Đang tải... (xem toàn văn)
Nghiên cứu tổng hợp, cấu trúc và tính chất của một số phức chất cơ platinum(II) chứa isopropyl eugenoxyacetate.Nghiên cứu tổng hợp, cấu trúc và tính chất của một số phức chất cơ platinum(II) chứa isopropyl eugenoxyacetate.Nghiên cứu tổng hợp, cấu trúc và tính chất của một số phức chất cơ platinum(II) chứa isopropyl eugenoxyacetate.Nghiên cứu tổng hợp, cấu trúc và tính chất của một số phức chất cơ platinum(II) chứa isopropyl eugenoxyacetate.Nghiên cứu tổng hợp, cấu trúc và tính chất của một số phức chất cơ platinum(II) chứa isopropyl eugenoxyacetate.Nghiên cứu tổng hợp, cấu trúc và tính chất của một số phức chất cơ platinum(II) chứa isopropyl eugenoxyacetate.Nghiên cứu tổng hợp, cấu trúc và tính chất của một số phức chất cơ platinum(II) chứa isopropyl eugenoxyacetate.Nghiên cứu tổng hợp, cấu trúc và tính chất của một số phức chất cơ platinum(II) chứa isopropyl eugenoxyacetate.Nghiên cứu tổng hợp, cấu trúc và tính chất của một số phức chất cơ platinum(II) chứa isopropyl eugenoxyacetate.Nghiên cứu tổng hợp, cấu trúc và tính chất của một số phức chất cơ platinum(II) chứa isopropyl eugenoxyacetate.Nghiên cứu tổng hợp, cấu trúc và tính chất của một số phức chất cơ platinum(II) chứa isopropyl eugenoxyacetate.Nghiên cứu tổng hợp, cấu trúc và tính chất của một số phức chất cơ platinum(II) chứa isopropyl eugenoxyacetate.Nghiên cứu tổng hợp, cấu trúc và tính chất của một số phức chất cơ platinum(II) chứa isopropyl eugenoxyacetate.Nghiên cứu tổng hợp, cấu trúc và tính chất của một số phức chất cơ platinum(II) chứa isopropyl eugenoxyacetate.Nghiên cứu tổng hợp, cấu trúc và tính chất của một số phức chất cơ platinum(II) chứa isopropyl eugenoxyacetate.Nghiên cứu tổng hợp, cấu trúc và tính chất của một số phức chất cơ platinum(II) chứa isopropyl eugenoxyacetate.Nghiên cứu tổng hợp, cấu trúc và tính chất của một số phức chất cơ platinum(II) chứa isopropyl eugenoxyacetate.Nghiên cứu tổng hợp, cấu trúc và tính chất của một số phức chất cơ platinum(II) chứa isopropyl eugenoxyacetate.Nghiên cứu tổng hợp, cấu trúc và tính chất của một số phức chất cơ platinum(II) chứa isopropyl eugenoxyacetate.Nghiên cứu tổng hợp, cấu trúc và tính chất của một số phức chất cơ platinum(II) chứa isopropyl eugenoxyacetate.Nghiên cứu tổng hợp, cấu trúc và tính chất của một số phức chất cơ platinum(II) chứa isopropyl eugenoxyacetate.Nghiên cứu tổng hợp, cấu trúc và tính chất của một số phức chất cơ platinum(II) chứa isopropyl eugenoxyacetate.Nghiên cứu tổng hợp, cấu trúc và tính chất của một số phức chất cơ platinum(II) chứa isopropyl eugenoxyacetate.
BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO TRƯỜNG ĐẠI HỌC SƯ PHẠM HÀ NỘI - PHẠM VĂN THỐNG NGHIÊN CỨU TỔNG HỢP, CẤU TRÚC VÀ TÍNH CHẤT CỦA MỘT SỐ PHỨC CHẤT CƠ PLATINUM(II) CHỨA ISOPROPYL EUGENOXYACETATE Chuyên ngành: Hóa Vơ Mã số: 9.44.01.13 TĨM TẮT LUẬN ÁN TIẾN SĨ HĨA HỌC HÀ NỘI, 2023 Cơng trình hồn thành tại: Bộ mơn Hóa học Vơ Khoa Hóa học, Trường Đại học Sư phạm Hà Nội Người hướng dẫn khoa học: PGS TS Nguyễn Thị Thanh Chi (Đại học Sư phạm Hà Nội) PGS TS Huynh Han Vinh (Đại học Quốc gia Singapore) Phản biện 1: PGS TS Dương Bá Vũ Trường ĐHSP TP Hồ Chí Minh Phản biện 2: PGS TS Nguyễn Hùng Huy Trường Đại học KHTN – ĐHQG Hà Nội Phản biện 3: PGS TS Lê Thị Hồng Hải Trường ĐHSP Hà Nội Luận án bảo vệ trước Hội đồng chấm luận án cấp Trường họp Trường Đại học Sư phạm Hà Nội vào hồi … … ngày … tháng … năm 2023 Có thể tìm hiểu luận án thư viện: Thư viện Quốc Gia, Hà Nội Thư viện Trường Đại học Sư phạm Hà Nội CÁC CƠNG TRÌNH ĐÃ CÔNG BỐ SỬ DỤNG KẾT QUẢ TRONG LUẬN ÁN Pham Van Thong, Luc Van Meervelt, Nguyen Thi Thanh Chi* Cyclometalated platinum(II) complexes bearing natural arylolefin and quinolines ligands: Synthesis, characterizations, and in vitro cytotoxicity, Polyhedron, 228, 116160, (2022, Q2) Nguyen Thi Thanh Chi*, Pham Van Thong, Ngo Tuan Cuong, Luc Van Meervelt* Reaction pathways of the diplatinum complexes bearing a phenylpropene derived π/σ-chelator [Pt(µ-Cl)(arylolefin)]2 with weak/strong σ-donor neutral ligands, ChemistrySelect, (2022, Q2) (excepted) Pham Van Thong, Nguyen Thi Thanh Chi*, Mohammad Azam*, Cu Hong Hanh, Le Thi Hong Hai, Le Thi Duyen, Saud I Al-Resayes, Mahboob Alam, Nguyen Van Hai NMR investigations on a series of diplatinum(II) complexes possessing phenylpropenoids in CDCl3 and CD3CN: Crystal structure of a mononuclear platinum complex, Polyhedron, 115612, (2022, Q2) Nguyen Thi Thanh Chi*, Van Thong Pham, Han Vinh Huynh* Mixed Arylolefin/NHC Complexes of Platinum(II): Syntheses, Characterizations and In-Vitro Cytotoxicities, Organometallics, 39(19), 3505– 3513 (2020, Q1) Nguyen Thi Thanh Chi, Pham Van Thong and Luc Van Meervelt* Crystal structures of three platinacyclic complexes bearing isopropyl eugenoxyacetate and pyridine derivatives, Acta Cryst., E76, 1012–1017 (2020, Q3) Pham Van Thong, Nguyen Manh Thang, Nguyen Thi Thanh Chi* Study on the interaction between [Pt(µ-Cl)(isopropyl eugenoxyacetate-1H)]2 and 1,3-diisopropylbenzimidazolium bromide, V J Chem., 57(2), 218-224 (2019) Nguyen Thi Thanh Chi*, Pham Van Thong, Truong Thi Cam Mai, Luc Van Meervelt* Mixed natural arylolefin– quinoline platinum(II) complexes: synthesis, structural characterization and in vitro cytotoxicity studies, Acta Cryst., C74, 1732-1743 (2018, Q1) Han Vinh Huynh*, Van Thong Pham, Nguyen Thi Thanh Chi* Cyclometallated Platinum(II) Complexes with a Phenylpropene-derived π/σ-Chelator and N-heterocyclic Carbenes, Eur J Inorg Chem., 48, 56505655 (2017, Q1) Pham Van Thong, Nguyen Hien, Nguyen Son Ha, Nguyen Thi Thanh Chi* Synthesis and structure of some azolium salt, V J Chem., 55(2), 249-254 (2017) 10 Pham Van Thong, Truong Thi Cam Mai, Nguyen Thi Thanh Chi* The interaction between K[PtCl3(isopropyl eugenoxyacetate)] and two pyridine’s derivatives, Journal of Science of HNUE, 62, 18-25 (2017) 11 Chi Nguyen Thi Thanh, Thong Pham Van, Hai Le Thi Hong, Luc Van Meervelt* Crystallization experiments with the dinuclear chelate ring complex di-μ-chlorido-bis(η2-2-allyl-4-methoxy-5-{[(propan-2yloxy)carbonyl]methoxy}-phenyl-κC1)platinum(II), Acta Cryst., C72, 758-764 (2016, Q1) 12 Phạm Văn Thống, Nguyễn Thị Thanh Chi* Nghiên cứu tổng hợp cấu trúc hai phức chất K[PtCl3(isopropyl eugenoxyacetate)] [PtCl(isopropyl eugenoxyacxetate-1H)]2, Tạp chí Hóa học, 52(3), 381-386 (2014) CÁC CƠNG TRÌNH LIÊN QUAN ĐẾN HƯỚNG NGHIÊN CỨU CỦA LUẬN ÁN Pham Van Thong, Do Thi Thom, Nguyen Thi Thanh Chi* Synthesis and structure of two platinum(II) complexes bearing N-heterocyclic carbenes and dimethyl sulfoxide, V J Chem., 56(2), 146-151 (2018) Chi Nguyen Thi Thanh*, Mai Truong Thi Cam, Thong Pham Van, Long Nguyen, My Nguyen Ha, Luc Van Meervelt* Synthesis, structure and in vitro cytotoxicity of some platinum(II) complexes containing eugenol and 8-hydroxyquinoline-derived chelator, Acta Cryst., C73, 1030-1037 (2017) Phạm Văn Thống, Trương Thị Cẩm Mai, Bạch Thị Mãi, Nguyễn Thị Thanh Chi* Tổng hợp, cấu trúc, tính chất hai phức chất khép vịng platinum(II) chứa methyleugenol quinaldic acid, Tạp chí Hóa học, 54(5e1,2), 154-159 (2016) Phạm Văn Thống, Hồng Văn Trường, Lê Thị Duyên, Nguyễn Thị Thanh Chi* Phản ứng bất thường potasium tricloropiperidinplatinat(II) với para-nitroaniline, Tạp chí Hóa học, 53(3e12), 468-472 (2015) Chi Nguyen Thi Thanh, Truong Hoang Van, Thong Pham Van, Ngan Nguyen Bich and Luc Van Meervelt* Crystal structure of trans-dichlorido(4-nitroaniline-κN)(piperidine κN)platinum(II), Acta Cryst., E71, 644-646 (2015) Nguyễn Thị Thanh Chi*, Phạm Văn Thống, Trần Thị Đà Nghiên cứu tổng hợp, cấu trúc phức chất khép vòng platinum(II) chứa eugenoxyacetic acid, Tạp chí Hóa học, 52(5A), 319-323 (2014) Nguyễn Thị Thanh Chi*, Phạm Văn Thống Tổng hợp, cấu trúc hoạt tính kháng tế bào ung thư phức chất cis-[PtCl2(piperidine)(p-cloaniline)] cis-[PtCl2(piperidine)(xyclohexylamine)], Tạp chí Khoa học ĐHSPHN, 59(1), 156-161 (2014) 1 GIỚI THIỆU LUẬN ÁN Lí chọn đề tài Phức chất platinum(II) từ lâu có vai trị to lớn khơng mặt lý thuyết mà ứng dụng thực tiễn, y học công nghiệp tổng hợp hữu Trong y học có ba hệ thuốc với hoạt chất phức chất platinum sử dụng rộng rãi việc điều trị nhiều bệnh ung thư khác người với tên thương phẩm Cisplatin, Carboplatin Oxaliplatin Tuy nhiên, nhược điểm chúng độc tính cao, kháng thuốc chưa đáp ứng gia tăng thể loại ung thư khác nên việc nghiên cứu tổng hợp phức chất Pt(II), phức chất chứa phối tử có nguồn gốc thiên nhiên thu hút quan tâm nhiều nhà khoa học ngồi nước Trong cơng nghiệp hóa chất, 80% sản phẩm hóa học điều chế nhờ hỗ trợ phản ứng có sử dụng xúc tác Trong phải kể đến vai trò hợp chất kim cho nhiều q trình mà tầm quan trọng khẳng định giải thưởng Nobel, chẳng hạn giải Nobel cho Grignard hợp chất magnesium (1912), cho Y Chauvin, R H Grubbs, R R Schrock phương pháp hoán đổi olefin với xúc tác carbene kim loại chuyển tiếp (2005), cho Richard F Heck, Ei-ichi Negishi, Akira Suzuki phản ứng ghép C-C sử dụng xúc tác phức chất Pd chứa triphenylphosphine (2010) Platinum biết đến tiền chất tạo chất xúc tác cho nhiều q trình chuyển hóa quan trọng phản ứng hydrosilic hóa, hydroamin hóa, ghép mạch C-C , q trình phức chất platinum đóng vai trò hợp chất trung gian hoạt động Ở Việt Nam, nghiên cứu phức chất platinum bắt đầu nhóm nghiên cứu trường Đại học Sư phạm Hà Nội thập kỉ kỉ 21, tức muộn kỉ so với giới Tuy vậy, nhóm nghiên cứu tổng hợp phức chất platinum có cấu trúc thú vị hoạt tính ức chế tế bào ung thư đáng ý Bằng tác nhân thông thường, dễ kiếm, tác giả khởi thảo phương pháp tổng hợp phức chất kim khép vòng hai nhân platinum dạng [Pt(μ-Cl)(arylolefin)]2, arylolefin tách tổng hợp từ tinh dầu thực vật safrole, methyleugenol, alkyl eugenoxyacetate… Các phức chất hai nhân nghiên cứu tương tác với amine khác thu phức chất platinum đơn nhân có cấu trúc Hình Nhiều phức chất đơn nhân thử nghiệm hoạt tính số dòng tế bào ung thư người cho thấy số phức chất có hoạt tính cao hứa hẹn ứng dụng tiềm hóa dược Hình Sơ đồ tổng hợp số phức chất platinum(II) chứa arylolefin Tuy nhiên, phức chất Hình chứa phối tử arylolefin isopropyl eugenoxyacetate lại chưa khai thác, chưa có nghiên cứu chuyển hóa phức chất khép vòng hai nhân thành hợp chất cho mục đích xúc tác Tiếp tục hướng nghiên cứu phức chất Pt(II)/arylolefin đề tài lựa chọn arylolefin isopropyl eugenoxyacetate - dẫn xuất eugenol (chiếm 70% tinh dầu hương nhu) làm đối tượng nghiên cứu với mục đích hướng đến ứng dụng y học xúc tác tổng hợp hữu Nghiên cứu tập trung vào nhiệm vụ sau: - Tổng hợp isopropyl eugenoxyacetate (iPrEugH) từ tinh dầu hương nhu số muối azolium chloride từ azole - Từ Pt hóa chất khác tổng hợp phức chất K[PtCl3(iPrEugH)] (1) Từ phức chất tổng hợp phức chất hai nhân chứa iPrEug khép vòng có cơng thức [Pt(μ-Cl)(iPrEug)]2 (2) đồng thời xác định cấu trúc phương pháp nhiễu xạ tia X đơn tinh thể - Nghiên cứu tương tác phức chất với amine dị vịng dung lượng phối trí hai, với dẫn xuất phosphine với muối azolium chloride tổng hợp nhằm tạo phức chất Pt(II) chứa đồng thời iPrEug amine dẫn xuất phosphine carbene dị vòng nitrogen (NHC) - Sử dụng phương pháp hóa học, hóa lý vật lý để xác định thành phần cấu trúc phức chất thu - Thăm dị hoạt tính ức chế tế bào ung thư số phức chất chứa arylolefin amine bước đầu thăm dò hoạt tính xúc tác số phức chất cho phản ứng Sonogashira hydrosilic hóa Ý nghĩa khoa học thực tiễn đề tài nghiên cứu Từ phức chất mono K[PtCl3(iPrEugH)] tổng hợp phức chất khép vòng hai nhân Pt(II) chứa isoproyl eugenoxyacetate (iPrEugH) có cơng thức [Pt(μ-Cl)(iPrEug)]2 (2), chất chìa khóa mở hướng tổng hợp phức chất kim khép vòng khác Pt(II) chứa iPrEug Cấu trúc không gian ba chiều 2, phức chất hệ thống phức hai nhân Pt(II) chứa arylolefin xác định phương pháp nhiễu xạ tia X đơn tinh thể, sở để giải thích số kết thú vị khác Đã tìm điều kiện thích hợp để tổng hợp 20 phức chất đơn nhân từ phức chất xác định cấu trúc chúng cách phối hợp nhiều phương pháp đại khác Nhờ phân tích chi tiết phổ NMR XRD khơng giải thích cấu trúc tinh tế phức chất này, mà bước đầu rút số kết luận có tính quy luật Các kết giúp dự đốn giải thích hướng phản ứng phức chất hai nhân dạng [Pt(μ-Cl)(arylolefin)]2 với phối tử σ cho mạnh, yếu khác dấu hiệu phân biệt cấu hình cis/trans sản phẩm thu từ phản ứng Kết thăm dị hoạt tính ức chế tế bào ung thư phức chất chứa amine (6, 7, 10 11) dòng tế bào ung thư người: ung thư biểu mô, ung thư gan, ung thư phổi ung thu vú cho thấy, phức chất 10 (tan tốt nước) có khả ức chế dòng tế bào với giá trị IC50 từ 4,03–7,07 µM, thấp nhiều so với Cisplatin Kết cho thấy 10 đáng tiếp tục nghiên cứu với mục đích ứng dụng y học Kết thăm dị hoạt tính xúc tác 17–19 cho phản ứng hydrosilic hóa dẫn xuất silane phenylacetylene cho thấy, sau phản ứng 700C điều kiện khơng khí, 17–19 xúc tác tốt cho phản ứng 0,5 mol% xúc tác Bước đầu giải thích tác dụng xúc tác 17–19 cho phản ứng Đây kết lý tưởng hứa hẹn ứng dụng lĩnh vực xúc tác tổng hợp hữu quy mô công nghiệp Bố cục luận án Luận án gồm ba phần: phần nội dung (113 trang), tài liệu tham khảo (14 trang) phần phụ lục (102 trang) Cụ thể: - Nội dung luận án gồm: trang mở đầu, 24 trang tổng quan, 16 trang thực nghiệm phương pháp nghiên cứu, 66 trang kết thảo luận, trang kết luận, trang danh mục cơng trình cơng bố Tồn phần có 54 hình 23 bảng - Tài liệu tham khảo: 145 tài liệu tham khảo có 12 tài liệu tiếng Việt, 133 tài liệu tiếng Anh - Phần phụ lục luận án gồm: Bộ phổ xác định thành phần cấu trúc kết qui kết hợp chất nghiên cứu, kết thử hoạt tính ức chế tế bào ung thư, hoạt tính xúc tác số phức chất NỘI DUNG CHÍNH CỦA LUẬN ÁN CHƯƠNG TỔNG QUAN Tổng quan tổng hợp tính chất phối tử nghiên cứu tạo phức (alkyl eugenoxyacetate, phopshine carbene dị vòng N – NHC, amine dị vòng dung lượng phối trí hai); tình hình nghiên cứu phức chất platinum(II) chứa phối tử olefin, phosphine NHC; hoạt tính kháng ung thư hoạt tính xúc tác phức chất platinum(II) CHƯƠNG THỰC NGHIỆM 2.1 HÓA CHẤT, DỤNG CỤ VÀ THIẾT BỊ NGHIÊN CỨU 2.2 TỔNG HỢP PHỐI TỬ NGHIÊN CỨU TẠO PHỨC 2.2.1 Tổng hợp isopropyl eugenoxyacetate (iPrEugH) Phối tử iPrEugH tổng hợp phản ứng eugenoxyacetic acid với propan-2-ol sử dụng xúc tác sulfuric acid 18 100oC với hiệu suất 45% 2.2.2 Tổng hợp số muối azolium chloride Các muối azolium chloride tổng hợp phản ứng alkyl hóa imidazole, benzimidazole triazole với benzyl chloride 2-bromopropane Các phản ứng tiến hành dung môi CH3CN 80−85oC sau 48 thu sản phẩm với hiệu suất 75−80% Hình 2.1 Sơ đồ tổng hợp muối azolium chloride 2.3 TỔNG HỢP CÁC PHỨC CHẤT NGHIÊN CỨU Các phức chất nghiên cứu tổng hợp theo sơ đồ hình 2.2 Hình 2.2 Sơ đồ tổng hợp phức chất nghiên cứu Trong đó: - Sol (dung môi): MeCN (3), Me2SO (4), Me2NCHO (5) - (N,OH): quinoline-8-ol (6), 2-methylquinoline-8-ol dichloroquinoline-8-ol (8), quinoline-2-carboxylic acid (9) (7), 5,7- - Amine: 1,10-phenanthroline (10), 2,2’-bipyridine (11), 4,4’-dimethyl-2,2’bipyridine (12), 6,6’-dimethyl-2,2’-bipyridine (13) - PR3: tricyclohexylphosphine (14, 15), triphenylphosphine (16) NHC·HCl: 1,3-dibenzylimidazolium chloride (17) 1,3dibenzylbenzimidazolium chloride (18), 1,3-dibenzyl-1,2,4-triazolium chloride (19), 1-benzyl-3-isopropylbenzimidazolium chloride (20) - MX: LiBr (21), KI (22) 2.3.1 Tổng hợp phức chất K[PtCl3(iPrEugH)] (1) Phức chất K[PtCl3(iPrEugH)] tổng hợp từ muối Zeise iPrEugH với hiệu suất 95% theo phương trình phản ứng: K[PtCl3(C2H4)] + iPrEugH → K[PtCl3(iPrEugH)] + C2H4 2.3.2 Nghiên cứu tổng hợp phức chất [Pt(μ-Cl)(iPrEug)]2 (2) Phức chất [Pt(μ-Cl)(iPrEug)]2 tổng hợp từ muối Zeise iPrEugH với hiệu suất 70% dung môi acetone-nước (1 : 10, v/v) 60 oC Phản ứng xảy theo phương trình: 2K[PtCl3(iPrEugH)] [Pt(μ-Cl)(iPrEug)]2 + 2KCl + 2HCl Nuôi đơn tinh thể phức chất [Pt(μ-Cl)(iPrEug)]2 Phương pháp khuếch tán dung môi: Trong hệ dung môi chloroform/diethyl ether dichloromethane/diethyl ether thu cáctinh thể hình kim màu vàng chanh Sản phẩm phức chất Phương pháp bay dung môi: Trong dung môi acetonitrile, dimethyl sulfoxide dimethyl formamide thu tinh thể có tính chất khác nên kí hiệu phức chất 3, 2.3.3 Nghiên cứu tương tác [Pt(µ-Cl)(iPrEug)]2 với amine dung lượng phối trí hai Khi cho phản ứng với amine dạng (N,OH) thu phức chất 6–9 theo phương trình: [Pt(μ-Cl)(iPrEug)]2 + 2(N,OH) → 2[Pt(iPrEug)(N,O)] + 2HCl Còn sử dụng amine 1,10-phenalthroline dẫn xuất 2,2’bipyridine thu phức chất 10–13 Các phản ứng xảy theo phương trình: [Pt(μ-Cl)(iPrEug)]2 + amine → 2[PtCl(iPrEug)(amine)] Các phản ứng tiến hành dung mơi acetone acetone/nước nhiệt độ phịng Đơn tinh thể phức chất 7, 9–11, 13 nuôi phương pháp bay dung môi khuếch tán dung môi 2.3.4 Nghiên cứu tương tác [Pt(µ-Cl)(iPrEug)]2 với dẫn xuất phosphine Khi nghiên cứu tương tác với dẫn xuất phosphine, thay đổi số điều kiện phản ứng dung môi, thao tác tiến hành tỉ lệ mol : PR3 Kết cho thấy phản ứng xảy theo phương trình: [Pt(μ-Cl)(iPrEug)]2 + PR3 → 2[PtCl(iPrEug)(PR3)] [Pt(μ-Cl)(iPrEug)]2 + PR3 → 2[PtCl(iPrEug)(PR3)2] Qua trình tinh chế thu phức chất 14–16 với hiệu suất 9093% Đơn tinh thể 14 16 nuôi phương pháp bay dung môi 2.3.5 Nghiên cứu tương tác [Pt(μ-Cl)(iPrEug)]2 với muối azolium chloride Phản ứng tổng hợp 17–20 tiến hành dung mơi acetone nhiệt độ phịng có mặt Ag2O Na2CO3 Sau phản ứng thu sản phẩm với hiệu suất 85–90% Phản ứng xảy theo sơ đồ: [Pt(μ-Cl)(iPrEug)]2 + 2(NHC·HCl) → 2[PtCl(iPrEug)(NHC)] (17–20) Phức chất 21 22 tổng hợp theo phương trình: [PtCl(iPrEug)(NHC)] + MX → [PtCl(iPrEug)(NHC)] Đơn tinh thể 18, 20–22 nuôi phương pháp bay dung môi 2.4 NGHIÊN CỨU THÀNH PHẦN, CẤU TRÚC CÁC SẢN PHẨM 2.4.1 Nghiên cứu thành phần Phương pháp sắc kí mỏng Các sản phẩm kiểm tra độ sắc kí mỏng silufolUV, vết đèn UV bước sóng 254 nm Khoa Hóa học, Đại học Sư phạm Hà Nội Xác định hàm lượng nước kết tinh platinum Phức chất 1, 2, 14–16, 20 22 xác định hàm lượng nước kết tinh, Pt K theo phương pháp trọng lượng khoa Hóa học, Đại học Sư phạm Hà Nội Phương pháp đo độ dẫn điện phân tử Độ dẫn điện phân tử 10–12 đo máy Conductivity Meter Hach - 88119 N Mỹ khoa Hóa học, Đại học Sư phạm Hà Nội Phương pháp phân tích nguyên tố Phân tích nguyên tố 17–19 21 đo máy Perkin-Elmer PE 2400 Khoa Hóa học, Đại học Quốc gia Singapore Phương pháp ESI-MS Phổ ESI-MS phức chất đo máy Finnigan LCQ Khoa Hóa học, Đại học Quốc gia Singapore máy 1100 LC-MSD-Trap-SL Viện Hóa học, Viện hàn lâm Khoa học Công nghệ Việt Nam 2.4.2 Nghiên cứu cấu trúc Phương pháp phổ hồng ngoại Phổ hấp thụ hồng ngoại sản phẩm đo máy IMPACK-410 NICOLET Viện Hóa học, Viện Hàn lâm Khoa học Cơng nghệ Việt Nam Khoa Hóa học, Đại học Sư phạm Hà Nội Phương pháp phổ cộng hưởng từ hạt nhân Phổ cộng hưởng từ hạt nhân sản phẩm ghi máy Bruker AVANCE III (500 MHz) dung mơi thích hợp Viện Hóa học, Viện Hàn lâm Khoa học Công nghệ Việt Nam Khoa Hóa học, Đại học Khoa học Tự nhiên, Đại học Quốc gia Hà Nội Phương pháp nhiễu xạ tia X đơn tinh thể Nhiễu xạ tia X đơn tinh thể 2, 3, 7–10, 13, 14, 16, đo máy Bruker SMART 6000 100K KU Lueven, Vương quốc Bỉ, 18, 19–21 đo máy Bruker AXS SMART APEX Khoa Hóa học, Đại học Quốc gia Singapore 2.5 THĂM DỊ HOẠT TÍNH SINH HỌC VÀ HOẠT TÍNH XÚC TÁC CỦA MỘT SỐ PHỨC CHẤT 2.5.1 Thăm dị hoạt tính ức chế tế bào ung thư số phức chất Phức chất 6, 7, 10, 11 cisplatin thử hoạt tính ức chế tế bào ung thư Phịng Hóa sinh ứng dụng, Viện Hóa học, Viện Hàn lâm Khoa học Cơng nghệ Việt Nam dịng tế bào ung thư người gồm KB, Hep G2, LU-1 MCF-7 2.5.2 Thăm dị hoạt tính xúc tác số phức chất Các phức chất 17–19 thăm dò hoạt tính xúc tác cho hai phản ứng: Sonogashira phenylacetylene 4-bromobenzaldehyde hydrosilic hóa dẫn xuất silane phenylacetylene Thăm dị hoạt tính xúc tác cho phản ứng Sonogashira Hỗn hợp gồm 4-bromobenzaldehyde (1,0 mmol), phenylacetylene (1,2 mmol) 18 (5 mol%) triethylamine (3 mL) đuổi khơng khí khí Ar sau khuấy nhiệt độ thời gian khác Sau dừng phản ứng, thêm nước vào hỗn hợp chiết diethyl ether, loại bỏ diethyl ether cô quay chân không chân không thu chất rắn màu trắng ngà Sản phẩm phân tích phổ 1H NMR khơng thu sản phẩm mong muốn Thăm dị hoạt tính xúc tác cho phản ứng hydrosilic hóa Cách tiến hành: Xúc tác lấy với lượng khác cho vào bình cầu, sau silane (1,0 mmol) arylacetylene (1.2 mmol) thêm vào Phản ứng thực 700C khoảng thời gian khác Kết thúc thí nghiệm, làm nguội bình cầu đến nhiệt độ phòng, lọc hỗn hợp phản ứng qua màng lọc đem hỗn hợp thu phân tích phổ 1H NMR CHƯƠNG KẾT QUẢ VÀ THẢO LUẬN 3.1 TỔNG HỢP, XÁC ĐỊNH THÀNH PHẦN, CẤU TRÚC CÁC CHẤT ĐẦU 3.1.1 Tổng hợp, xác định cấu tạo iPrEugH Phối tử iPrEugH tổng hợp theo sơ đồ sau: 10 Hình 3.14 Phương trình phản ứng tổng hợp [Pt(iPrEug)(amine)] (6−9) Với 1,10-phenalthroline dẫn xuất bipyridine, tiến hành phản ứng chúng với tỉ lệ mol : amine : thu thành sản phẩm 10−13 với hiệu suất cao (90 - 95%) Từ kết đo độ dẫn điện phân tử, phổ ESIMS, IR 1H NMR dự đoán chúng tồn cấu trúc ion A trung hồ B Hình 3.15 Hình 3.15 Một số cấu trúc có 10−13 Kết XRD cho thấy 10−13 có cấu trúc B, tức Pt(II) thể số phối trí Đây tượng bất thường hệ thống phức chất Pt(II) chứa arylolefin amine Nguyên nhân tượng có mặt liên kết σ,π-cho/π-nhận phối trí khép vịng phối tử σ cho mạnh (N,Nchelat) nhóm phenyl 10−13 3.2.2 Xác định thành phần, cấu trúc phức chất thu Từ kết phân tích phổ ESI-MS, IR 1H NMR XRD xác định cấu trúc phức chất Hình 3.15, 3.23, 3.24 sơ đồ Hình 3.14 Một số kiện phổ ESI-MS, NMR XRD phức chất liệt kê Bảng 3.5-3.9 Bảng 3.5 Một số ion phát phổ ESI-MS 6−13, m/z (au), % Phức chất 10 11 12 13 [M + H]+ [M + H - C3H6]+ 603 (100) 561 (10) 617 (100) 574 (15) 671 (25) 596 (30) 631 (100) 589 (30) - [M + Cl]- [M - amine + 2Cl]637 (25) 529 (100) 650 (100) 529 (50) 706 (100) 529 (100) 666 (100) - [M - Cl]+ 638 (100) 614 (100) 642 (100) 642 (10) 11 Bảng 3.6 Tín hiệu 1H NMR iPrEug 6−13, (ppm), J (Hz) Chất* H9 H10cis H10trans H3 H6 5,08 m 4,29/4,26 d 4,01 d (c) 3,77 ov 6,57 s 6,40/6,38 s JPtH 70 2JPtH 70 JPtH 70 4,89 m 4,25 d 7,09 s (a) 2,85 d 3,64 ov 3,68 d 6,73 s JPtH 60 JPtH 60 JPtH 40 4,51 d 3,60 d 7,20 s (a) 2,78 d 3,66 ov 5,08 m 6,74 s JPtH 60 JPtH 60 JPtH 40 4,87 m 4,22 d 3,69 d 6,98 s (a) 2,70 ov 3,53 dd 6,60 s 2 JPtH 70 JPtH 70 JPtH 70 JPtH 40 2,86 d 5,53 m 4,63 d 4,02 d 7,02 s (c) 4,05 dd 6,68 s 3 2 JPtH 100 JPtH 60 JPtH 60 JPtH 60 JPtH 40 3,16 d 5,99 m 4,69 d 4,41 d 6,93 s 10 (b) 4,04 dd 6,98 s 3 2 JPtH 100 JPtH 70 JPtH 60 JPtH 60 JPtH 40 3,09 d 5,80 m 4,43 d 4,28 d 6,76 s 11 (b) 3,98 dd 6,93 s 3 2 JPtH 100 JPtH 70 JPtH 60 JPtH 60 JPtH 40 2,43 d 5,77 m 4,40 d 4,24 d 6,76 s 12 (b) 3,58 dd 6,92 s 3 2 JPtH 100 JPtH 70 JPtH 60 JPtH 60 JPtH 40 2,43 d 3,67 m 3,43 d 2,37 d 6,29 s 13 (c) 3,58 dd 6,60 s 3 2 JPtH 100 JPtH 70 JPtH 60 JPtH 60 JPtH 40 * dung môi: (a): acetone-d6; (b): methanol-d4; (c): chloroform-d1 a) H8a 2,59/2,57 d JPtH 110 H8b b) Hình 3.23 Mơ hình phân tử (a) (b) xác định XRD a) b) c) Hình 3.24 Mơ hình phân tử 10 (a), 11 (b) 13 (c) xác định XRD 12 Bảng 3.8 Một số giá trị độ dài phân tử phức chất 7, 9−11 13 (Å) Thông số Pt−C5 Pt−N anti-2 1,993(3) - 10 11 13 1,997(3) 2,199(3) 1,999(3) 2,212(3) 2,142(4) 2,005(5) 2,148(4) 2,133(3) 2,008(3) 2,152(3) 2,206(3) 2,010(3) 2,212(3) Pt−C9 Pt−C10 Pt−O Pt−Cl C9−C10 2,4773(7) 2,108(3) 2,141(3) 1,393(5) 2,3527(7) 2,136(4) 2,110(4) 2,008(2) 1,388(5) 2,140(3) 2,128(3) 2,038(2) 1,400(5) 2,105(6) 2,078(5) - 2,5086(13) 1,436(8) 2,081(3) 2,091(3) - 2,5277(8) 1,422(5) 2,070(4) 2,056(4) - 2,4268(9) 1,450(5) Kết XRD cho thấy độ dài liên kết Pt−Cl 10 11 (Bảng 3.8) phù hợp với giả thiết liên kết bị phân cắt dung môi nước tạo thành dung dịch phân li hai ion kết đo độ dẫn điện phân tử chúng 3.3 NGHIÊN CỨU TƯƠNG TÁC CỦA [Pt(μ-Cl)(iPrEug)]2 VỚI PHOSPHINE VÀ XÁC ĐỊNH THÀNH PHẦN, CẤU TRÚC PHỨC CHẤT THU ĐƯỢC 3.3.1 Nghiên cứu tương tác [Pt(μ-Cl)(iPrEug)]2 với phosphine Khi cho phức chất phản ứng với PR3 (R: phenyl, cyclohexyl), PR3 phân cắt liêt kết Pt–Cl mà cịn cắt đứt liên kết Pt–(C=C) tùy vào tỉ lệ chất tham gia phản ứng Kết thực nghiệm cho thấy phản ứng với dẫn xuất phosphine xảy theo sơ đồ Hình 3.25 Qua trình tinh chế thu phức chất 14–16 với hiệu suất 90–93% Hình 3.25 Phản ứng với dẫn xuất phosphine 3.3.2 Xác định thành phần, cấu trúc phức chất thu Thành phần cấu trúc 14–16 xác định phương pháp phổ ESI-MS, IR, 1H NMR XRD (với 14 16) Kết cho thấy phức 13 chất thu có cấu trúc mơ tả Hình 3.34 Bảng 3.10 3.11 dẫn số kiện NMR XRD 14–16 Bảng 3.10 Một số tín hiệu NMR iPrEug 14–16, (ppm), J (Hz) Chất 14 15 16 14 a) H8a H8b H9 H10cis 2,59/2,57 3,74-3,79 5,09 4,00 3,74 d 6,24 m 4,63/4,60 3,87 dd JPtH 100 JPtH 65 d 2JPtH 50 3,90 d 5,94 m 5,16 d 2,99 d 4,99 m 4,67 d C8 C9 38,2 91,2 41,1 121,83/121,75 H10trans 4,29/4,27 4,24/4,23 d JPtH 60 5,18 d 4,64 d C10 64,2 84,67/84,53 H3 6,57 H6 6,39 6,72 s 6,67 s JPtH 50 6,55 s 7,00 s 3JPtH 70 5,84 s 6,3 s 3JPtH 65 C5 141,1 129,45/129,4 b) Hình 3.34 Mơ hình phân tử 14 (a) 16 (b) xác định XRD Bảng 3.11 Giá trị số độ dài dài (Å) góc liên kết (0) phân tử 14 16 Thông số Pt−C5 Pt−Cl 14 2,033(11) 2,4773(7) 16 2,026(2) 2,3968(7) 14 16 Cl−Pt−C5 Cl−Pt−P 168,1(3) 92,77(10) 177,95(6) 91,88(2) 86,86(2) Pt−P Pt−C9 2,3527(7) 2,230(11) 2,3059(7) 2,3097(7) Cl−Pt−C9 C5−Pt−P 87,4(4) 98,7(3) 89,46(6) 91,65(2) Pt−C10 2,208(11) C9−C10 1,356(16) - 1,299(3) P1−Pt−P2 C2C3PtP1 174,036(18) 93,50(15) 3.4 NGHIÊN CỨU TƯƠNG TÁC CỦA [Pt(μ-Cl)(iPrEug)]2 VỚI MUỐI AZOLIUM CHLORIDE VÀ XÁC ĐỊNH THÀNH PHẦN, CẤU TRÚC PHỨC CHẤT THU ĐƯỢC 3.4.1 Nghiên cứu tương tác [Pt(μ-Cl)(iPrEug)]2 với muối azolium chloride Các phức chất 17–22 chứa đồng thời iPrEug NHC tổng hợp phản ứng muối azolium chloride với phức chất có mặt Ag2O 14 Na2CO3 với hiệu suất 85–90% Phản ứng xảy theo sơ đồ Hình 3.35 Phức chất 20 21 tổng hợp phản ứng 18 với LiBr KI theo phương trình Hình 3.36 với hiệu suất 95% Hình 3.35 Sơ đồ phản ứng với muối azolium có mặt base Hình 3.36 Phản ứng tổng hợp 21 22 3.4.2 Xác định thành phần, cấu trúc phức chất thu Từ kết phân tích nguyên tố, phổ ESI-MS, IR, NMR chiều hai chiều xác định cấu trúc 17–22 Ở đó, iPrEug phối trí khép vòng với Pt(II) qua liên kết C=C nguyên tử carbon vòng benzene, phối tử NHC vị trí trans so với liên kết C=C (Hình 3.44) Đặc biệt, 17−22 trường hợp phức chất Pt(II) chứa trung tâm tạo phức carbon: anion aryl, NHC trung hịa η2-olefin Ngồi ra, phát hiện tượng quay cấu dạng dung dịch 19 20 (Hình 3.39) chứa NHC khơng đối xứng Bảng 3.13–3.16 dẫn số kiện phổ MS, NMR XRD 17–22 Bảng 3.13 Cụm pic ion phổ +MS 17–22, m/z (au), cường độ (%) Phức chất [PtCl(iPrEug)(Bn2-imy)] (17) [PtCl(iPrEug)(Bn2-bimy)] (18) [PtCl(iPrEug)(Bn2-tazy)] (19) [PtCl(iPrEug)(iPr,Bn-bimy)] (20) [PtBr(iPrEug)(Bn2-bimy)] (21) [PtI(iPrEug)(Bn2-bimy)] (22) [M – X]+ 706 (100) 756 (100) 707 (100) 708 (100) 756 (100) 756 (100) [M + Na]+ 765 (8) 815 (24) 765 (88) 766 (24) 858 (30) 906 (62) 15 Hình 3.39 Hai cấu dạng quay phức chất 19 20 Bảng 3.14 Tín hiệu 1H NMR iPrEug 17–22a, (ppm), J (Hz) Phức chất H8a 2,59/2,57 3,05 d 17 JPtH 90 3,11 d 18 JPtH 90 3,10 d 19a JPtH 90 3,10 d 19b JPtH 90 3,09 d 20ab JPtH 90 3,14 d 20bb JPtH 90 3,13 d 21 JPtH 90 3,14 d 22 JPtH 90 * H8b 3,74-3,79 3,75-3,68 ov H9 H10trans H10cis 5,09 4,00 4,29/4,27 5,79 m 4,52 d 4,82 d 2 JPtH 65 JPtH 60 JPtH 50 5,92 m 4,67 d 4,95 d 3,75 dd 2 JPtH 65 JPtH 60 JPtH 50 5,92 m 4,58 d 4,90 d 3,82 dd 2 JPtH 65 JPtH 60 JPtH 50 5,85 m 4,62 d 4,88 d 3,82 dd 2 JPtH 65 JPtH 60 JPtH 50 3,78-3,74 5,98 m 4,72 d 5,00 d 2 ov JPtH 65 JPtH 60 JPtH 50 5,98 m 4,70 d 4,99 d 3,86 dd JPtH 65 2JPtH 60 2JPtH 50 5,93 m 4,73 d 5,05 d 3,74 dd JPtH 65 2JPtH 60 2JPtH 50 5,98 m 4,83 t-d 5,18 d 3,73 dd JPtH 65 2JPtH 60 2JPtH 50 H3 6,57 6,70 s 6,72 s 6,73 s 6,73 s 6,64 s 6,65 s 6,74 s 6,78 s H6 6,39 5,57 s JPtH 65 5,78 s JPtH 65 5,37 s JPtH 65 5,45 s JPtH 65 6,08 s 5,66-5,63 ov 5,77 s JPtH 65 5,79 s JPtH 65 dung môi: (a): acetone-d6; (b): chloroform-d1 Bảng 3.15 Một số tín hiệu 13C NMR 17–22, ppm Phức chất 17 18 19 20 21 22 C9 91,2 111,0 113,0 112,3 / 112,2 112,98 / 112,97 112,1 111,4 C10 64,2 84,1 86,4 85,4 / 85,1 86,3 / 85,9 85,4 83,9 C5 141,1 127,7 127,8 127,7 / 127,3 125,9 / 125,2 129,9 135,0 CNHC 172,9 184,2 177,0 181,8 / 181,7 184,3 184,5 16 Hình 3.44 Mơ hình phân tử 18 20–22 xác định phương pháp XRD Bảng 3.16 Một số giá trị độ dài góc liên kết phân tử 18 20–22 Phức chất Pt−CNCN Pt−C5 Pt−X Pt−C9 Pt−C10 C9−C10 X−Pt−C5 X−Pt−CNCN C5−Pt−CNCN PtC2X/NHC PtC2X/alkene 18 (X = Cl) 2,000(5) 1,997(5) 2,409(1) 2,219(5) 2,205(6) 1,378(8) 176,1(2) 91,2(2) 92,5(2) 70,2(2) 81,8(3) 20 (X = Cl) 1,996(6) 2,011(6) 2,401(2) 2,223(6) 2,207(7) 1,36(1) 175,2(2) 90,0(2) 92,5(2) 68,9(2) 79,3(3) 21 (X = Br) 2,006(5) 2,012(5) 2,5316(6) 2,222(5) 2,205(6) 1,372(8) 176,5(1) 90,6(1) 92,7(2) 70,5(1) 81,5(3) 22 (X = I) 2,002(2) 2,010(2) 2,7020(2) 2,227(2) 2,212(2) 1,376(3) 172,96(5) 92,19(5) 91,33(8) 72,80(5) 86,1(1) 3.5 MỘT SỐ KẾT QUẢ RÚT RA TỪ VIỆC SO SÁNH CẤU TRÚC VÀ TÍNH CHẤT CỦA CÁC PHỨC CHẤT NGHIÊN CỨU Bằng phản ứng phức chất với số tác nhân tổng hợp 20 phức chất có cấu trúc xếp vào nhóm I–V hình 3.45 Nhóm I gồm phức chất 3–5 (quy ước cấu hình cis, có cấu trúc tương tự phức chất [PtCl(arylolefin)(amine)]; nhóm II: 14 17–22 (quy ước cấu hình trans); nhóm III: 6–9; nhóm IV: 10–13; nhóm V: 15, 16 17 Hình 3.45 Cấu trúc nhóm phức chất nghiên cứu 3.5.2 Mối quan hệ cấu trúc tính chất phổ phức chất Phổ ESI-MS Các phức chất có chứa liên kết Pt−Cl (trừ nhóm I) phổ +MS có xu hướng hình thành ion mảnh ứng với cation [M - Cl]+ Phổ NMR Kết nghiên cứu cấu trúc phức chất 2–22 cho thấy, iPrEug phối trí với Pt(II) theo hai kiểu sau: Khi phối trí với Pt(II) theo kiểu A, tín hiệu NMR proton carbon gần trung tâm tạo phức iPrEug có đặc điểm: i) Proton H3 H6 có dạng vân đơn, tín hiệu H6 xuất tín hiệu vệ tinh 195Pt gây tách với 3JPtH = 40–65 Hz Trên phổ khơng quan sát thấy tín hiệu proton H5 đồng thời tín hiệu 13C có cường độ thấp trở thành carbon bậc ii) Hai proton H8 không tương đương cho hai vân cộng hưởng đồng thời tín hiệu cộng hưởng H8a quan sát thấy tín hiệu vệ tinh 195Pt gây tách với giá trị số tách lớn khoảng 90–110 Hz iii) δ H9, H10 có xu hướng giảm so với iPrEugH tùy thuộc vào ảnh hưởng phối tử khác cầu phối trí đồng thời tín hiệu chúng xuất tín hiệu vệ tinh 195Pt gây tách với 2JPtH = 50–70 Hz δ C9, C10 giảm mạnh so với iPrEugH tự Khi phối trí với Pt(II) qua nguyên tử C5, tức kiểu B, phổ NMR phức chất quan sát thấy dấu hiệu (i) Bảng 3.17 cho thấy: δ H9, H10 nhóm II lớn δ chúng nhóm I với độ tăng khoảng 0,7−1,5 ppm, đặc biệt tín hiệu H9 Tương tự có tăng mạnh δ C9 C10 với biên độ khoảng 20−30 ppm chuyển từ cấu hình cis sang cấu hình trans Ngồi ra, giá trị 2JPtH, 3JPtH cho proton allyl nhóm I lớn proton nhóm II, đặc biệt H8a H10cis với khác biệt khoảng 12 - 28 Hz Trong đó, giá trị 3JPtH cho H6 nhóm II lớn 20 - 40 Hz so với giá trị nhóm I Các kết 18 giải thích ảnh hưởng trans mạnh phối tử L2 so với phối tử chlorido nhóm II, ngược lại, ảnh hưởng trans phối tử L1 mạnh nhiều so với phối tử chlorido nhóm I Như vậy, sử dụng tiêu chuẩn NMR để phân biệt cấu hình cis/trans sản phẩm phản ứng cho [Pt(μCl)(arylolefin)]2 phản ứng với phối tử dung lượng phối trí Bảng 3.17 Dữ kiện NMR số phức chất Pt(II)/olefin, δ (ppm), J (Hz) arylolefinH H9 5.90 – 5.97 H10cis 5.01 – 5.07 H10trans 5.04 – 5.08 C9 C10 H6 H8a 137.5 – 138.7 114.1 – 115.6 - Nhóm I 4.14 – 5.08 JPtH 70 – 76 Hz 3.42 – 3.98 JPtH 70 – 78 Hz 3.47 – 4.02 JPtH 70 – 75 Hz 86.1 – 89.3 58.8 – 62.3 JPtH 35 – 45 Hz JPtH 102 – 110 Hz Nhóm II 5.42 – 5.94 JPtH 65 Hz 3.80 – 4.73 JPtH 50 Hz 4.14 – 5.01 JPtH 60 – 65 Hz 110.7 – 113.8 79.0 – 85.4 JPtH 65 – 70 Hz JPtH 90 Hz L1: amine dung lượng phối trí 1, acetonitrile, dimethyl sulfoxide, dimethylformamide L2: PR3, NHC Áp dụng HEP (Huynh Electronic Parameter), phối tử vị trí trans có khả cho mạnh δ C9 C10 bị chuyển dịch phía trường yếu, tức làm tăng tính olefinic liên kết C9−C10 hay làm yếu liên kết Pt−(C=C) Từ giá trị độ δ C9 C10 (Bảng 3.18) thấy khả làm yếu liên kết Pt−(C=C) phối tử có xu hướng giảm dần theo trật tự PCy3 > Bn2-bimy ≈ iPr,Bn-bimy > Bn2-tazy > Bn2-imy > Cl- Bảng 3.18 Độ chuyển dịch hóa học C9, C10 số phức chất, ppm Phức chất 14 18 20 19 17 C9 121,83/121,75 113,0 112,98 / 112,97 112,3 / 112,2 111,0 91,2 C10 84,67/84,53 86,4 86,3 / 85,9 85,4 / 85,1 84,1 64,2 Kết nhiễu xạ tia X đơn tinh thể Kết Bảng 3.19 cho thấy có tăng đáng kể độ dài liên kết Pt−C9, Pt−C10 giảm độ dài liên kết C9−C10 chuyển từ phức chất sang phức chất nhóm IV, tức liên kết Pt−(C=C) yếu đồng thời làm tăng tính olefinic C=C So với nhóm I (chứa phối tử amine dung mơi), 19 phức chất nhóm IV chứa phối tử cho electron mạnh có xu hướng làm yếu liên kết Pt−(C=C) nhiều hơn, phù hợp với quan sát phổ NMR Với nhóm phức chất chứa amine khép vòng II III, Pt(II) thay đổi số phối trí từ sang nên độ dài liên kết hai nhóm phức chất có thay đổi đáng kể Bảng 3.19 Độ dài liên kết Pt−C9, Pt−C10 C9−C10 số phức chất, Å Phức chất I II III IV Pt−C9 2,131−2,134 2,136−2,140 2,07−2,105 2,219−2,230 Pt−C10 2,118−2,131 2,10−2,138 2,056−2,091 2,205−2,208 C9−C10 1,388−1.401 1,388−1,40 1,422−1,450 1,356−1,378 2,108 2,141 1,393 3.5.2 Hướng phản ứng [Pt(μ-Cl)(iPrEug)]2 với phối tử σ cho Kết nghiên cứu tương tác phức chất [Pt(μ-Cl)(arylolefin)]2 với phối tử L1 (phối tử σ cho trung bình/yếu) phối tử L2 (phối tử σ cho mạnh) điều kiện khác tạo thành sản phẩm [PtCl(arylolefin)(L1)] (nhóm I) [PtCl (arylolefin)(L2)] (nhóm II) tương ứng (Hình 3.47) Như vậy, kết luận yếu tố định tạo thành sản phẩm nhóm I hay nhóm II điều kiện phản ứng mà chất chất phản ứng, bao gồm yếu tố khơng gian tính chất điện tử (mức độ chuyển vị, T, transphobia) Sự hình thành có chọn lọc sản phẩm nhóm II cho phức chất dimer tương tác với phối tử L2 định yếu tố điện tử, tức T(Caryl/L2) > T(Caryl/Cl) Trong đó, yếu tố khơng gian định hướng phản ứng để tạo thành sản phẩm chọn lọc nhóm I với phối tử L1 vị trí cis so với nhóm C = C (Hình 3.47) Ngun nhân khác biệt khơng đáng kể T(Caryl/L1) T(Caryl/Cl), theo hiệu ứng chuyển vị cặp Caryl/Cl không đủ nhỏ để bù cho lực đẩy vòng benzen cứng arylolefin L1 Hình 3.47 Phản ứng [Pt(μ-Cl)(arylolefin)]2 với phối tử σ cho Đối với amine dung lượng phối trí hai, kết cho thấy: amine thuộc nhóm N−OH chúng có xu hướng tách nguyên tử H nhóm OH để phối trí phép vịng với Pt(II) qua nguyên tử N O (Hình 3.48) Phức chất thu có cấu trúc vng phẳng dị tử N ưu tiên chiếm vị trí cis so với liên kết C=C Đối với amine chứa dị tử N phối trí khép vịng với Pt(II) cho sản phẩm phức chất nhóm III có số phối trí với cấu trúc dạng tháp đáy vuông lưỡng tháp tam giác 20 Hình 3.48 Phản ứng với số amine dung lượng phối trí hai 3.6 HOẠT TÍNH ỨC CHẾ TẾ BÀO UNG THƯ VÀ HOẠT TÍNH XÚC TÁC CỦA MỘT SỐ PHỨC CHẤT 3.6.1 Thăm dị hoạt tính ức chế tế bào ung thư số phức chất Kết thăm dò hoạt tính ức chế tế bào ung thư người phức chất 6, 7, 10 11 cho thấy, 10 (tan tốt nước) có khả ức chế dòng tế bào thử gồm ung thư biểu mô (KB), ung thư gan (Hep G2), ung thư phổi (LU-1) ung thu vú (MCF-7) với giá trị IC50 từ 4,03−7,07 µM, thấp nhiều so với cisplatin (Bảng 3.20) Kết cho thấy 10 đáng tiếp tục nghiên cứu với mục đích ứng dụng y học Ngoài ra, kết cho thấy hoạt tính chứa iPrEug phối trí khép vịng với Pt(II) qua nguyên tử carbon vòng benzene C=C lại giảm 9−80 lần so với phức chất [PtCl(iPrEugH)(QO)], nơi mà iPrEugH phối trí với Pt(II) qua C=C Bảng 3.20 Giá trị IC50 phức chất nghiên cứu số hợp chất khác, (µM) Phức chất KB LU-1 Hep-G2 MCF-7 [Pt(iPrEug)(QO)] (6) 4,05 27,90 26,34 48,80 i [Pt( PrEug)(MeQO)] (7) 18,43 85,89 67,79 31,75 [PtCl(iPrEug)(Phen)] (10) 5,19 4,03 7,07 5,69 i [PtCl( PrEug)(Bpy)] (11) 19,32 > 38,52 20,82 > 38,52 Ellipcitine 1,26 1,42 2,15 1,83 Cisplatin 15,2 42,9 13,3 45,7 II phức Pt khác 6,0−22,5 3,4−14,4 4,6−16,8 Q-OH 37,89 62,96 43,54 40,37 Phen 26,28 3.6.2 Thăm dò hoạt tính xúc tác số phức chất Sau tổng hợp 17–22, ba phức chất [PtCl(iPrEug)(Bn2-imy)] (17), [PtCl(iPrEug)(Bn2-bimy)] (18) [PtCl(iPrEug)(Bn2-imy)] (19), phức chất cố định halogen, olefin, nhánh benzyl NHC, thay đổi khung NHC lựa chọn để thăm dị hoạt tính xúc tác ảnh hưởng cấu trúc đến hoạt tính xúc tác phức chất 21 Trước hết, chúng tơi tiến hành thăm dị xúc tác cho phản ứng Sonogashira phenylacetylene 4-bromobenzaldehyde Kết cho thấy 18 khơng có khả xúc tác cho phản ứng Vì khơng nên định hướng nghiên cứu xúc tác loại phức chất Pt(II)/arylolefin/NHC cho phản ứng Sonogashira Tiếp theo, phản ứng hydrosilic hóa dẫn xuất silane phenylacetylene lựa chọn để đánh giá khả xúc tác 17–19 Bảng 3.22 Kết nghiên cứu hoạt tính xúc tác 17–19 cho phản ứng triethylsilane phenylacetylene α β(E) STT Xúc tác mol% Thời gian Nhiệt độ Độ chuyển hóa 18 70 > 99% 18 70 > 99% 18 0,5 70 > 99% 17 0,5 70 > 99% 19 0,5 70 > 99% 17 0,1 70 90% 18 0,1 70 57% 19 0,1 70 96% %α 18 20 18 20 20 24 25 23 %β(E) 82 80 82 80 80 76 75 77 Bảng 3.23 Ảnh hưởng phức chất 18 đến phản ứng hydrosilic hóa PhCCH/MePhCCH với dẫn xuất silane STT 10 R1 R2 R3 R Et Et Et H Me Me Ph H Ph Ph Ph H Me Me3SiO Me3SiO H EtO EtO EtO H Et Et Et Me Me Me Ph Me Ph Ph Ph Me Me Me3SiO Me3SiO Me EtO EtO EtO Me Độ chuyển hóa (%) 100 100 100 100 100 100 100 100 100 100 %α 18 26 13 30 35 18 20 28 33 %β(E) 82 74 87 70 65 82 80 93 72 67 22 Kết thực nghiệm (Bảng 3.22, 3.23) khả quan phức chất 17– 19 xúc tác tốt cho phản ứng hydrosilic hóa dẫn xuất silane phenylacetylene 0,5 mol% xúc tác điều kiện với điều kiện êm dịu (70 oC, phản ứng điều kiện khơng khí khơng sử dụng dung mơi) Ngồi ra, kết cho thấy cấu tạo khung azole NHC yếu tố quan trọng ảnh hưởng tới hoạt tính xúc tác cho phản ứng hydrosilic hóa phức chất Pt(II)/arylolefin/NHC Vì cần tiếp tục nghiên cứu sâu với đối tượng NHC khác để xem xét ảnh hưởng tìm dấu hiệu giúp dự đốn phức chất có hoạt tính xúc tác tốt So sánh với số phức Pt(II) khác chứa NHC cho thấy 17–19 có hoạt tính tốt độ chuyển hóa độ chọn lọc điều kiện êm dịu nhiều Điều cho thấy vai trò quan trọng phối tử arylolefin khép vòng, đặc biệt hợp phần olefin 17–19 tới độ chuyển hóa độ chọn lọc phản ứng Dựa theo chế Chalk–Harrod, bước đầu đề nghị chế xúc tác cho phản ứng hydrosylic hóa alkyne đầu mạch 17−19 qua giai đoạn Hình 3.53 Để tìm hiểu sâu sắc chế xúc tác 17−19 cho phản ứng cần phải tiếp tục thực nghiên cứu sâu thực nghiệm tính tốn Tuy nhiên, thành công bước đầu mở hướng nghiên cứu phức chất Pt(II) chứa arylolefin có nguồn gốc thiên nhiên NHC đầy hứa hẹn lĩnh vực xúc tác Cần thiết phải nghiên cứu sâu rộng ứng dụng hợp chất tiềm tương tự 17−19 thời gian tới Hình 3.54 Cơ chế đề nghị cho phản ứng hydrosilic hóa xúc tác 17−19 23 KẾT LUẬN Từ tinh dầu hương nhu, Pt hóa chất cần thiết tổng hợp phức chất K[PtCl3(iPrEugH)] (1) với hiệu suất cao 95% Bằng phản ứng alkyl hóa azole tổng hợp muối azolium chloride (NHC·HCl) tiền chất để tổng hợp phức chất Pt(II) chứa NHC Từ tổng hợp phức chất hai nhân [Pt(μ-Cl)(iPrEug)]2 (2), q trình ni đơn tinh thể cho thấy phức chất dễ phản ứng với dung môi CH3CN, DMSO, DMF để tạo thành phức chất đơn nhân có cơng thức [PtCl(iPrEug)(dung mơi)] (3−5, nhóm I) Bằng phản ứng với amine dị vịng dung lượng phối trí hai, dẫn xuất phosphine muối NHC·HCl chuyển hóa phối tử cầu phối trí tổng hợp 17 phức chất với hiệu suất cao (85-95%) gồm: Nhóm Cơng thức phân tử L/phức chất II [PtCl(iPrEug)(L)] III [Pt(iPrEug)(L)] QO/6, MeQO/7, ClQO/8, QCOO/9 IV [PtCl(iPrEug)(L)] Phen/10; Bpy/11; 4-MeBpy/12; 6-MeBpy/13 V [PtCl(iPrEug)(L)2] PCy3/15, PPh3/16 PCy3/14, Bn2-imy/17, Bn2-bimy/18, Bn2-tazy/19, i Pr,Bn-bimy/20; [PtBr(iPrEug)(Bn2-bimy)] (21), [PtI(iPrEug)(Bn2-bimy)] (22) Trong đó, 17−22 trường hợp phức chất Pt(II) mà phối vị đảm bảo phối tử mà nguyên tử cho carbon: anion aryl, NHC trung hòa η2-olefin Sử dụng phối hợp phương pháp phân tích Pt, nước kết tinh, phân tích nguyên tố, phổ EDX, ESI-MS, IR, 1D 2D NMR, đặc biệt phương pháp nhiễu xạ tia X đơn tinh thể (13/22 phức chất) xác định cấu trúc 22 phức chất 1−22 Bằng việc phân tích chi tiết phổ nhiễu xạ tia X rút nhiều nét tinh tế cấu trúc 22 phức chất: - Ở phức chất 1, iPrEugH phối trí với Pt(II) qua C=Callyl Ở 2−14 17−22, i PrEug phối trí khép vịng với Pt(II) qua nhóm C=Callyl ngun tử C5 vịng benzene Trong 15, 16, iPrEug phối trí với Pt(II) qua nguyên tử C5 - Ở nhóm I, phối tử CH3CN, DMSO DMF phối trí với Pt(II) qua nguyên tử N, S O tương ứng Ở nhóm II, PCy3 NHC phối trí với Pt(II) qua 24 nguyên tử P Ccarbene tương ứng Ở nhóm III, dẫn xuất quinoline bị đề proton nhóm OH phối trí khép vịng với Pt(II) qua nguyên tử N O Các amine nhóm IV phối trí khép vịng với Pt(II) qua hai ngun tử N Phối tử dung môi dị tử N quinoline vị trí cis so với C=Callyl PCy3 NHC chiếm vị trí trans so với C=Callyl Hai phối tử PR3 nhóm V liên kết với Pt(II) qua nguyên tử P vị trí trans với cầu phối trí - Các phức chất nhóm I, II, III V có cấu trúc vng phẳng, Pt(II) nhóm IV lại có số phối trí với cấu trúc chóp vng (10, 11) lưỡng chóp tam giác (13) - Nghiên cứu mối quan hệ cấu trúc tính chất phức chất rút số kết luận có tính quy luật: (1) Khi tương tác với để tạo thành phức chất đơn nhân [PtCl(arylolefin)(L)], phối tử cho electron mạnh chiếm vị trí trans so với C=Callyl bị chi phối yếu tố electron cặp phối tử kị trans, phối tử cho electron trung bình/yếu chiếm vị trí cis định hướng yếu tố không gian mà không bị chi phối điều kiện phản ứng; (2) Việc đưa phối tử cho electron mạnh PR3, NHC làm yếu liên kết Pt–(C=Callyl) so với phức chất Kết thăm dị hoạt tính ức chế tế bào ung thư người phức chất 6, 7, 10 11 cho thấy, 10 (tan tốt nước) có khả ức chế dịng tế bào thử gồm ung thư biểu mô, ung thư gan, ung thư phổi ung thu vú với giá trị IC50 từ 4,03–7,07 µM, thấp nhiều so với cisplatin Kết cho thấy 10 đáng tiếp tục nghiên cứu với mục đích ứng dụng y học Kết thăm dị hoạt tính xúc tác 17–19 cho phản ứng hydrosilic hóa dẫn xuất silane phenylacetylene cho thấy, sau 700C điều kiện khơng khí, 17−19 xúc tác tốt cho phản ứng 0,5 mol% xúc tác Bước đầu giải thích tác dụng xúc tác 17–19 cho phản ứng Đây kết hứa hẹn ứng dụng lĩnh vực xúc tác tổng hợp hữu quy mô công nghiệp