số tách lớn khoảng 90–110 Hz iii) δ H9, H10 có xu hướng giảm so với iPrEugH tùy thuộc vào ảnh hưởng phối tử khác cầu phối trí đồng thời tín hiệu chúng xuất tín hiệu vệ tinh 195Pt gây tách với 2JPtH = 50–70 Hz δ C9, C10 giảm mạnh so với iPrEugH tự Khi phối trí với Pt(II) qua nguyên tử C5, tức kiểu B, phổ NMR phức chất quan sát thấy dấu hiệu (i) Bảng 3.17 cho thấy: δ H9, H10 nhóm II lớn δ chúng nhóm I với độ tăng khoảng 0,7−1,5 ppm, đặc biệt tín hiệu H9 Tương tự có tăng mạnh δ C9 C10 với biên độ khoảng 20−30 ppm chuyển từ cấu hình cis sang cấu hình trans Ngồi ra, giá trị 2JPtH, 3JPtH cho proton allyl nhóm I lớn proton nhóm II, đặc biệt H8a H10cis với khác biệt khoảng 12 - 28 Hz Trong đó, giá trị 3JPtH cho H6 nhóm II lớn 20 - 40 Hz so với giá trị nhóm I