Luận án tiến sĩ hóa học tổng hợp và khảo sát hoạt tính gây độc tế bào của các dẫn xuất mới của artemisinin

LỜI CẢM ƠN Tơi xin bày tỏ lịng biết ơn sâu sắc đến PGS TS Trần Khắc Vũ , PGS.TS.Vũ Đình Hồng hướng dẫn tận tình, chu đáo tạo điều kiện giúp đỡ thời gian thực luận án mơn Hóa dược – Trường Đại Học Bách Khoa Hà Nội Tôi xin gửi lời cảm ơn tới thầy cô mơn Hóa Dược Hóa chất bảo vệ thực vật, thầy cô giáo trường, ban lãnh đạo viện Kỹ thuật Hóa học, giúp đỡ tạo điều kiện thuận lợi cho thời gian làm luận án Tôi xin gửi lời cảm ơn đến Ban giám hiệu trường Đại học Bách Khoa Hà Nội thầy cô trường tạo điều kiện thời gian hỗ trợ khác giúp thực luận án Cuối muốn cảm ơn tới gia đình bạn bè cổ vũ động viên tơi suốt thời gian qua Tôi xin chân thành cảm ơn! Hà Nội, ngày tháng Vũ Tuấn Kiên ii năm 2022 MỤC LỤC LỜI CAM ĐOAN i LỜI CẢM ƠN ii MỤC LỤC iii DANH MỤC CÁC KÝ HIỆU VIẾT TẮT v DANH MỤC CÁC BẢNG vii DANH MỤC CÁC HÌNH VẼ viii DANH MỤC CÁC SƠ ĐỒ viii MỞ ĐẦU CHƯƠNG TỒNG QUAN 1.1 Giới thiệu hao hoa vàng artemisinin 1.1.1 Vài nét hao hoa vàng 1.1.2 Vài nét artemisinin 1.2 Sinh tổng hợp artemisinin 1.3 Ung thư hoạt tính kháng ung thư artemisinin 1.3.1 Khái niệm ung thư 1.3.2 Artemisinin điều trị ung thư 1.3.3 Cơ chế tác dụng artemisinin 12 1.3.4 Vai trò sắt liên quan đến chế kháng u artemisinin 12 1.3.5 Artemisinin kháng thuốc 14 1.4 Một số dẫn xuất artemisinin có hoạt tính kháng ung thư 14 1.4.1 Dẫn xuất acetal artemisinin 14 1.4.2 Dẫn xuất non-acetal artemisinin 17 1.5 Dẫn xuất dimer artemisnin 24 1.6 Dẫn xuất 11-aza-artemisinin 26 1.7 Histone deaceylase 27 1.7.1 Histon acetyltransferase (HAT) 27 1.7.2 Histon deacetylase (HDAC) 27 1.7.3 Cấu trúc enzyme HDAC chế phản ứng deacetyl hóa 28 1.7.4 Mối liên hệ ung thư HDAC 29 iii 1.8 Chất ức chế enzym histone deacetylase (HDACi) 29 1.8.1 Định nghĩa HDACi 29 1.8.2 Cơ chế tác dụng chất ức chế HDAC 31 CHƯƠNG THIẾT BỊ, DỤNG CỤ VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 33 2.1 Thiết bị, dụng cụ dùng tổng hợp 33 2.2 Hóa chất dùng thực nghiệm 33 2.3 Các phương pháp sử dụng tổng hợp tinh chế sản phẩm 35 2.4 Các phương pháp nghiên cứu cấu trúc sản phẩm 35 2.5 Các phương pháp tổng hợp 35 2.6 Phương pháp đánh giá hoạt tính sinh học 35 2.6.1 Phương pháp xác định tính độc tế bào ung thư (cytotoxic assay) 35 2.6.2 Phương pháp xác định khả ức chế enzyme histone deacetylases (HDAC) dòng tế bào MCF7 37 2.7 Phương pháp mô hình docking 38 CHƯƠNG THỰC NGHIỆM 39 3.1 Tổng hợp dẫn xuất triazole artemisinin 39 3.2 Tổng hợp dẫn xuất dime artemisinin 62 3.2.1 Tổng hợp chất trung gian 10β-aminoartemisinin (64) 62 3.2.2 Quy trình chung tổng hợp chất 65a-e 63 3.2.3 Tổng hợp chất 65f, g 67 3.4 Tổng hợp dẫn xuất artemisinin chứa nhóm axit hydroxamic (67a-g) 74 CHƯƠNG KẾT QUẢ VÀ THẢO LUẬN 81 4.1 Tổng hợp dẫn xuất triazole artemisinin 61a-l, 62a-l sử dụng phản ứng Click 81 4.2 Đánh giá hoạt tính gây độc tế bào dẫn xuất triazole artemisinin 86 4.3 Tổng hợp hợp chất dime artemisinin 66a-g 88 4.4 Hoạt tính gây độc tế bào dimer artemisinin 66a-g 65a-g 96 4.5 Tổng hợp dẫn xuất artemisinin chứa nhóm hydroxamic 76a-g 98 4.6 Hoạt tính ức chế HDAC độc tế bào 67a-g 103 KẾT LUẬN 107 iv DANH MỤC CÁC KÝ HIỆU VIẾT TẮT 13 C-NMR H-NMR Phổ cộng hưởng từ hạt nhân cacbon 13 (Carbon 13 Nuclear Magnetic Resonance spectroscopy) Phổ cộng hưởng từ hạt nhân proton (Proton Magnetic Resonance spectroscopy) CH2Cl2 diclomethane CS Khả sống sót tế bào tính theo % d doublet dd double doublet DMAP Dimethyl aminoprydin DMSO-d6 Dimethylsulfoxid deutri hóa EtOAc Ethyl acetate EtOH Ethanol HAT Histon acetyltransferase HDAC Histon deacetylase HRMS Phổ khối phân giải cao IC50 Nồng độ ức chế 50% phát triển IDC Carbonyl diimidazol J số tương tác spin-spin m multiplet MeOH methanol MS Phổ khối lượng q quartet RT Nhiệt độ phòng s singlet SAHA Suberoylanilid hydroxamic acid t triplet TLC Sắc ký mỏng (Thin Layer Chromatography) TSA Trichostatin A v UV Ultraviolet δ độ dịch chuyển hóa học δ (ppm) Độ chuyển dịch hóa học (tính theo phần triệu) EDC ethylene dichloride DHA dihydroartemisinin TMSOTf Trimethylsilyl trifluoromethanesulfonate TPAP Tetrapropylammonium perruthenate DCM Dichloromethan TEA Triethanolamine µM Micromolar vi DANH MỤC CÁC BẢNG Bảng Hiệu suất chất triazole 61a – i 62a – i 84 Bảng Hoạt tính gây độc tế bào in vitro dẫn xuất triazole 87 Bảng Cấu trúc hiệu suất hợp chất 66a-g 96 Bảng Hoạt tính gây độc tế bào in vitro dimer artemisinin 66a-g 65a-g với số dòng tế bào ung thư 96 Bảng Hoạt tính ức chế HDAC gây độc tế bào chất 67a-g 103 Bảng 6: Ái lực liên kết 67a 67g với HDAC2 105 vii DANH MỤC CÁC HÌNH VẼ Hình 1: Cây hao hoa vàng Hình Sinh tổng hợp artemisinin Hình Cơ chế tác dụng ART 14 Hình 4: Một số dẫn xuất ete este artemisinin 15 Hình Benzyldeoxoartemisinin (19) 18 Hình 6: Dẫn xuất 37a, 37b 22 Hình 7: Dẫn xuất 38a 38b 22 Hình 8: Chất lai hóa artemisinin với 4-amino-7-chloroquinoline 41 42 23 Hình Một số dimer trime non acetal 25 Hình 10: Cấu trúc tinh thể HDAC8 kết hợp với suberoylanilide 28 Hình 11: Một số chất ức chế HDAC làm thuốc ung thư 30 Hình 12: Cấu trúc chung chất ức chế HDACi 31 Hình 13: Cấu trúc chất ức chế HDAC 32 Hình 14 Phổ 1H NMR chất 61a 83 Hình 15 Phổ giãn 1H NMR chất 61a 84 Hình 16 Phổ giãn 1H NMR chất 61a 84 Hình 17 Phổ 13C NMR chất 61a 85 Hình 18 Hoạt tính gây độc tế bào hợp chất triazole 88 Hình 19 Artemisinin, dihydroartemisinin (DHA), dẫn xuất dimer, trimer artemisinin [118, 119] 89 Hình 20 Phổ 1H NMR chất 65a 90 Hình 21 Phổ giãn 1H NMR chất 65a 91 Hình 22 Phổ giãn 1H NMR axit 65a 92 Hình 23 Phổ 13C NMR chất 65a 93 Hình 24 Phổ 1H NMR chất 66g 94 Hình 25 Phổ giãn 1H NMR chất 66g 94 Hình 26 Phổ 13C NMR chất 66g 95 Hình 27 Phổ ESI-HRMS chất 66g 95 Hình 28 Một số chất ức chế HDAC 99 viii Hình 29 Thiết kế dân xuất artemisinin chứa nhóm hydroxamic axit 99 Hình 30 Phổ 1H NMR 67c 101 Hình 31 Phổ giãn 1H NMR 67c 101 Hình 32 Phổ giãn 1H NMR 67c 102 Hình 33 Phổ 13C NMR chất 67c 102 Hình 34 Phổ ESI-HRMS chất 67c 103 Hình 35 Hình ảnh liên kết SAHA liên kết mô hợp chất 67a 67g với HDAC2 SAHA thể có màu cam 106 ix DANH MỤC CÁC SƠ ĐỒ Sơ đồ 1: Tổng hợp (+)-artemisinin Sơ đồ Tổng hợp dẫn xuất 14a-g 16 Sơ đồ Tổng hợp dẫn xuất C10-oxa dime artemisinin 17 Sơ đồ 4: Tổng hợp deoxoartemisinin (18) 17 Sơ đồ 5: Tổng hợp dẫn xuất furan deoxoartemisinin (21) 18 Sơ đồ 6: Tổng hợp chất 26 19 Sơ đồ 7: Tổng hợp dẫn xuất Pyrrole Mannich 29, 30 20 Sơ đồ 8: Tổng hợp 32 20 Sơ đồ 9: Tổng hợp 34 từ 32 21 Sơ đồ 10: Tổng hợp 36 a-c 21 Sơ đồ 11: Tổng hợp chất lai artemisinin primaquine hybrid 40 23 Sơ đồ 12: i) TMSCl, NaBr, toluene °C, ii iii) amine, Et3N, CH2Cl2, 0-20 °C, iii) CH2Cl2, N-methylmorpholine-N-oxide, MS, tetrapropylammonium perruthenate 24 Sơ đồ 13 Tổng hợp dime phosphate 44a, 44b 25 Sơ đồ 14: Tổng hợp dẫn xuất 11-azaartemisin (53a-c) 26 Sơ đồ 15: Tổng hợp chất trung gian 58a-i, 59a-i; 40 Sơ đồ 16: Tổng hợp triazole sử dụng phản ứng Click 41 Sơ đồ 17 Tổng hợp chất 63 60 Sơ đồ 18: Tổng hợp chất trung gian 65a-g 62 Sơ đồ 19 Tổng hợp dimer artemisinin 66a-g 69 Sơ đồ 20 Tổng hợp dẫn xuất artemisinin chứa nhóm hydroxamic axit 75 x MỞ ĐẦU Ung thư bệnh có tỷ lệ tử vong lớn sau bệnh tim mạch Mặc dù có nhiều tiến chẩn đoán điều trị, ung thư bệnh gây nên triệu ca tử vong năm, số tương đương với khoảng 15% số ca tử vong tồn giới Tuy có nhiều phát triển biện pháp điều trị ung thư hóa trị, phẫu thuật xạ trị Các phương pháp tồn hạn chế Theo dự báo WHO, có khoảng 22 triệu người phát triển ung thư hàng năm vòng hai thập kỷ tới số tử vong lên 13 triệu ca năm Vì vậy, việc nghiên cứu phát triển thuốc trị hiệu quả, an toàn chọn lọc ln địi hỏi cấp bách Artemisinin sesquiterpen lactone chiết xuất từ hao hoa vàng Artemisia annua L Artemisinin số dẫn xuất artemether, arteether artesunat sử dụng lâm sàng điều trị sốt rét Bên cạnh tác dụng chống sốt rét, nhiều hoạt tính artemisinin dẫn xuất phát hiện, đặc biệt tác dụng kháng ung thư dựa nguyên lý tương tự tác dụng chống sốt rét thông qua gốc tự tạo từ tương tác cầu peroxit artemisinin sắt nhân hem.Trong HDAC điều chỉnh biểu hoạt động nhiều loại protein có liên quan đến giai đoạn đầu giai đoạn phát triển ung thư.Sự biểu bất thường HDAC báo cáo có liên quan đến số bệnh ung thư người Nhằm tìm kiếm hợp chất có tác dụng kháng u, đề tài luận văn đặt vấn đề ““Tổng hợp khảo sát hoạt tính gây độc tế bào dẫn xuất Artemisinin”’’ nhằm giải mục tiêu sau Nghiên cứu tổng hợp dãy hợp chất chứa khung artemisinin Đánh giá hoạt tính kháng số dịng tế bào ung thư chất tổng hợp NHỮNG CƠNG TRÌNH KHOA HỌC ĐÃ ĐÃ CƠNG BỐ Le Huy Binh, Nguyen Thi Thuy Van, Vu Tuan Kien, Nguyen Thi Thuy My, Luu Van Chinh,Nguyen Thi Nga, Hoang Xuan Tien, Do Thi Thao, Tran Khac Vu Synthesis and in vitro cytotoxic evaluation of new triazole derivatives based on artemisinin via click chemistry Med Chem Res 2016, 25 (4), 738-750 Vu Thi Ha, Vu Tuan Kien, Le Huy Binh, Vu Dinh Tien, Nguyen Thi Thuy My, Nguyen Hai Nam, Michael Baltas, Hyunggu Hahn, Byung Woo Han, Do Thi Thao, Tran Khac Vu Design, synthesis and biological evaluation of novel hydroxamic acids bearing artemisinin skeleton Bioorganic Chemistry, 2016, 66, 63–71 Vu Tuan Kien, Le Huy Binh, Phan Hai Phong, Doan Thi Hien, Nguyen Thi Thuy My, Nguyen Hai Nam, Do Thi Thao, Michael Baltas and Tran Khac Vu Novel Artemisinin-Derived Dimers: Synthesis and Evaluation of Anticancer Activities Letters in Drug Design & Discovery, 2017, 14, 102-111 108 TÀI LIỆU THAM KHẢO Đỗ Tất Lợi, Những thuốc vị thuốc Việt Nam, Nhà xuất Y học, 2004 D L Klayman, “Qinghaosu (artemisinin): An antimalarial drug from China,” Science., 1985, 228, 1049–1055 J Li and B Zhou, “Biological actions of artemisinin: Insights from medicinal chemistry studies,” Molecules., 2010, 15 (3)1378–1397 Karin Rath, Katja Taxis, Gitta Walz, Christoph H Gleiter, Shu-Ming Li and Lutz Heide Pharmacokinetic Study of Artemisinin after oral Intake of a Traditional Preparation of Artemisia Annua L The American Journal of Tropical Medicine and Hygiene., 2004, 70 (2), 128-132 Y Zhang et al., “Ultrasonic assisted extraction of artemisinin from: Artemisia Annua L using monoether-based solvents,” Green Chem., 2018, 20 (3) 713–723 Marcel Kohler, Werner Haerdi, Philippe Christen, Jean-Luc Veuthey Extraction of artemisinin and artemisinic acid from Artemisia annua L using supercritical carbon dioxide Journal of Chromatography A., 1997, 785, 353-360 P T Hiển and N V Hân, “Nghiên cứu chiết xuất artemisinin từ Thanh cao hoa vàng carbon dioxyd siêu tới hạn” Nghiên cứu dược thông tin thuốc, 2015, 5–7 J S Yadav, B Thirupathaiah, and P Srihari, “A concise stereoselective total synthesis of (+)-artemisinin,” Tetrahedron., 2010, 11, 2005–2009 Brown, G D The biosynthesis of artemisinin (Qinghaosu) and the phytochemistry of Artemisia annua L (Qinghao) Molecules.,2010,15, 7603– 7698 10 Hanahan, D & Weinberg, R A The hallmarks of cancer Cell., 2000, 100, 57– 70 11 National Cancer Registry Ireland Cancer in Ireland 1994-2014: Annual Report of the National Cancer Registry (2016) 109 12 National Cancer Registry Ireland Cancer projections for Ireland 20152040 (2014) 13 Silvenberg, E & Lubera, J Cancer Statistics CA Cancer J Clin 1987, 37, 2–19 14 Ferlay, J et al Cancer incidence and mortality worldwide: Sources, methods and major patterns in GLOBOCAN 2012 Int J Cancer., 2015, 136, E359– E386 15 Fisher, B et al Postoperative adjuvant chemotherapy or radiation therapy for rectal cancer: results from NSABP protocol R-01 J Natl Cancer Inst 1988, 80, 21–29 16 Corrie, P G Cytotoxic chemotherapy: clinical aspects Medicine (Baltimore) 2008, 36, 24–28 17 Hayden, E C Cutting off cancer’s supply lines Nature., 2009, 458, 686– 687 18 Subotic, S., Wyler, S & Bachmann, A Surgical Treatment of Localised Renal Cancer Eur Urol Suppl., 2012, 11, 60–65 19 Sawyers, C Targeted cancer therapy Nature., 2004, 432, 294–297 20 Lauren, P Molecular Biology of Cancer: Mechanisms, targets, and therapeutics Oxford University Press (2012) 21 National Cancer Institute Surgery for Cancer Available at: https://www.cancer.gov/aboutcancer/treatment/types/surgery#WHS (Accessed: 10th April 2017) 154 22 World Health Organisation Latest world cancer statistics Global cancer burden rises to 14.1 million new cases in 2012: Marked increase in breast cancers must be addressed Press release 223 (2013) 23 Bailar, J C & Gornik, H L Cancer undefeated N Engl J Med., 1997, 336, 1569–74 24 Ferlay, J., Parkin, D M & Steliarova-Foucher, E Estimates of cancer incidence and mortality in Europe in 2008 Eur J Cancer., 2010, 46, 765–81 25 Moncharmont, C et al Targeting a cornerstone of radiation resistance: Cancer stem cell Cancer Lett., 2012, 322, 139–147 110 26 Wallner, K E & Li, G C Effect of cisplatin resistance on cellular radiation response Int.J Radiat Oncol., 1987, 13, 587–591 27 Louie, K G et al Radiation Survival Parameters of Antineoplastic Drugsensitive and resistant Human Ovarian Cancer Cell Lines and Their Modification by Buthionine Sulfoximine Cancer Res 1985, 45 28 Azzam, E I., Jay-Gerin, J.-P & Pain, D Ionizing radiation-induced metabolic oxidative stress and prolonged cell injury Cancer Lett., 2012, 327, 48–60 29 Barker, H E., Paget, J T E., Khan, A A & Harrington, K J The tumour microenvironment after radiotherapy: mechanisms of resistance and recurrence Nat Rev Cancer., 2015, 15, 409–425 30 Relling, M V et al High incidence of secondary brain tumours after radiotherapy and antimetabolites Lancet., 1999, 354, 34–39 31 Bonadonna, G et al Combination Chemotherapy as an Adjuvant Treatment in Operable Breast Cancer N Engl J Med.,1976, 294, 405–410 32 Tacar, O., Sriamornsak, P & Dass, C R Doxorubicin: an update on anticancer molecular action, toxicity and novel drug delivery systems J Pharm Pharmacol.,2013, 65, 157–170 33 Cepeda, V et al Biochemical Mechanisms of Cisplatin Cytotoxicity Anticancer Agents Med Chem., 2007, 7, 3–18 34 D’Arcangelo, M., Drew, Y & Plummer, R The role of PARP in DNA repair and its therapeutic exploitation DNA Repair Cancer Ther Mol Targets Clin Appl Second Ed., 2016, 105, 115–134 35 Laviano, A & Rossi Fanelli, F Toxicity in Chemotherapy — When Less Is More N Engl.J Med., 2012, 366, 2319–2320 36 Manley, P W et al Advances in the structural biology, design and clinical development of VEGF-R kinase inhibitors for the treatment of angiogenesis Biochim Biophys Acta Proteins Proteomics., 2004, 1697, 17–27 37 Woerdenbag, H J et al Cytotoxicity of artemisinin-related endoperoxides to Ehrlich ascites tumor cells J Nat Prod., 1993, 56, 849–56 111 38 Efferth, T., Dunstan, H., Sauerbrey, A., Miyachi, H & Chitambar, C R The anti-malarial artesunate is also active against cancer Int J Oncol., 2001, 18, 767–73 39 Gao, N et al Interruption of the MEK/ERK signaling cascade promotes dihydroartemisinin-induced apoptosis in vitro and in vivo Apoptosis., 2011, 16, 511–23 40 Dell’Eva, R et al Inhibition of angiogenesis in vivo and growth of Kaposi’s sarcoma xenograft tumors by the anti-malarial artesunate Biochem Pharmacol., 2004, 68, 2359–2366 41 Lai, H & Singh, N P Oral artemisinin prevents and delays the development of 7,12-dimethylbenz[a]anthracene (DMBA)-induced breast cancer in the rat Cancer Lett., 2006, 231, 43–48 42 Du, J H., Zhang, H De, Ma, Z J & Ji, K M Artesunate induces oncosislike cell death in vitro and has antitumor activity against pancreatic cancer xenografts in vivo Cancer Chemother Pharmacol., 2010, 65, 895–902 43 Aung, W., Sogawa, C., Furukawa, T & Saga, T Anticancer effect of dihydroartemisinin (DHA) in a pancreatic tumor model evaluated by conventional methods and optical imaging Anticancer Res., 2011, 31, 1549–58 44 Hou, J., Wang, D., Zhang, R & Wang, H Experimental therapy of hepatoma with artemisinin and Its derivatives: In vitro and in vivo activity, chemosensitization, and mechanisms of action Clin Cancer Res., 2008, 14, 5519–5530 45 Jin, M et al In vivo study of effects of artesunate nanoliposomes on human hepatocellular carcinoma xenografts in nude mice Drug Deliv., 2013, 20, 127– 133 46 Noh, J et al Amplification of oxidative stress by a dual stimuli-responsive hybrid drug enhances cancer cell death Nat Commun., 2015, 6, 6907 47 Chen, H., Sun, B., Pan, S., Jiang, H & Sun, X Dihydroartemisinin inhibits growth of pancreatic cancer cells in vitro and in vivo Anticancer Drugs., 2009, 20, 131–140 112 48 Jansen, F H et al First study of oral Artenimol-R in advanced cervical cancer: clinical benefit, tolerability and tumor markers Anticancer Res., 2011, 31, 4417–22 49 Zhang, Z.-Y et al Artesunate combined with vinorelbine plus cisplatin in treatment of advanced non-small cell lung cancer: a randomized controlled trial J Chinese Integr.Med., 2008, 6, 134–8 50 Singh, N P & Verma, K B Case report of a laryngeal squamous cell carcinoma treated with artesunate Arch Oncol., 2002, 10, 279–280 51 Berger, T G et al Artesunate in the treatment of metastatic uveal melanoma—first experiences Oncol Rep., 2005, 14, 1599–603 52 Krishna, S et al A Randomised, Double Blind, Placebo-Controlled Pilot Study of Oral Artesunate Therapy for Colorectal Cancer EbioMedicine., 2015, 2, 82–90 53 Mercer, A E et al Evidence for the involvement of carbon-centered radicals in thevinduction of apoptotic cell death by artemisinin compounds J Biol Chem.,2007, 282, 9372–82 54 Das, A K Anticancer Effect of AntiMalarial Artemisinin Compounds Ann Med Health Sci Res 5, 93–102 55 Efferth, T et al Detection of apoptosis in KG-1a leukemic cells treated with investigational drugs Arzneimittelforschung 1996, 46, 196–200 56 Hamacher-Brady, A et al Artesunate Activates Mitochondrial Apoptosis in Breast Cancer Cells via Iron-catalyzed Lysosomal Reactive Oxygen Species Production J Biol Chem., 2010, 286, 6587–6601 57 Zhang, C Z., Zhang, H., Yun, J., Chen, G G & Lai, P B S Dihydroartemisinin exhibits antitumor activity toward hepatocellular carcinoma in vitro and in vivo Biochem Pharmacol., 2012, 83, 1278–89 58 Klonis, N et al Artemisinin activity against Plasmodium falciparum requires hemoglobin uptake and digestion Proc Natl Acad Sci U S A 2011, 108, 11405–10 59 Mercer, A E., Copple, I M., Maggs, J L., O’Neill, P M & Park, B K The role of heme and the mitochondrion in the chemical and molecular 113 mechanisms of mammalian cell death induced by the artemisinin antimalarials J Biol Chem., 2011, 286, 987–96 60 Ba, Q et al Dihydroartemisinin exerts its anticancer activity through depleting cellular iron via transferrin receptor-1 PLoS One., 2012, 7, e42703 61 Nakase, I., Lai, H., Singh, N P & Sasaki, T Anticancer properties of artemisinin derivatives and their targeted delivery by transferrin conjugation Int J Pharm., 2008, 354, 28–33 62 Efferth, T et al Enhancement of cytotoxicity of artemisinins toward cancer cells by ferrous iron Free Radic Biol Med., 2004, 37, 998–1009 63 Weinberg, E D The role of iron in cancer Eur J Cancer Prev., 1996, 5, 19–36 64 Torti, S V & Torti, F M Iron and cancer: more ore to be mined Nat Rev Cancer., 2013, 13, 342–55 65 Aisen, P & Listowsky, I Iron Transport and Storage Proteins Annu Rev Biochem.,1980, 49, 357–393 66 Nakase, I et al Transferrin receptor-dependent cytotoxicity of artemisinin– transferrin conjugates on prostate cancer cells and induction of apoptosis Cancer Lett., 2009, 274, 290–298 67 Rolfs, A., Kvietikova, I., Gassmann, M & Wenger, R H Oxygen-regulated transferrin expression is mediated by hypoxia-inducible factor-1 J Biol Chem., 1997, 272, 20055–62 68 Singh, N P & Lai, H Selective toxicity of dihydroartemisinin and holotransferrin toward human breast cancer cells Life Sci.,2001, 70, 49–56 69 O’Neill, P M., Barton, V E & Ward, S A The molecular mechanism of action of artemisinin the debate continues Molecules., 2010, 15, 1705–21 70 Lai, H & Singh, N P Selective cancer cell cytotoxicity from exposure to dihydroartemisinin and holotransferrin Cancer Lett., 1995, 91, 41–46 71 Daniels, T R., Delgado, T., Helguera, G & Penichet, M L The transferrin receptor part II: Targeted delivery of therapeutic agents into cancer cells Clin Immunol., 2006, 121, 159–176 114 72 Prost, A C et al Differential transferrin receptor density in human colorectal cancer: A potential probe for diagnosis and therapy Int J Oncol., 1998, 13, 871–5 73 Keer, H N et al Elevated transferrin receptor content in human prostate cancer cell lines assessed in vitro and in vivo J Urol.,1990 143, 381–385 74 Lai, H., Sasaki, T., Singh, N P & Messay, A Effects of artemisinin-tagged holotransferrin on cancer cells Life Sci., 2005, 76, 1267–79 75 Efferth, T et al Molecular modes of action of artesunate in tumor cell lines Mol Pharmacol., 2003, 64, 382–94 76 Efferth, T., Olbrich, A & Bauer, R mRNA expression profiles for the response of human tumor cell lines to the antimalarial drugs artesunate, arteether, and artemether Biochem Pharmacol., 2002, 64, 617–623 77 C Singh, S Chaudhary, and S K Puri, “New orally active derivatives of artemisinin with high efficacy against multidrug-resistant malaria in mice,” J Med Chem., 2006, 49 (24) 7227–7233 78 Gary H Posner, Poonsakdi Ploypradith, Whitney Hapangama," Dasong Wang, Jared N Cumming, Patrick Dolan, Thomas W Kensler, Donna Klinedinst, Theresa A Shapiro, Qun Yi Zheng, Christopher K Murray, Lynn G Pilkington, Lalith R Jayasinghe, Jeff F Bray d and Randy Daughenbaugh d Bioorg Med Chem., 1997, (7)1257-1265 79 Fabienne Grellepois, Benoit Crousse, Danièle Bonnet-Delpon, and JeanPierre Bégué Synthesis of New Artemisinin-Derived Dimers by Self-CrossMetathesis Reaction Org Lett 2005, 7, 23, 5219–5222 80 Mankil Jung, Xun Li, Daniel A Bustos, Hala N ElSohly, James D McChesney, and Wilbur K Milhous Synthesis and antimalarial activity of (+)-deoxoartemisinin J Med Chem 1990, 33, 5, 1516–1518 81 Mankil Jung, Seokjoon Lee Stability of acetal and non acetal-type analogs of artemisinin in simulated stomach acid Bioorg Med Chem Lett, 1998, 5, 10031006 115 82 Seokjoon Lee, Sangtae Oh A simple synthesis of C-10 substituted deoxoartemisinin and 9-epi-deoxoartemisinin with various organozinc reagents Tetrahedron Letters 2002, 43(16) 2891-2894 83 O'Dowd, H., Ploypradith, P., Xie, S., Shapiro, T.A & Posner, G.H Antimalarial artemisinin analogs Synthesis via chemoselective C C bond formation and preliminary biological evaluation Tetrahedron, 1999, 55(12):3625-3636 84 Pacorel, B., Leung, S.C., Stachulski, A.V., Davies, J., Vivas, L., Lander, H., Ward, S.A., Kaiser, M., Brun, R & O‘Neill, P.M Modular synthesis and in vitro and in vivo antimalarial assessment of C-10 pyrrole mannich base derivatives of artemisinin Journal of Medicinal Chemistry, 2009, 53(2):633640 85 Haynes, R.K & Vonwiller, S.C 1992 Efficient Preparation of Novel Qinghaosu (Artemisinin) Derivatives: Conversion of Qinghao (Artemisinic) Acid into Deoxoqinghaosu Derivatives and 5-Carba-4-deoxoartesunic Acid1 Synlett, 1992, 6, 481-483 86 J Prince Jeyadevan, Patrick G Bray, James Chadwick, Amy E Mercer, Aoife Byrne, Stephen A Ward, B Kevin Park, Dominic P Williams, Rick Cosstick, Jill Davies, Adrian P Higson, Ed Irving, Gary H Posner, and Paul M O'Neill Antimalarial and Antitumor Evaluation of Novel C-10 Non-Acetal Dimers of 10β-(2-Hydroxyethyl)deoxoartemisinin J Med Chem 2004, 47, 5, 1290–1298 87 Dong-Ye Wang, Yikang Wu, Yu-Lin Wu, Ying Li and Feng Shan Synthesis, iron(II)-induced cleavage and in vivo antimalarial efficacy of 10(2-hydroxy-1-naphthyl)-deoxoqinghaosu (-deoxoartemisinin) J Chem Soc., Perkin Trans 1, 1999, 1827-1832 88 Jingyuan Ma, Esther Katz, Dennis E Kyle, and Herman Ziffer Syntheses and Antimalarial Activities of 10-Substituted Deoxoartemisinins J Med Chem 2000, 43, 22, 4228–4232 116 89 Khac, V.T., Van, T.N & Van, S.T Synthesis of novel 10 deoxoartemisinins Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters, 2005, 15 (10)2629-2631 90 Vu Tran Khac, Tuyen Nguyen Van and Sung Tran Van Synthesis of novel 10-deoxoartemisinins Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters., 2005, 15, 2629–2631 91 Le Nhat Thuy Giang, Doan Duy Tien, Dang Thi Tuyet Anh, Nguyen Tien Dung, Ngo Hanh Thuong, Luc Quang Tan, Nguyen Ha Thanh, Le Thi Tu Anh, Nguyen Van Tuyen and Phan Van Kiem Synthesis and Cytotoxic Evaluation of Artemisinin Derivatives Containing an Aminopropanol Group Natural Product Communications., 2018, 13 (8) 919-922 92 Capela, R., Cabal, G.G., Rosenthal, P.J., Gut, J., Mota, M.M., Moreira, R., Lopes, F & Prudêncio, M Design and evaluation of primaquine-artemisinin hybrids as a multistage antimalarial strategy Antimicrobial Agents and Chemotherapy, 2011, 55(10):4698-4706 93 Smithuis, F., Kyaw, M.K., Phe, O., Win, T., Aung, P.P., Oo, A.P.P., Naing, A.L., Nyo, M.Y., Myint, N.Z.H & Imwong, M 2010 Effectiveness of five artemisinin combination regimens with or without primaquine in uncomplicated falciparum malaria: an open-label randomised trial The Lancet Infectious Diseases., 2010, 10(10), 673-681 94 Araújo, N.C., Barton, V., Jones, M., Stocks, P.A., Ward, S.A., Davies, J., Bray, P.G., Shone, A.E., Cristiano, M.L & O‘Neill, P.M Semi-synthetic and synthetic 1, 2, 4-trioxaquines and 1, 2, 4-trioxolaquines: synthesis, preliminary SAR and comparison with acridine endoperoxide conjugates Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters, 2009, 19(7), 2038-2043 95 Richard K Haynes, Burkhard Fugmann, Jörg Stetter, Karl Rieckmann, Hans‐Dietrich Heilmann, Ho‐Wai Chan Artemisone—A Highly Active Antimalarial Drug of the Artemisinin Class Angewandte Chemie International Edition 2006, 45 (13), 2082-2088 96 Schmuck, G., Roehrdanz, E., Haynes, R.K & Kahl, R Neurotoxic mode of action of artemisinin Antimicrobial Agents and Chemotherapy, 2002, 46(3):821-827 117 97 MankilJung, NamsooPark, Hyung-InMoon,YongnamLee, Won-YoonChung, Kwang-KyunPark Synthesis and anticancer activity of novel amide derivatives of non-acetal deoxoartemisinin Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters., 2009, 19, 6303-6306 98 Daniel S Torok, Herman Ziffer, Steven R Meshnick, Xing-Qing Pan, and Arba Ager Syntheses and Antimalarial Activities of N-Substituted 11-Azaartemisinins J Med Chem 1995, 38, 26, 5045–5050 99 Ktherine Ververis and Tom C Karagiannis, "Overview of the Classical Histone Deacetylase Enzymes and Histone Deacetylasee Inhibitors," International Scholarly Research Network, 2012, 1-12 100 Miols Dokmanovic, Cathy Clarke and Paul A Marks, "Histone Deacetylase Inhibitors: Overview and Perspectives," Mol Cancer, 2007, 5, (10), 981-989 Miols Dokmanovic, Cathy Clarke and Paul A Marks, "Histone Deacetylase Inhibitors: Overview and Perspectives," Mol Cancer, 2007, 5, (10), 981989 101 Giorgio Milazzo, Daniele Mercatelli, Giulia Di Muzio, Luca Triboli, Piergiuseppe De Rosa, Giovanni Perini and Federico M Giorgi, "Histone Deacetylases (HDACs): evolution, specificity, role in Transcriptional Complexes, and Pharmacological Actionability," Genes, 2020, 11 (5) 556 102 Annemlke J.M.DE RUiJTER, Albert H.van, Hulb N.CARON, Stephan KEMP, Andre B.P.van KULENBURG, "Reiew article: Histon deacetylase (HDACs): chracterization of the classical HDAC family," Biochem J., 2003 370, 737-749 103 Moreno-Yruela, C.; Galleano,I; Madsen, A ; Olsen, C.A, "Histone Deacetylase 11 is an N-Myristoyllysine hydrolase," Cell Chem Biol, 2018, 7(25) 849-856 104 Yingjie Zhang, Hao Fang, Jie Jiao and Wenfang Xu, "The Structure and Funcion of Histone Deacetylase: The target for Anti-cancer Therapy," Medical chemistry, 2008, 15, 2840-2849 118 105 John R Somaza, Robert J, Skene, "Structural Snapshots of Human HDAC8 Provide insights into the class I Histone Deacetylases," Structure, 2004, 12, 1325-1334 106 MA Glozak and E Seto, "Review Histone deacetylases and caner," Oncogene, 2007, 26, 5420-5432 107 Rostovtsev VV, Green LG, Fokin VV, Sharpless KB Stepwise Huisgen cycloaddition process: copper(I)-catalyzed regioselective ‘‘ligation’’ of azides and terminal alkynes Angew Chem Int Ed, 2002, 114(14) 2704– 2711 108 Kolb HC, Sharpless KB The growing impact of click chemistry on drug discovery Drug Discov Today, 2003b, 8(24):1128–1137 109 Huanan H, Zhang A, Ding L, Lei X, Zhang L Regioselective synthesis of 1-(2,6-dichloro-4-trifluoromethylphenyl)-4-alkyl- 1H-[1,2,3]-triazoles Molecules, 2008, 13:556–566 110 Aminake MN, Mahajan A, Kumar V, Hans R, Wiesner L, Taylor D, Kock C, Grobler A, Smith PJ, Kirschner M, Rethwilm A, Pradel G, Chibale K Synthesis and evaluation of hybrid drugs for a potential HIV/AIDS-malaria combination therapy Bioorg Med Chem, 2012, 20(17) 5277–5289 111 Tron GC, Pirali T, Billington RA, Canonico PL, Sorba G, Genazzani AA Click chemistry reactions in medicinal chemistry: applications of the 1,3dipolar cycloaddition between azides and alkynes Med Res Rev, 2008, 28, 278–308 112 Souza MV, Pais KC, Kaiser CR, Peralta MA, Ferreiraa ML, Lourenco Synthesis and in vitro antitubercular activity of a series of quinoline derivatives Bioorg Med Chem, 2009,17, 1474–1480 113 Lee BY, Park SR, Jeon HB, Kim KS A new solvent system for efficient synthesis of 1,2,3-triazoles Tetrahedron Lett, 2006, 47, 5105–5109 114 Monks A, Scudiero D, Skehan P, Shoemake R, Paull K, Vistica D, Hose C, Langley J, Cronise P, Campbell H, Mayo J, Boyd M Feasibility of a highflux anticancer drug screen using a diverse panel of cultured human tumor cell lines J Natl Cancer Inst, 1991, 83, 757–766 119 115 Scudiero DA, Shoemaker RH, Paull KD, Monks A, Tierney S, Nofziger TH, Currens MJ, Seniff D, Boyd MR Evaluation of a soluble tetrazolium/formazan assay for cell growth and drug sensitivity in culture using human and other tumor cell lines Cancer Res, 1988, 48, 4827–4833 116 Mercer AEM, James L, Xiao-Ming S, Cohen GM, Chadwick J, O’Neill PM, Park BK Evidence for the involvement of carbon-centered radicals in the induction of apoptotic cell death by artemisinin compounds J Biol Chem, 2007, 282, 9372–9382 117 Mercer AE, Copple IM, Maggs JL, O’Neill PM, Park BK The role of heme and the mitochondrion in the chemical and molecular mechanisms of mammalian cell death induced by the artemisinin antimalarials J Biol Chem, 2011, 286, 987–996 118 Reiter, C.; Fröhlich, T.; Gruber, L.; Hutterer, C.; Marschall, M.; Voigtländer, C.; Friedrich, O.; Kappes, B.; Efferth, T.; Tsogoeva, S T Highly potent artemisinin-derived dimers and trimers: Synthesis and evaluation of their antimalarial, antileukemia and antiviral activities Bioorg Med Chem., 2015, 17, 5452–5458 119 Singh, N P.; Lai, H C.; Park, J S.; Gerhardt, T E.; Kim, B J.; Wang, S.; Sasaki, T Effects of artemisinin dimers on rat breast cancer cells in vitro and in vivo Anticancer Res., 2011, 31, 4111-4114 120 Lijun, X.; Xin, Z.; Lixiang, R.; Haiyan, M.; Chun, L.; Wufu, Z and Yanfang, Z Design, synthesis and antitumor activity of novel artemisinin derivatives using hybrid approach Chem Pharm Bull., 2011, 59, 984-990 121 Theodorou, V.; Skobridis, K.; Tzakos, A G.; Ragoussis, V A simple method for the alkaline hydrolysis of ester Tetrahedron Lett., 2007, 48, 8230 8233 122 N.H Nam, K Parang, Current targets for anticancer drug discover, Curr Drug Targets., 2003, 4, 159–179 123 P.A Marks, R.A Rifkind, V.M Richon, R Breslow, T Miller, W.K Kelly Histone deacetylases and cancer: causes and therapies Nat Rev Cancer, 2001, 1, 194–202 120 124 O Witt, H.E Deubzer, T Milde, I Oehme, HDAC family: What are the cancer relevant targets?, Cancer Lett., 2009, 277, 8–21 125 A.J.M De Ruijter, A.H.V Gennip, H.N Caron, S Kemp, A.B.P.V Kuilenburg, Histone deacetylases (HDACs): characterization of the classical HDAC family Biochem J., 2003, 370, 737–739 126 S Ropero, M Esteller, The role of histone deacetylases (HDACs) in human cancer, Mol Oncol., 2007, 1, 19–25 127 K Ververis, A Hiong, T.C Karagiannis, P.V Licciardi, Histone deacetylase inhibitors (HDACIs): multitargeted anticancer agents, Biologics, 2013, 7, 47–60 128 T Qiu, L Zhou, W Zhu, T Wang, J Wang, Y Shu, P Liu, Effects of treatment with histone deacetylase inhibitors in solid tumors: a review based on 30 clinical trials, Fut Oncol 2013, 9, 255–269 129 A.C West, R.W Johnstone, New and emerging HDAC inhibitors for cancer treatment, J Clin Invest 2014, 124, 30–39 130 J.E Bolden, M.J Peart, R.W Johnstone, Anticancer activities of histone deacetylase inhibitors, Nat Rev Drug Discov 2006, 5, 769–784 131 M Dokmanovic, P.A Marks, Histone deacetylase inhibitors: discovery and development as anticancer agents Expert Opin Invest Drugs, 2005, 14, 1497–1511 132 R.W Johnstone, Histone-deacetylase inhibitors: novel drugs for the treatment of cancer, Nat Rev Drug Discov 2002, 1, 287–299 133 K.B Glaser, HDAC inhibitors: clinical update and mechanism-based potential, Biochem Pharmacol 2007, 74, 659–871 134 S Dallavalle, R Cincinelli, R Nannei, L Merlini, G Morini, S Penco, C Pisano, L.Vesci, M Barbarino, V Zuco, M De Cesare, F Zunino, Design, synthesis, and evaluation of biphenyl-4-yl-acrylohydroxamic acid derivatives as histone deacetylase (HDAC) inhibitors, Eur J Med Chem 2009, 44,1900–1912 135 C Mercurio, S Minucci, P.G Pelicci, Histone deacetylases and epigenetic therapies of hematological malignancies, Pharmacol Res 2010, 1, 18–34 121 136 L Stimson, V Wood, O Khan, S Fotheringham, N.B La Thangue, HDAC inhibitor-based therapies and haematological malignancy, Ann Oncol 2009, 8, 1293–1302 137 M Nan, L Ying, W Ying, L Chenzhong, Y Wen-Cai, J Sheng, Selective histone deacetylase inhibitors with anticancer activity, Curr Top Med Chem 2016, 16, 415–426 138 C.H Arrowsmith, C Bountra, P.V Fish, K Lee, M Schapira, Epigenetic protein families: a new frontier for drug discovery, Nat Rev Drug Discov 2012, 11, 384–400 139 M.S Finnin, J.R Donigian, A Cohen, V.M Richon, R.A Rifkind, P.A Marks, R Breslow, N.P Pavietich, Structures of a histone deacetylase homologue bound to the TSA and SAHA inhibitors, Nature, 1999, 401, 188–193 140 D.E Paglia, W.N Valentine, Studies on the quantitative and qualitative characterization of erythrocyte glutathione peroxidase, J Lab Clin Med 1967,70, 158–169 141 O Trott, A.J Olson, AutoDock Vina: improving the speed and accuracy of docking with a new scoring function, efficient optimization, and multithreading, J Comput Chem 2010, 31, 455–461 122