Tổng hợp hoạt tính kháng tế bào ung thư, ức chế enzyme α glucosidase và mô phỏng sinh học hoạt tính của một số dẫn xuất 4 metyl coumarin mang nhóm amine bậc 2

TRƯỜNG ĐẠI HỌC CƠNG NGHIỆP TP.HCM KHOA CƠNG NGHỆ HĨA HỌC KHĨA LUẬN TỐT NGHIỆP TỔNG HỢP HOẠT TÍNH KHÁNG TẾ BÀO UNG THƯ, ỨC CHẾ ENZYME αGLUCOSIDASE VÀ MÔ PHỎNG SINH HỌC HOẠT TÍNH CỦA MỘT SỐ DẪN XUẤT 4METYL COUMARIN MANG NHÓM AMINE BẬC Giảng viên hướng dẫn: TS TRẦN NGUYỄN MINH ÂN Sinh viên thực hiện: NGUYỄN NGỌC HÂN MSSV: 18053851 Lớp: DHHC14A Khoá: 2018 – 2022 Tp Hồ Chí Minh, tháng năm 2021 TRƯỜNG ĐẠI HỌC CƠNG NGHIỆP TP.HCM KHOA CƠNG NGHỆ HĨA HỌC KHĨA LUẬN TỐT NGHIỆP TỔNG HỢP HOẠT TÍNH KHÁNG TẾ BÀO UNG THƯ, ỨC CHẾ ENZYME αGLUCOSIDASE VÀ MÔ PHỎNG SINH HỌC HOẠT TÍNH CỦA MỘT SỐ DẪN XUẤT 4METYL COUMARIN MANG NHÓM AMINE BẬC Giảng viên hướng dẫn: TS TRẦN NGUYỄN MINH ÂN Sinh viên thực hiện: NGUYỄN NGỌC HÂN MSSV: 18053851 Lớp: DHHC14A Khoá: 2018 – 2022 Tp Hồ Chí Minh, tháng năm 2021 TRƯỜNG ĐH CƠNG NGHIỆP TP HCM CỘNG HỒ XÃ HỘI CHỦ NGHĨA VIỆT NAM KHOA CƠNG NGHỆ HĨA HỌC Độc lập – Tự - Hạnh phúc - // - - // - NHIỆM VỤ KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP Họ tên sinh viên: Nguyễn Ngọc Hân MSSV: 18053851 Chuyên ngành: Hóa Hữu Cơ Lớp: DHHC14A Tên đề tài khóa luận/đồ án: Tổng Hợp Hoạt Tính Kháng Tế Bào Ung Thư, Ức Chế Enzyme Α-Glucosidase Và Mơ Phỏng Sinh Học Hoạt Tính Của Một Số Dẫn Xuất 4Metyl Coumarin Mang Nhóm Amine Bậc 2 Nhiệm vụ: - Tổng hợp đẫn xuất coumarin phản ứng Manich với Amine bậc - Thử nghiệm hoạt tính dẫn xuất điều chế - Ngày giao khóa luận tốt nghiệp: (theo định cơng bố website) Ngày hồn thành khóa luận tốt nghiệp: (đợt 1, ngày 31/5/2022) Họ tên giảng viên hướng dẫn: Tp Hồ Chí Minh, ngày Chủ nhiệm môn chuyên ngành tháng Giảng viên hướng dẫn năm LỜI CẢM ƠN Đầu tiên, em xin gửi lời cảm ơn đến Ban Giám Hiệu Trường Đại học Công nghiệp Tp.HCM tạo điều kiện em thực đề tài nghiên cứu khoa học Em xin gửi lời cảm ơn chân thành tới Thầy PGS.TS.Trần Nguyễn Minh ÂnGiáo viên hướng dẫn nhiệt tình giúp đỡ, hướng dẫn, chỉnh sửa, giải đáp thắc mắc khó khăn mà em gặp phải trình nghiên cứu hồn thành đề tài Bên cạnh đó, nhóm chúng em lời cảm ơn tới Khoa Cơng nghệ Hóa học tạo điều kiện sở vật chất máy móc trang thiết bị để chúng em hồn thành để tài nghiên cứu Tuy nhiên, với cố gắng nỗ lực trình thực đề tài khơng tránh khỏi thiếu sót Em kính mong thầy hội đồng phản biện, chuyên gia, người quan tâm đến đề tài có ý kiến đóng góp, giúp đỡ để đề tài hoàn thiện Cuối cùng, em xin chúc quý thầy cô thật nhiều sức khỏe để tiếp tục cống hiến cho nghiệp giáo dục TP Hồ Chí Minh, ngày … tháng … năm 2022 Sinh viên thực Nguyễn Ngọc Hân NHẬN XÉT CỦA GIẢNG VIÊN HƯỚNG DẪN Phần đánh giá: (thang điểm 10) • Thái độ thực hiện: • Nội dung thực hiện: • Kỹ trình bày: • Tổng hợp kết quả: Điểm số: …… … Điểm chữ: TP Hồ Chí Minh, ngày … tháng … năm 20.… Trưởng môn Chuyên ngành Giảng viên hướng dẫn (Ký ghi họ tên) NHẬN XÉT CỦA GIẢNG VIÊN PHẢN BIỆN TP Hồ Chí Minh, ngày … tháng … năm 20… Giảng viên phản biện (Ký ghi họ tên) MỤC LỤC MỤC LỤC DANH MỤC BẢNG BIỂU DANH MỤC HÌNH ẢNH 10 LỜI NÓI ĐẦU Chương 1: TỔNG QUAN 1.1 Tổng quan coumarin 1.1.1 Giới thiệu coumarin 1.1.2 Tính chất vật lý, hóa học [7] [8] 1.1.3 Ứng dụng [8] 1.1.4 Các phương pháp tổng hợp Coumarin 1.1.5 Hoạt tính sinh học dẫn xuất coumarin 1.2 Phản ứng Manich 12 1.2.1 Giới thiệu phản ứng Manich 12 1.2.2 Cơ chế phản ứng 13 1.2.3 Ứng dụng phản ứng Manich 13 1.3 Nghiên cứu docking phân tử 15 1.4 Tình hình nghiên cứu ngồi nước 18 Chương 2: THỰC NGHIỆM 20 2.1 Phương trình phản ứng 20 2.2 Hóa chất 20 2.3 Máy Thiết bị 20 2.4 Phương pháp nghiên cứu 20 2.4.1 Quy trình thực nghiệm 20 2.4.2 Phương pháp xác định cấu trúc hợp chất 21 2.4.3 Phương pháp mô hoạt tính sinh học 25 Chương 3: KẾT QUẢ VÀ BÀN LUẬN 27 3.1 Tổng hợp dẫn xuất 3-bromo-7-(diethylamino)-4-methyl coumarin 27 3.2 Đặc tính hóa lý 27 3.2.1 Phổ FT-IR 27 3.2.2 Phổ 1H-NMR, Phổ 13C-NMR: 28 3.3 Docking phân tử 29 3.4 Tế bào chống oxi hóa peroxiredoxin người 30 3.5 Tế bào kháng viêm 4WCU 33 3.6 Glucosamine-6-phosphate synthase 2VF5 35 KẾT LUẬN 38 KIẾN NGHỊ 39 TÀI LIỆU THAM KHẢO 40 DANH MỤC BẢNG BIỂU Bảng 2.1 Hóa chất 20 Bảng 2.2 Phạm vi phổ hồng ngoại 22 Bảng 2.3 Tần số dao động vài nhóm chức 22 Bảng 2.4 Đặc tính độ dời hóa học 1H-NMR dung mơi CDCl3 23 Bảng 2.5 Đặc tính độ dời hóa học 13C-NMR dung mơi CDCl3 24 Bảng 3.1 Các kết quan trọng việc tính tốn docking lượng Gibb, đặc tính, số ức chế độ dài liên kết hydrogen 29 DANH MỤC HÌNH ẢNH Hình 1.1 Coumarin Hình 1.2 Cơng thức coumarin Hình 1.3 Ảnh đậu tonka Hình 1.4 Phản ứng tổng hợp coumarin Perkin Hình 1.5 Phản ứng ngưng tụ với esterr β-ketoester Hình 1.6 Phản ứng Pechmann với xúc tác BiCl3 Hình 1.7 Phản ứng Reformatsky Hình 1.8 Phản ứng Friedel-Crafts Hình 1.9 Dẫn xuất coumarin (1) (2) Hình 1.10 Hợp chất có hoạt tính kháng khuẩn mạnh (3) Hình 1.11 Cấu trúc hợp chất dẫn xuất phức (4) Hình 1.12 Hợp chất (5) Hình 1.13 Phức chất dẫn xuất coumarin kim loại Ag Hình 1.14 Cơng thức cấu tạo hợp chất (7) Hình 1.15 Cấu trúc hợp chất (8), (9), (10) (11) Hình 1.16 Hợp chất (12) 10 Hình 1.17 Các hợp chất (13), (14), (15) (16) 10 Hình 1.18 Cấu trúc hai hợp chất (17-18) 11 Hình 1.19 Cấu trúc dẫn xuất coumarin chất chống oxy hóa chống viêm 11 Hình 1.20 Cấu trúc dẫn xuất coumarin làm chất ức chế enzym 12 Hình 1.21 Phản ứng Manich 13 Hình 1.22 Cơ chế phản ứng Manich 13 Hình 1.23 Tổng hợp N-protected β-aryl-β-amino ketones 14 Hình 1.24 Phản ứng Mannich với có mặt xúc tác AgOAc 14 Hình 1.25 Phản ứng Mannich với có mặt xúc tác L-proline 14 Hình 1.26 Phản ứng loại Mannich với zirconium oxychloride chất xúc tác 15 Hình 1.27 Phản ứng Mannich aldehyd với amin xúc tác Ph2B (OMe) 15 Hình 1.28 Cyclopropenimine xúc tác cho phản ứng Mannich 15 Hình 1.29 Mô tương tác tạo liên kết ligand protein 16 Hình 2.1 Phương trình phản ứng 20 Hình 2.2 Quy trình thực nghiệm 21 A-cou:H-:A:ASP113:OD1 (1.99Å) A-cou:H-:A:HOH2168:O (2.4Å) Glucosamine6-phosphate synthase Kháng viêm 2VF5 -7.39 4WCU -12.76 81.2410-3 A-cou:H-:X:GLU608:OXT (2.31Å) 440.9210 D:TYR159:OH-:A-cou:O (2.89Å) -6 A-cou:H-:D:ASP201:OD1 (2.28Å) 3.4 Tế bào chống oxi hóa peroxiredoxin người Hình 3.5 Cấu trúc ổn định phối tử, sản phẩm liên kết với vị trí hoạt động enzym đích với dịng tế bào chống oxi hóa peroxiredoxin 30 Hình 3.6 Các tương tác amino acid protein dịng tế bào chống oxi hóa peroxiredoxin 5, 1HD2và ligand cấu dạng bền PIP-Cou Hình 3.7 Các tương tác quan trọng cấu dạng bền ligand SP protein dịng tế bào chống oxi hóa, 1HD2 trình bày sơ đồ 2D 31 Hình 3.8 Liên kết hydrogen hình thành amino acid ASP113 LYS 126 chuỗi A protein tế bào chống oxi hóa peroxiredoxin người ligand cấu dạng bền PIP-Cou Cấu dạng bền ligand PIP-Cou sau tính tốn chọn lựa cấu dạng lần thứ 385/500 lần chạy Trong hình 3.37 cấu dạng bền PIP-Cou nhúng vào receptor tế bào chống oxi hóa peroxiredoxin người, 1HD2:PDB cho thấy liên kết có thay đổi lượng tự Gibbs, G = -7.55 kcal/mol số ức chế Ki = 2.07 μM Năng lượng Gibbs nhỏ số ức chế Ki nhỏ, liên kết ligand receptor bền Hình 3.38 cho thấy amino acid hoạt động protein tế bào chống oxi hóa peroxiredoxin người, 1HD2:PDB, hình thành xung quanh ligand cấu dạng bền, PIP-Cou Hình 3.39 tương tác liên kết tương tác Water Hydrogen Bond, Pi-Anion, Pi-Alkyl, Carbon Hydrogen Bond, Conventional Hydrogen Bond van der Waals Cho thấy nhận diện vịng thơm thơng qua tương tác amino acid chuỗi A, ASP 109 Tiếp đến tương tác Conventional Hydrogen Bond chuỗi A A126 với vòng thơm, tương tác Pi-Alkyl chuỗi A PRO A:2 với nhóm vịng thơm Các tương tác Water Hydrogen Bond chuỗi A HOH2166, HOH2173, HOH2168, HOH2187 với vịng thơm, nhóm chức thuộc Piperazine Như Hình 3.40, liên kết từ amino acid cịn lại protein đích với nhóm chức phối tử A:LYS126:NZ :A-cou:O (2.82Å), A-cou:H-:A:ASP113:OD1 (1.99Å) Tóm lại, phối tử PIP-Cou có khả ức chế tế bào chống oxi hóa peroxiredoxin người xác định tốt nhóm chức 32 (thơng qua liên kết hydro, liên kết halogen) tương tác van der Waals khác liên kết yếu với thành tế bào Vậy ligand PIP-Cou chọn thuốc phân phối tiềm 3.5 Tế bào kháng viêm 4WCU Hình 3.9 Cấu trúc ổn định phối tử, sản phẩm liên kết với vị trí hoạt động enzym đích với dịng tế bào kháng viêm 4wcu Hình 3.10 Các tương tác amino acid protein dòng tế bào kháng viêm, 4wcu ligand cấu dạng bền PIP-Cou 33 Hình 3.11 Các tương tác quan trọng cấu dạng bền ligand SP protein dịng tế bào chống oxi hóa, 4wcu trình bày sơ đồ 2D Hình 3.12 Liên kết hydrogen hình thành amino acid ASP 201 TYR 159 chuỗi D protein tế bào kháng viêm, 4WCU ligand cấu dạng bền PIP-Cou Cấu dạng bền ligand PIP-Cou sau tính tốn chọn lựa cấu dạng lần thứ 474/500 lần chạy Trong hình 3.41 cấu dạng bền PIP-Cou nhúng vào receptor 4WCU:PDB cho thấy liên kết có thay đổi lượng tự Gibbs, ∆G = 34 12.76 kcal/mol số ức chế Ki = 440.92x10-6 μM Năng lượng Gibbs nhỏ số ức chế Ki nhỏ, liên kết ligand receptor bền Hình 3.42 cho thấy amino acid hoạt động protein dòng tế bào kháng viêm, 4WCU:PDB, hình thành xung quanh ligand cấu dạng bền, PIP-Cou Hình 3.43 tương tác liên kết tương tác Pi- Pi Stacked, Pi-Pi T-shapped, Alkyl, Pi-Akyl, Carbon Hydrogen Bond, Conventional Hydrogen Bond van der Waals Cho thấy nhận diện vịng thơm thơng qua tương tác amino acid chuỗi D PHE 372 HIS 160, nhận diện nối đơi O vịng phenyl qua tương tác Conventional Hydrogen Bond TYR 159 Như Hình 3.44, liên kết từ amino acid cịn lại protein đích với nhóm chức phối tử D:TYR159:OH-:A-cou:O (2.89Å), A-cou:H-:D:ASP201:OD1 (2.28Å) cho thấy liên kết bền Tóm lại, phối tử PIP-Cou có khả ức chế phát triển dịng tế bào kháng viêm, 4WCU:PDB xác định tốt nhóm chức tương tác Van Der Waals khác liên kết yếu với thành tế bào Vậy ligand PIP-Cou chọn thuốc phân phối tiềm 3.6 Glucosamine-6-phosphate synthase 2VF5 Hình 3.13 Cấu trúc ổn định phối tử, sản phẩm liên kết với vị trí hoạt động enzym đích với dịng tế bào Glucosamine-6-phosphate synthase 2VF5 35 Hình 3.14 Các tương tác amino acid protein dòng tế bào Glucosamine-6-phosphate synthase ligand cấu dạng bền PIP-Cou Hình 3.15 Các tương tác quan trọng cấu dạng bền ligand SP protein dòng tế bào chống oxi hóa, 2VF5 trình bày sơ đồ 2D 36 Hình 3.16 Liên kết hydrogen hình thành amino acid Glu608 chuỗi X protein Glucosamine-6-phosphate synthase, 2VF5 ligand cấu dạng bền PIP-Cou Cấu dạng bền ligand PIP-Cou sau tính tốn chọn lựa cấu dạng lần thứ 389/500 lần chạy Trong hình3.45 cấu dạng bền PIP-Cou nhúng vào receptor 2VF5:PDB cho thấy liên kết có thay đổi lượng tự Gibbs, ∆G = 7.39 kcal/mol số ức chế Ki = 81.21x10-3 μM Năng lượng Gibbs nhỏ số ức chế Ki nhỏ, liên kết ligand receptor bền Hình3.46 cho thấy amino acid hoạt động protein dòng tế bào Glucosamine-6-phosphate synthase, 2VF5:PDB, hình thành xung quanh ligand cấu dạng bền, PIP-Cou Hình 3.47 tương tác liên kết tương tác Pi-Sigma, Alkyl, Pi-Akyl, Carbon Hydrogen Bond, Conventional Hydrogen Bond, Pi-Donor hydrogen Bond van der Waals Cho thấy nhận diện vịng thơm thơng qua tương tác amino acid chuỗi X Val 605, CYS 300 GLP 609 Như Hình 3.48, liên kết từ amino acid lại protein đích với nhóm chức phối tử A-cou:H-:X:GLU608:OXT (2.31Å) cho thấy liên kết bền Tóm lại, phối tử PIP-Cou có khả ức chế phát triển dịng tế bào Glucosamine-6-phosphate synthase, 2VF5:PDB xác định tốt nhóm chức tương tác Van Der Waals khác liên kết yếu với thành tế bào Vậy ligand PIP-Cou chọn thuốc phân phối tiềm 37 KẾT LUẬN Tổng hợp nhận danh thành công dẫn xuất 7-(diethylamino)-4-methyl-3-(piperazin1-ylmethyl)-2H-chromen-2-one với nguyên liệu ban đầu 7-(diethylamino)-4-methyl coumarin thông qua phản ứng thường ứng dụng phản ứng Manich với nhiệt độ tương tối (nhiệt độ sôi dung môi) thời gian phản ứng 14 Tuy nhiên,trong sản phẩm lẫn nhiều tạp chất, sản phẩm phụ trình phản ứng khơng thể phản ứng liên tục không co phương án để tinh chế Ligand PIP-Cou thực sàng lọc ảo với đại phân tử (receptor) dòng tế bào: kháng viêm, 4WCU:PDB, chống oxi hóa peroxiredoxin 5, 1HD2:PDB, Glucosamine6-phosphate synthase, 2VF5:PDB cho thấy ligand PIP-Cou phản ứng tốt với receptor dòng tế bào trở thành thuốc phân phối tiềm 38 KIẾN NGHỊ Tổng hợp thêm dẫn xuất coumarin mang với amine khác Khảo sát tỷ lệ mol, dung môi, xúc tác để rút ngắn thời gian kết thúc phản ứng Tiếp tục sàng lọc in vitro với dòng tế bào ung thư, nấm, khuẩn, viêm khác 39 TÀI LIỆU THAM KHẢO [1] F Annunziata, C Pinna, S Dallavalle, L Tamborini, and A Pinto, “An overview of coumarin as a versatile and readily accessible scaffold with broad-ranging biological activities,” Int J Mol Sci., vol 21, no 13, pp 1–83, 2020, doi: 10.3390/ijms21134618 [2] R Bai et al., “Anti-inflammatory hybrids of secondary amines and amide-sulfamide derivatives,” Eur J Med Chem., vol 150, pp 195–205, 2018, doi: 10.1016/j.ejmech.2018.02.085 [3] Paolo Vineis & Roberta Pirastu, “Aromatic amines and cancer” [4] P On and H Of, “By W H PERKIN, F.R.S IN,” pp 181–186 [5] W By, “XI.-On,” no 388 [6] L M Mascavage, J Tierney, P E Sonnet, and D R Daltonc, “The hoffmann-schiff dichotomy: On the reaction between chloral and amines,” Arkivoc, vol 2010, no 8, pp 278–284, 2010, doi: 10.3998/ark.5550190.0011.819 [7] “DƯỢC LIỆU.” [Online] Available: http://www.lrc-tnu.edu.vn [8] B Giảng, “Cao Đăng Y tế Phú The-Thư viện U I H ill IIIỈIII1IIU yuiniiiiui 1 1 n i TRƯỜNG ĐẠI HỌC DƯỢC HÀ NỘI B ộ MON DƯỢC LIỆU.” [9] S D I, “929 238.,” pp 929–936, 1996 [10] O A M A H Kara, “済無No Title No Title No Title,” Pap Knowl Towar a Media Hist Doc., vol 7, no 2, pp 107–15, 2014 [11] M Vijaya Bhargavi, P Shashikala, and M Sumakanth, “Coumarins and chromones: A remarkable scaffolds for anti-inflammatory activity,” J Pharm Sci Res., vol 9, no 9, pp 1483–1489, 2017 [12] A A Al-Amiery, A A H Kadhum, and A B Mohamad, “Antifungal activities of new coumarins,” Molecules, vol 17, no 5, pp 5713–5723, 2012, doi: 10.3390/molecules17055713 [13] Behrami, A; Krasniqi, I , “Antibacterial activity of coumarine derivatives synthesized from 8-amino-4,7-dihydroxy-chromen-2-one and comparison with standard drug” [14] H M Mohamed et al., “Synthesis, reactions and antimicrobial activities of 8ethoxycoumarin derivatives,” Molecules, vol 17, no 1, pp 971–988, 2012, doi: 10.3390/molecules17010971 [15] B S Creaven et al., “Synthesis, characterization and antimicrobial activity of a series of substituted coumarin-3-carboxylatosilver(I) complexes,” Inorganica Chim Acta, vol 359, no 12, pp 3976–3984, 2006, doi: 10.1016/j.ica.2006.04.006 [16] S A Rodríguez, M A Nazareno, and M T Baumgartner, “Effect of different C3aryl substituents on the antioxidant activity of 4-hydroxycoumarin derivatives,” Bioorganic Med Chem., vol 19, no 21, pp 6233–6238, 2011, doi: 10.1016/j.bmc.2011.09.012 40 [17] T Nishiyama, J Ohnishi, and Y Hashiguchi, “Fused Heterocyclic Antioxidants: Antioxidative Activities of Hydrocoumarins in a Homogeneous Solution,” Biosci Biotechnol Biochem., vol 65, no 5, pp 1127–1133, 2001, doi: 10.1271/bbb.65.1127 [18] V S V Satyanarayana, P Sreevani, A Sivakumar, and V Vijayakumar, “Synthesis and antimicrobial activity of new Schiff bases containing coumarin moiety and their spectral characterization,” Arkivoc, vol 2008, no 17, pp 221–233, 2008, doi: 10.3998/ark.5550190.0009.h21 [19] R Minhas, G Bansal, and Y Bansal, “Novel Coupled Molecules from Active Structural Motifs of Synthetic and Natural Origin as Immunosuppressants,” Med Chem (Los Angeles)., vol 16, no 4, pp 544–554, 2019, doi: 10.2174/1573406415666190409111459 [20] U K K M J A F A N F A S I E A F K P S Salar, “ROS Inhibitory Activity and Cytotoxicity Evaluation of Benzoyl, Acetyl, Alkyl Ester, and Sulfonate Ester Substituted Coumarin Derivatives” [21] E H M Hassanein, A M Sayed, O E Hussein, and A M Mahmoud, “Coumarins as Modulators of the Keap1/Nrf2/ARE Signaling Pathway,” Oxid Med Cell Longev., vol 2020, 2020, doi: 10.1155/2020/1675957 [22] S Hanke et al., “Structural Studies on the Inhibitory Binding Mode of Aromatic Coumarinic Esters to Human Kallikrein-Related Peptidase 7,” J Med Chem., vol 63, no 11, pp 5723–5733, 2020, doi: 10.1021/acs.jmedchem.9b01806 [23] J Joubert, G B Foka, B P Repsold, D W Oliver, E Kapp, and S F Malan, “Synthesis and evaluation of 7-substituted coumarin derivatives as multimodal monoamine oxidase-B and cholinesterase inhibitors for the treatment of Alzheimer’s disease,” Eur J Med Chem., vol 125, pp 853–864, 2017, doi: 10.1016/j.ejmech.2016.09.041 [24] T B B M H K M F M A A M A M Tafesse, “Coumarin-based Scaffold as α-glucosidase Inhibitory Activity: Implication for the Development of Potent Antidiabetic Agents” [25] D Liang et al., “Discovery of coumarin-based selective aldehyde dehydrogenase 1A1 inhibitors with glucose metabolism improving activity,” Eur J Med Chem., vol 187, p 111923, 2020, doi: 10.1016/j.ejmech.2019.111923 [26] X T Xu et al., “Synthesis and biological evaluation of coumarin derivatives as αglucosidase inhibitors,” Eur J Med Chem., vol 189, p 112013, 2020, doi: 10.1016/j.ejmech.2019.112013 [27] C Mannich and W Krösche, “Ueber ein,” Arch Pharm., vol 250, no 1890, pp 647– 667, 1912 [28] L W Xu, C G Xia, and L Li, “Transition metal salt-catalyzed direct threecomponent Mannich reactions of aldehydes, ketones, and carbamates: Efficient synthesis of N-protected β-aryl-β-amino ketone compounds,” J Org Chem., vol 69, no 24, pp 8482–8484, 2004, doi: 10.1021/jo048778g [29] N S Josephsohn, M L Snapper, and A H Hoveyda, “Ag-Catalyzed Asymmetric Mannich Reactions of Enol Ethers with Aryl, Alkyl, Alkenyl, and Alkynyl Imines,” J Am Chem Soc., vol 126, no 12, pp 3734–3735, 2004, doi: 10.1021/ja049388e 41 [30] Y Hayashi, W Tsuboi, I Ashimine, T Urushima, M Shoji, and K Sakai, “The direct and enantioselective, one-pot, three-component, cross-Mannich reaction of aldehydes,” Angew Chemie - Int Ed., vol 42, no 31, pp 3677–3680, 2003, doi: 10.1002/anie.200351813 [31] B Eftekhari-Sis, A Abdollahifar, M M Hashemi, and M Zirak, “Stereoselective synthesis of β-amino ketones via direct Mannich-type reactions, catalyzed with ZrOCl2·8H2O under solvent-free conditions,” European J Org Chem., no 22, pp 5152–5157, 2006, doi: 10.1002/ejoc.200600493 [32] Y Tanaka, T Hasui, and M Suginome, “Diarylborinic acid derivatives as a catalytic iminium ion generator in the mannich-type reaction using secondary amines, aldehydes, and ketene silyl acetals,” Synlett, no 8, pp 1239–1242, 2008, doi: 10.1055/s-2008-1072724 [33] J S Bandar and T H Lambert, “Cyclopropenimine-catalyzed enantioselective mannich reactions of tert -butyl glycinates with N -Boc-imines,” J Am Chem Soc., vol 135, no 32, pp 11799–11802, 2013, doi: 10.1021/ja407277a [34] P A Ravindranath, S Forli, D S Goodsell, A J Olson, and M F Sanner, “AutoDockFR: Advances in Protein-Ligand Docking with Explicitly Specified Binding Site Flexibility,” PLoS Comput Biol., vol 11, no 12, pp 1–28, 2015, doi: 10.1371/journal.pcbi.1004586 [35] S Shahsavand, “Protein-Ligand Docking Using AutoDock 4,” 2011 [36] N London et al., “Covalent docking predicts substrates for haloalkanoate dehalogenase superfamily phosphatases,” Biochemistry, vol 54, no 2, pp 528–537, 2015, doi: 10.1021/bi501140k [37] X.-Y Meng, H.-X Zhang, M Mezei, and M Cui, “Molecular Docking: A Powerful Approach for Structure-Based Drug Discovery,” Curr Comput Aided-Drug Des., vol 7, no 2, pp 146–157, 2012, doi: 10.2174/157340911795677602 [38] G L Warren et al., “A critical assessment of docking programs and scoring functions,” J Med Chem., vol 49, no 20, pp 5912–5931, 2006, doi: 10.1021/jm050362n [39] H J Zhang, X Z Wang, Q Cao, G H Gong, and Z S Quan, “Design, synthesis, anti-inflammatory activity, and molecular docking studies of perimidine derivatives containing triazole,” Bioorganic Med Chem Lett., vol 27, no 18, pp 4409–4414, 2017, doi: 10.1016/j.bmcl.2017.08.014 [40] K Karypidou et al., “Synthesis, biological evaluation and molecular modeling of a novel series of fused 1,2,3-triazoles as potential anti-coronavirus agents,” Bioorganic Med Chem Lett., vol 28, no 21, pp 3472–3476, 2018, doi: 10.1016/j.bmcl.2018.09.019 [41] N T Nguyen, P H Dang, N X T Vu, T H Le, and M T T Nguyen, “Quinoliniumolate and 2H-1,2,3-Triazole Derivatives from the Stems of Paramignya trimera and Their α-Glucosidase Inhibitory Activities: In Vitro and in Silico Studies,” J Nat Prod., vol 80, no 7, pp 2151–2155, 2017, doi: 10.1021/acs.jnatprod.7b00289 [42] M Sudileti et al., “rGO-SO3H Catalysed Green Synthesis of Fluoro-Substituted Aminomethylene Bisphosphonates and their Anti-cancer, Molecular Docking 42 studies,” ChemistrySelect, vol 4, no 44, pp 13006–13011, 2019, doi: 10.1002/slct.201903191 [43] D Egan, R O’kennedy, E Moran, D Cox, E Prosser, and R D Thornes, “The pharmacology, metabolism, analysis, and applications of coumarin and coumarinrelated compounds,” Drug Metab Rev., vol 22, no 5, pp 503–529, 1990, doi: 10.3109/03602539008991449 [44] X.-M Peng, G L.V Damu, and C.- He Zhou, “Current Developments of Coumarin Compounds in Medicinal Chemistry,” Curr Pharm Des., vol 19, no 21, pp 3884– 3930, May 2013, doi: 10.2174/1381612811319210013 [45] P K Jain and H Joshi, “Coumarin: Chemical and pharmacological profile,” J Appl Pharm Sci., vol 2, no 6, pp 236–240, Jun 2012, doi: 10.7324/JAPS.2012.2643 [46] Đ Thị Lan Hương, N Thị Phượng, L Thị Thanh Hương, T Ngọc Hồng, Đ Bá Thìn, and Nguyễn Nghĩa Thìn, “ĐỊNH TÍNH COUMARIN VÀ ĐÁNH GIÁ HIỆU QUẢ KHÁNG KHUẨN CỦA DỊCH CHIẾT TỪ MỘT SỐ LOÀI THỰC VẬT ĐỂ CHỮA BỆNH: KINH NGHIỆM CỦA NGƯỜI MƯỜNG Ở NHO QUAN, TỈNH NINH BÌNH Title: Determining the coumatin and assensing the anti-bacterial activity of the extractive solution from some medicinal plants by Muong ethnic group based on the lacal people experience in Nho Quan, Ninh Binh province TÓM TẮT,” 2012 [47] Z Xu, Q Chen, Y Zhang, and C Liang, “Coumarin-based derivatives with potential anti-HIV activity,” Fitoterapia, vol 150, no February, p 104863, 2021, doi: 10.1016/j.fitote.2021.104863 [48] M B Majnooni et al., “Antiangiogenic effects of coumarins against cancer: From chemistry to medicine,” Molecules, vol 24, no 23 MDPI AG, Nov 24, 2019 doi: 10.3390/molecules24234278 [49] X Wang, H Zhou, X Wang, K Lei, and S Wang, “Coumarin Derivatives with Potential Antidepressant Effects,” 2021 [50] V Channa Basappa, V Hamse Kameshwar, K Kumara, D K Achutha, L Neratur Krishnappagowda, and A K Kariyappa, “Design and synthesis of coumarin-triazole hybrids: biocompatible anti-diabetic agents, in silico molecular docking and ADME screening,” Heliyon, vol 6, no 10, p e05290, 2020, doi: 10.1016/j.heliyon.2020.e05290 [51] H Perumalsamy et al., “In silico and in vitro analysis of coumarin derivative induced anticancer effects by undergoing intrinsic pathway mediated apoptosis in human stomach cancer,” Phytomedicine, vol 46, pp 119–130, Jul 2018, doi: 10.1016/j.phymed.2018.04.021 [52] T Đh and P Văn, “Các phương pháp phổ nghiệm xác định cấu trúc hợp chất hữu cơ,” 2016 [53] T N M An, N Van Cuong, N M Quang, T V Thanh, and M Alam, “Green Synthesis Using PEG-400 Catalyst, Antimicrobial Activities, Cytotoxicity and In Silico Molecular Docking of New Carbazole Based on α-Aminophosphonate,” ChemistrySelect, vol 5, no 21, pp 6339–6349, 2020, doi: 10.1002/slct.202000855 [54] S Uehara and S Tanaka, “AutoDock-GIST: Incorporating thermodynamics of activesite water into scoring function for accurate protein-ligand docking,” Molecules, vol 43 21, no 11, 2016, doi: 10.3390/molecules21111604 [55] S U Khan, N Ahemad, L.-H Chuah, R Naidu, and T T Htar, “Illustrated step by step protocol to perform molecular docking: Human estrogen receptor complex with 4-hydroxytamoxifen as a case study,” Prog Drug Discov Biomed Sci., vol 3, no 1, 2020, doi: 10.36877/pddbs.a0000054 44