Tác dụng dược lý của Lutein và Zeaxanthin đối với rối loạn thị giác và bệnh nhận thức

Đánh giá Tác dụng dược lý của Lutein và Zeaxanthin đối với rối loạn thị giác và bệnh nhận thức Yu Ping Jia 1,+, Lei Sun 1,+, He Shui Yu 1, Li Peng Liang 1, Wei Li 1, Hui Ding 2, Xin Bo Song 1,2 và Li. YuPing Jia 1,+, Lei Sun 1,+, HeShui Yu 1, LiPeng Liang 1, Wei Li 1, Hui Ding 2, XinBo Song 1,2 và LiJuan Zhang 1 1 Đại học Kỹ thuật Dược phẩm Y học Cổ truyền Trung Quốc, Đại học Y học cổ truyền Trung Quốc Thiên Tân, Thiên Tân 300193, Trung Quốc; 15692232675163.com (Y.PJ.); sunleitj2013163.com (LS); hs_yu08163.com (H.SY); 15692232573163.com (L.PL); cổ vũ163.com (WL); songxinbotjutcm.edu.cn (X.BS) 2 Công ty TNHH Dược phẩm Thiên Tân Zhongyi, Thiên Tân 300193, Trung Quốc; dinghui.hn163.com Thư từ: zhanglijuantjutcm.edu.cn hoặc lijuanzhang63163.com ; Điện thoại: +862227494976 + Các tác giả này đóng góp công sức như nhau cho công trình này. Biên tập học thuật: Derek J. McPhee Nhận: 21 tháng 2 năm 2017; Được chấp nhận: ngày 6 tháng 4 năm 2017; Đã xuất bản: 20 tháng 4 năm 2017

Đánh giá Tác dụng dược lý Lutein Zeaxanthin rối loạn thị giác bệnh nhận thức Yu-Ping Jia 1,+, Lei Sun 1,+, He-Shui Yu 1, Li-Peng Liang 1, Wei Li 1, Hui Ding 2, Xin-Bo Song 1,2 Li-Juan Zhang 1' * Đại học Kỹ thuật Dược phẩm Y học Cổ truyền Trung Quốc, Đại học Y học cổ truyền Trung Quốc Thiên Tân, Thiên Tân 300193, Trung Quốc; 15692232675@163.com (Y.-PJ.); sunleitj2013@163.com (LS); hs_yu08@163.com (H.-SY); 15692232573@163.com (L.-PL); cổ vũ@163.com (WL); songxinbo@tjutcm.edu.cn (X.-BS) Công ty TNHH Dược phẩm Thiên Tân Zhongyi, Thiên Tân 300193, Trung Quốc; dinghui.hn@163.com * Thư từ: zhanglijuan@tjutcm.edu.cn lijuanzhang63@163.com ; Điện thoại: +86-22-27494976 + Các tác giả đóng góp cơng sức cho cơng trình Biên tập học thuật: Derek J McPhee Nhận: 21 tháng năm 2017; Được chấp nhận: ngày tháng năm 2017; Đã xuất bản: 20 tháng năm 2017 Tóm tắt: Lutein (L) zeaxanthin (Z) carotenoit chế độ ăn uống có nguồn gốc từ rau màu xanh đậm, trái màu cam vàng tạo thành sắc tố điểm vàng mắt người Người ta đưa giả thuyết chúng bảo vệ chống lại rối loạn thị giác bệnh nhận thức, chẳng hạn thối hóa điểm vàng tuổi tác (AMD), đục thủy tinh thể tuổi tác (ARC), bệnh nhận thức, bệnh võng mạc thiếu máu cục bộ/thiếu oxy, tổn thương võng mạc ánh sáng, viêm võng mạc sắc tố, bong võng mạc, viêm màng bồ đào bệnh võng mạc tiểu đường Cơ chế mà chúng tham gia vào việc ngăn ngừa bệnh mắt đặc tính lọc ánh sáng xanh vật lý hoạt động chống oxy hóa cục chúng Ngồi vai trị bảo vệ chống lại tổn thương oxy hóa ánh sáng gây ra, ngày có nhiều chứng cho thấy L Z cải thiện chức mắt bình thường cách tăng cường độ nhạy tương phản giảm khuyết tật chói Các khảo sát việc bổ sung L Z lượng L Z vừa phải có liên quan đến việc giảm nguy AMD suy giảm thị lực Hơn nữa, đánh giá thảo luận số lượng tiêu thụ thích hợp, an tồn tiêu thụ L, tác dụng phụ hướng nghiên cứu tương lai Từ khóa: lutein; zeaxanthin; caroten; AMD; cung; đục thủy tinh thể; nhận thức; ADI Giới thiệu Carotenoid chia thành hai loại chính: caroten xanthophyll Caroten phân tử không phân cực, chứa nguyên tử cacbon hydro, xanthophyll carotenoit phân cực, chứa nguyên tử oxy [1] Ngồi ra, xanthophyll chia nhỏ thành hydroxycarotenoid chứa hai nhóm hydroxyl ketocarotenoid chứa nhóm ketone Hơn 600 loại carotenoids tìm thấy tự nhiên, 30-50 loại phần chế độ ăn uống bình thường người Tuy nhiên, có 10-15 chất phát thường quy huyết người, bao gồm lutein (L), zeaxanthin (Z) chất chuyển hóa chúng [2 - 5] L Z caroten chế độ ăn uống có nguồn gốc từ rau màu xanh đậm, cam, trái rau màu vàng tạo thành sắc tố điểm vàng mắt người [6] Chúng tổng hợp động vật có vú phải lấy từ chế độ ăn uống để phân phối đến mô khác nhau, đặc biệt võng mạc [7] Các nghiên cứu trước sắc tố điểm vàng (MP) có liên quan đến nhiều số tĩnh hiệu suất thị giác, chẳng hạn khả hiển thị, độ chói người khuyết tật ngưỡng hợp nhấp nháy tới hạn (CFF) [8] Ngồi ra, MP giúp bảo vệ chống thối hóa điểm vàng tuổi tác (AMD) tác dụng chúng trình lọc ánh sáng xanh hoạt động chống oxy hóa cục [9] MP có đặc tính chống viêm sàng lọc ánh sáng [7, 9] Là thành phần quan trọng MP, L Z tập trung có chọn lọc vùng hố mắt [10, 11] nơi chúng chiếm màu vàng trung tâm đặc trưng gọi điểm vàng linh trưởng Nồng độ chúng gần mM lớp sợi Henle tương ứng với sợi trục tế bào cảm quang mắt Z chiếm ưu vùng trung tâm, L chiếm ưu vùng ngoại vi võng mạc [12] Nồng độ sắc tố điểm vàng giảm gần 100 lần vịng 1-2 mm tính từ trung tâm điểm vàng [13] Một loại caroten khác, meso-zeaxathin (MZ), đồng phân lập thể Z, chuyển đổi từ L võng mạc [1] Vị trí liên kết đơi vịng phân tử L Z tạo khác biệt phân bố hai sắc tố điểm vàng võng mạc Ở điểm vàng bên trong, nồng độ Z gấp khoảng hai lần so với L Khi độ lệch tâm từ hố mắt tăng lên, tỷ lệ nồng độ liên tục thay đổi, với L trở thành thành phần chiếm ưu võng mạc ngoại vi Ở khoảng cách vượt mm tính từ hố mắt, tỷ lệ L:Z nằm khoảng từ 2:1 đến 3:1 [14, 15] Đặc tính chống oxy hóa chúng khả dập tắt oxy nhóm đơn, loại bỏ gốc superoxide hydroxyl, để bảo vệ phospholipid màng chống lại q trình peroxy hóa tia cực tím giảm hình thành lipofuscin Ngồi ra, độ hấp thụ tối đa MP khoảng 450 nm, phù hợp với phổ tác động thiệt hại ánh sáng gây [16] Hơn nữa, L Z kết hợp với lượng cao vào màng tế bào theo hướng nhất, làm cho chúng hoạt động giống lọc quang học mức độ Do đó, MP hấp thụ làm giảm tác hại ánh sáng thấu kính người [17] Ở võng mạc bên trong, chúng đóng vai trị lọc ánh sáng xanh có bước sóng ngắn lượng cao [18, 19], bảo vệ võng mạc bên ngồi khỏi tổn thương quang hóa bước sóng lượng cao gây [20] Mặc dù ánh sáng xanh có lượng cao, lọc ánh sáng xanh chức MP [21] L Z tìm thấy que phân đoạn bên ngồi có lẽ hình nón Trong võng mạc bên ngồi, chúng đóng vai trị chất chống oxy hóa Các phân đoạn bên ngồi tế bào cảm quang chứa nhiễm sắc thể hoạt động chất cảm quang dễ bị tổn thương oxy hóa L Z có khả dập tắt loại oxy phản ứng tạo từ chiếu xạ tế bào mang màu, bảo vệ võng mạc khỏi tác động có hại q trình peroxy hóa lipid [14] Người ta thường cho diện L Z ngẫu nhiên; hơn, tích lũy cao vùng chức (như hố mắt) ngụ ý L Z có số chức [22] Có ba giả thuyết chức L Z thường đề xuất, giả thuyết thị lực, khả hiển thị bảo vệ [16, 23] Tất giả thuyết dựa hai đặc điểm MP, đặc tính lọc ánh sáng chống oxy hóa chúng Mắt quan cảm giác cần chăm sóc đặc biệt để có lối sống lành mạnh hiệu Nhiều nghiên cứu xác định L Z thành phần quan trọng sức khỏe mắt Vai trò chúng sức khỏe người, đặc biệt sức khỏe mắt, thiết lập từ nghiên cứu dịch tễ học, lâm sàng can thiệp [5, 8] Chúng tạo thành MP tìm thấy điểm vàng võng mạc người giúp bảo vệ điểm vàng khỏi tác hại ánh sáng xanh, cải thiện thị lực loại bỏ loại oxy phản ứng có hại Chúng có liên quan đến việc giảm nguy AMD ARC Chúng nâng cao hiệu suất hình ảnh cách giảm quang sai màu tăng cường độ nhạy tương phản [24] Bên cạnh đó, nghiên cứu thập kỷ qua chủ yếu tập trung vào việc phát triển loại thực phẩm giàu caroten để tăng lượng tiêu thụ đặc biệt người cao tuổi [25 - 27] Ở võng mạc người, nồng độ carotenoid đạt đến mức từ 0,1 đến mM hố mắt trung tâm [28], cao khoảng 1000 lần so với mô khác Cả hai xanthophyll tích lũy vùng sợi trục tế bào cảm quang [29] phân đoạn bên tế bào cảm quang (POS) [30] Mặc dù, xanthophyll điểm vàng POS chiếm khoảng 10-25% số lượng toàn võng mạc [30], nồng độ cục xanthophyll điểm vàng màng đoạn cao khoảng 70% so với màng võng mạc lại [30] Hơn nữa, tế bào Muller cho nơi tích tụ xanthophyll [31] Mặc dù L Z khác vị trí liên kết đơi đơn, thay đổi nhỏ cấu hình có tác động lớn đến chức hai loại carotenoit [32] So với L, Z chất chống oxy hóa hiệu nhiều [33] MZ có khả dập tắt gốc oxy lớn L [13] Sự khác biệt chức carotenoit tương quan với phân bố không gian L, MZ Z Tỷ lệ L so với Z thay đổi tuyến tính với tỷ lệ que nón hố mắt MZ Z chiếm ưu nơi mật độ hình nón cao nguy bị hư hại oxy hóa lớn [33] Các sắc tố điểm vàng khác khía cạnh khác Ví dụ, L có hiệu lọc cao Z vượt trội việc ngăn chặn q trình peroxy hóa lipid tia UV gây [34] Những chức thiết yếu sắc tố điểm vàng làm giảm căng thẳng oxy hóa võng mạc tăng cường thị lực võng mạc bình thường võng mạc bị bệnh Mặc dù cấu trúc tính chất L Z carotenoit tương tự nhau, L Z có tính chất đặc biệt có chứa oxy cấu trúc chúng Chính tính chất đặc biệt giải thích cho chức sinh học L Z [35] Tuy nhiên, có tác động tiêu cực L Z Ví dụ, tăng nguy ung thư phổi người hút thuốc sau bổ sung L Z phát triển bệnh đa hồng cầu tinh thể sau bổ sung L Z liều cao [36] Bên cạnh đó, uống liên tục L liều cao dẫn đến vàng da [37] Trong tổng quan này, tác dụng dược lý chế L Z rối loạn thị giác bệnh nhận thức tóm tắt Ngồi ra, liều lượng an toàn L Z mối quan hệ cấu trúc-hoạt động chúng minh họa rõ ràng Ngoài ra, lĩnh vực cần nghiên cứu sâu L Z giới thiệu Cấu trúc phân phối L Z L Z sắc tố caroten tương đối phân cực tìm thấy mức cao mùi tây, rau bina, cải xoăn, lòng đỏ trứng thực phẩm tăng cường lutein Snodderly [38] chứng minh số tác dụng có lợi cho sức khỏe khả hoạt động chất nhặt rác loại oxy phản ứng liên kết với protein sinh lý người Nói chung, carotenoit tetraterpenoit có khung 40 carbon tạo thành từ tám đơn vị isopren bao gồm hai loại, caroten (hydrocacbon khơng bão hịa túy) carotenoit có ngun tử oxy, gọi carotenoit oxy hóa carotenoit xanthophyll Các carotenoit điểm vàng L Z chế độ ăn uống, đồng phân chuyển đổi chúng MZ, carotenoit tiền vitamin A, (nghĩa chúng chuyển đổi thành vitamin A) Các thành viên quan trọng carotenoid oxy hóa L, Z, β -cryptoxanthin, capsanthin, astaxanthin fucoxanthin Tỷ lệ phần trăm caroten huyết người L (20%), lycopen (20%), β-caroten (10%); β -cryptoxanthin (8%), α -caroten (6%) Z (3%) [4] L Z caroten chế độ ăn uống tìm thấy võng mạc người [39] chúng bảo vệ điểm vàng khỏi bị tổn thương ánh sáng xanh, cải thiện thị lực loại bỏ loại oxy phản ứng có hại [17 - 21] L Z, với chất chuyển hóa phổ biến chúng MZ, thường gọi sắc tố điểm vàng (MP) [14] Tỷ lệ L, Z MZ thay đổi độ lệch tâm di chuyển khỏi hố [12, 40] Mặc dù L Z phát mắt trước sinh chúng khơng tạo thành đốm vàng nhìn thấy Khơng quan sát thấy khác biệt liên quan đến tuổi (trong độ tuổi từ đến 95) số lượng L Z [40], tỷ lệ L so với Z khác trẻ sơ sinh người lớn Ở trẻ sơ sinh, L chiếm ưu Z hố mắt điều ngược lại sau tuổi [40, 41] Về mặt cấu trúc, khác biệt L Z loại vòng ionone L chứa vòng β -ionone vịng ε-ionone, Z có hai vịng β -ionone L Z đồng phân, đồng phân lập thể, khác vị trí liên kết đơi khơng bão hịa vịng kết thúc L tồn tám dạng đồng phân lập thể có ba tâm bất đối nó, Tự nhiên, tồn chủ yếu dạng Z ( cis ) (R, R, R) Mặt khác, Z có hai tâm bất đối đối xứng tồn ba dạng đồng phân lập thể: ( R,R ), (S,S) ( R,S meso).Mặc dù thực vật vi sinh vật tổng hợp chuyển đổi xen kẽ caroten xanthophyll, động vật có vú khơng thể thực phản ứng sinh hóa cần thu nhận tất carotenoit từ chế độ ăn uống Q trình tích lũy L Z mắt cụ thể Do cấu trúc phân bố khác L Z, chúng tác động lẫn đến rối loạn thị giác bệnh nhận thức Cấu trúc L, Z đồng phân lập thể chúng thể Hình 1.  Hình Tiếp theo Hình Tiếp theo Hình 1: Cấu trúc L, Z đồng phân Ảnh hưởng đến AMD Thoái hóa điểm vàng tuổi tác (AMD), nguyên nhân hàng đầu gây mù lòa nước phát triển [35, 40, 47], chiếm 50% tổng số ca mù lòa Hoa Kỳ [48] Ở Anh, gần 200.000 người từ 75 tuổi trở lên bị khiếm thị AMD [49] Nó đại diện cho bệnh mạn tính tiến triển võng mạc trung tâm [50] Do gia tăng mạnh mẽ dân số cao tuổi, bệnh mang lại gánh nặng lớn cho hệ thống chăm sóc sức khỏe có tác động sâu sắc đến chất lượng sống độc lập người lớn tuổi Người ta ước tính đến năm 2020, số bệnh nhân mắc AMD giai đoạn cuối tăng 50% lên gần ba triệu riêng Hoa Kỳ [51] Mặc dù chế bệnh sinh AMD chưa hiểu rõ, stress oxy hóa [52] coi yếu tố góp phần Vì L Z chất chống oxy hóa hấp thụ trì có chọn lọc võng mạc nên vai trò chúng AMD nghiên cứu rộng rãi AMD bệnh thoái hóa khu vực trung tâm võng mạc, dẫn đến suy giảm thị lực nghiêm trọng [53] Nguyên nhân AMD phức tạp có nhiều yếu tố rủi ro liên quan bao gồm tuổi tác, di truyền, chế độ ăn uống yếu tố rủi ro môi trường khác [35] Các nghiên cứu dịch tễ học gợi ý việc tiêu thụ L Z thích hợp làm giảm nguy AMD [54, 55] Các yếu tố rủi ro AMD thảo luận phần lớn thay đổi được, đó, điều quan trọng nhà dịch tễ học tập trung vào việc xác định yếu tố rủi ro thay đổi dễ dàng để dễ dàng chuyển thành khuyến nghị sức khỏe cộng đồng Đầu tiên quan trọng nhất, hút thuốc quán gánh nặng oxy hóa thể với căng thẳng vi mạch xảy Bên cạnh đó, việc tiếp xúc với ánh sáng mức chứng minh yếu tố rủi ro gây tranh cãi nhiều AMD khó định lượng mức độ tiếp xúc với ánh sáng suốt đời, nghiên cứu tích cực chủ yếu tập trung vào người có mức độ tiếp xúc với ánh nắng mặt trời hàng ngày cao, chẳng hạn ngư dân có tỷ lệ mắc bệnh thấp AMD họ sử dụng biện pháp chống nắng mũ kính râm so với người đồng hương không thường xuyên sử dụng biện pháp [56] Ngồi ra, mơ hình AMD động vật nghiên cứu nuôi cấy tế bào ống nghiệm thường kết luận ánh sáng nhìn thấy có bước sóng ngắn gây hại nhiều so với bước sóng nhìn thấy dài hơn, tượng thường gọi "nguy ánh sáng xanh" [18, 57] Sự hiểu biết ngày tăng chế bệnh sinh AMD tiết lộ cathepsin B cystatin C có chức quan trọng q trình dị hóa đĩa đệm màng ngồi tế bào thị giác Cathepsin B proteinase lysosomal phụ thuộc vào thiol phân hủy collagen, protein mơ liên kết số enzyme tự nhiên [58] Hơn nữa, biểu cathepsin B cystatin C tăng lên đáng kể mức độ gen protein chuột với mơ hình thử nghiệm AMD, điều củng cố thêm liên kết hai loại enzyme với phát triển AMD [59] Các tế bào thị giác tiết cystatin C, giúp bảo vệ protein bề mặt khỏi bị thoái hóa Gần đây, chứng dịch tễ học cho thấy cystatin C có liên quan đến tăng nguy phát triển AMD tiết dịch [60] Hơn nữa, metallicoproteinase ma trận (MMP) chất ức chế mô metallicoproteinase (TIMP) tạo tế bào sắc tố điểm vàng võng mạc (RPE) có liên quan quan trọng việc trì cân nội mơi thành phần ma trận mô mắt [61] Hiện tại, người ta ngày ý đến kiện phân tử trước không xem xét bối cảnh chế điều khiển RPE sinh bệnh học AMD AMD sớm đặc trưng lâm sàng chất lắng đọng màu vàng gọi tích tụ drusen mềm bất thường sắc tố sắc tố điểm vàng võng mạc (RPE) màng Bruch Trong đó, hầu hết tình trạng thị lực xảy giai đoạn cuối bệnh hai trình: AMD tân mạch (AMD ướt) AMD teo tóp (AMD khơ) [47, 62, 63] Vài thập kỷ gần chứng kiến tiến điều trị AMD thể ướt Các tác nhân chống tạo mạch nhắm vào trình tân tạo mạch màng đệm pegaptanib, bevacizumab ranibizumab cho thấy hứa hẹn điều trị AMD thể ướt [64, 65] Mắt quan đặc biệt tiếp xúc liên tục với hóa chất mơi trường, xạ oxy khí Có đồng thuận chung thiệt hại oxy hóa tích lũy ngun nhân gây lão hóa đóng vai trị quan trọng sinh bệnh học AMD [66] Căng thẳng oxy hóa gây tổn thương cho RPE [67], màng Bruch [68] hắc mạc, lớp mắt liên quan đến sinh lý bệnh AMD Chiến lược chống oxy hóa đề xuất thử nghiệm điều trị AMD thể khơ [69] Ngồi việc liên quan đến q trình lão hóa, nghiên cứu gần cho thấy hydroquinone, chất tiền oxy hóa khói thuốc lá, chất gây nhiễm khí quyển, tiếp xúc với ánh sáng mặt trời chế độ ăn uống [70, 71] gây tái tổ chức Actin hình thành bọng liên quan đến hình thành cặn RPE phụ liên quan đến chế bệnh sinh AMD [72] Bằng chứng dịch tễ học chế độ ăn nhiều chất béo, đặc biệt tiêu thụ chất béo bão hịa, có liên quan đến tỷ lệ mắc AMD [73] Các nghiên cứu động vật gần chứng minh chuột C57BL/6 di truyền bị tăng lipid máu khơng biểu trầm tích RPE đáng kể, trầm tích tăng lên đáng kể kết hợp với tiếp xúc với ánh sáng xanh, cho thấy tổn thương oxy hóa tiếp xúc với ánh sáng cần thiết để hình thành trầm tích RPE lớn [74] Trong điều kiện bình thường, MMP-2 TIMP-2 thể phối hợp trì cân nội môi thành phần ma trận mô mắt Trong chế bệnh sinh AMD, trạng thái cân MMP-2 TIMP-2 bị phá vỡ, thúc đẩy tiến triển bệnh [75] Dữ liệu [59] cho thấy hai phân tử điều hòa ngược tế bào ARPE-19 áp lực oxy hóa Tuy nhiên, L/Z loại bỏ biểu tăng cao MMP-2 TIMP-2 tế bào ARPE-19 xử lý H O 2, cho thấy L/Z có lợi cho AMD liên quan đến stress oxy hóa cách điều chỉnh cân nội môi ma trận Các nghiên cứu kết hợp toàn bộ gen (GWAS) cách dứt khoát nửa nguy AMD xác định mặt di truyền hai locus di truyền chính, nằm nhiễm sắc thể mã hóa cho yếu tố bổ sung H gen bổ sung có liên quan khác gen khác nhiễm sắc thể 10 mã hóa cho yếu tố bổ sung H gen HTRA ARMS 2, với số lượng lớn locus gen nhỏ tăng cường khả bảo vệ chống lại có nguy phát triển AMD [76] Merle cộng gợi ý gen LIPC LPL thay đổi nguy mắc bệnh AMD q trình chuyển hóa L Z [77] Vì AMD giai đoạn muộn khơng gây nguy hiểm cho chức thị giác chất lượng sống bệnh nhân mà mang lại gánh nặng kinh tế xã hội to lớn, hầu hết chiến lược điều trị tập trung vào việc giải AMD giai đoạn muộn [78] Tuy nhiên, việc điều trị AMD giai đoạn sớm làm chậm trình tiến triển trước xảy tình trạng suy giảm thị lực khơng hồi phục, điều hiệu việc nâng cao trì hiệu suất thị giác [47] Một phân tích tổng hợp cho thấy việc bổ sung L Z chế độ ăn uống giúp giảm 4% nguy phát triển AMD sớm, trái ngược với mức giảm 26% AMD muộn, cho thấy L/Z hiệu việc giảm nguy tiến triển từ AMD sớm sang AMD muộn [79] Các ấn phẩm tác dụng phòng ngừa điều trị L Z AMD báo cáo kết đáng khích lệ [80] Chew[53] cộng báo cáo tác dụng có lợi L/Z xác định toàn dân số nghiên cứu đưa vào, cụ thể, L/Z giảm 10% nguy tiến triển thành AMD tân mạch tiến triển; phân tích thứ cấp [81], bệnh nhân có chế độ ăn L/Z giảm 26% nguy tiến triển bệnh Phân tích phân nhóm cho thấy lợi ích bổ sung Những bệnh nhân dùng cơng thức AREDS có L/Z khơng có beta-caroten giảm 18% nguy phát triển AMD giai đoạn nặng trình nghiên cứu so với bệnh nhân dùng cơng thức AREDS có beta-caroten khơng có L/Z giảm 22% tiến triển thành AMD tân mạch Việc thay beta-caroten L cải thiện công thức [82] Tuy nhiên, thử nghiệm Nghiên cứu bệnh mắt liên quan đến tuổi tác (AREDS2) kết thúc gần chứng minh cách chắn tác dụng bảo vệ L/Z [81, 83], liệu L/Z bảo vệ chống lại AMD sớm hay không chưa biết Trong thơng cáo báo chí Viện Mắt Quốc gia [84], kết nêu rõ ràng: "Các chất chống oxy hóa L Z có nguồn gốc từ thực vật khơng có tác dụng tổng thể AMD thêm vào hỗn hợp; nhiên, chúng an tồn so với chất chống oxy hóa liên quan beta - caroten [85] ” Một số thử nghiệm AMD phát rằng, mật độ quang sắc tố điểm vàng (MPOD) tăng sau bổ sung L, chức thị giác không cho thấy cải thiện đáng kể [83,86] Điều thay đổi đáng kể hình thái khơng ảnh hưởng xấu đến chức võng mạc giai đoạn đầu, nên có hội để cải thiện đo lường [87] Điều ủng hộ quan điểm can thiệp sớm hiệu việc tăng cường trì chức thị giác [88] Nhiều nghiên cứu quan sát can thiệp gợi ý việc bổ sung L Z làm giảm nguy AMD [18, 55, 57, 79, 83, 89 - 103] Do đó, bổ sung L Z, với khống chất chất chống oxy hóa khác vào chế độ ăn đối tượng có MPOD thấp làm tăng điểm số MPOD Thật thú vị, đối tượng không bổ sung chất bổ sung vào chế độ ăn uống họ, điểm số MPOD giảm Mặc dù chế độ ăn uống đóng vai trị quan trọng việc tăng giảm MPOD, liệu khả tăng MPOD thấp thông qua bổ sung [94] Các hiệu ứng ARC Đục thủy tinh thể tượng thủy tinh thể bên mắt bị mờ mờ đục làm cản trở qua ánh sáng [95] Đục thủy tinh thể tuổi tác (ARC) nguyên nhân hàng đầu gây mù lòa suy giảm thị lực toàn giới [96, 104] Người ta ước tính 20 triệu người 40 tuổi bị khiếm thị ARC Hoa Kỳ [97] Ở nước phát triển, đục thủy tinh thể nguyên nhân gây mù người 40 tuổi dinh dưỡng không hợp lý bệnh truyền nhiễm [35] Mặc dù phương pháp điều trị xuất năm gần hầu hết trường hợp ARC chữa khỏi, chi phí điều trị cao nhu cầu điều trị ngày tăng thách thức ổn định kinh tế lâu dài hệ thống chăm sóc sức khỏe [98, 100] Với dân số già nhanh chóng, ARC mang lại gánh nặng lớn cho việc chăm sóc sức khỏe trở thành vấn đề sức khỏe cộng đồng quan trọng Do đó, việc xác định yếu tố thay đổi để ngăn chặn trì hỗn phát triển ARC chiến lược quan trọng Quá trình oxy hóa tích lũy protein lipid thủy tinh thể phát có liên quan đến sinh bệnh học đục thủy tinh thể chất chống oxy hóa dinh dưỡng bảo vệ thủy tinh thể chống lại hình thành đục thủy tinh thể [100 - 102] Thiệt hại oxy hóa ánh sáng gây giả thuyết chế liên quan đến ARC [103] chất chống oxy hóa ngăn ngừa giảm thiểu thiệt hại oxy hóa cho thấu kính [101, 105] Là caroten có thấu kính, L đồng phân Z có khả lọc ánh sáng cực tím ánh sáng xanh lam, loại bỏ gốc tự làm giảm tổn thương oxy hóa ánh sáng gây thấu kính, điều cho thấy chúng đóng vai trị bảo vệ vai trò việc ngăn ngừa đục thủy tinh thể [18, 57] Các yếu tố nguy phát triển đục thủy tinh thể bao gồm tuổi tác ngày cao, bệnh tiểu đường [106], hút thuốc [107], sử dụng rượu, chấn thương tiếp xúc lâu với tia UV [108] Một nghiên cứu theo chiều dọc huyết tương Z làm giảm nguy đục thủy tinh thể [109] Xanthophylls, đặc biệt Z, làm giảm tác hại quang hóa cách lọc ánh sáng bước sóng ngắn lượng cao [110] Ngồi ra, chúng cịn có tác dụng bảo vệ thủy tinh thể khỏi bị hư hại oxy hóa cách loại bỏ loại oxy phản ứng (ROS), cho thấy caroten đóng vai trị quan trọng việc ngăn ngừa ARC [111] Tuy nhiên, người khác khơng tìm thấy mối liên hệ kết liên quan đến số kiểu ARC khơng qn [25, 112] Bên cạnh đó, phân tích tổng hợp báo cáo khơng có tác dụng bảo vệ đáng kể tìm thấy loại caroten chống lại đục thủy tinh thể vỏ não đục thủy tinh thể bao sau, ngoại trừ mối liên hệ có ý nghĩa ranh giới L máu đục thủy tinh thể bao [113] Chew cộng không chứng minh tác dụng bảo vệ β -caroten L Z đục thủy tinh thể chức nhận thức [83, 107] Sự khác biệt mối liên quan phân nhóm đục thủy tinh thể huyết L Z có lẽ chế bệnh sinh riêng biệt loại ARC [114] Với tuổi ngày cao, tỷ lệ phần trăm glutathione giảm đến nhân thủy tinh thể thấp hơn, điều làm cho nhân thủy tinh thể trở nên có khả sửa chữa tổn thương oxy hóa [115] Ngược lại, nồng độ glutathione vỏ thủy tinh thể mức cao, đục thủy tinh thể nhân [116] Do đó, đục thủy tinh thể nhân dễ liên quan đến huyết L Z Ngoài ra, Gale [117] cộng phát nguy đục thủy tinh thể bao sau thấp người có nồng độ L cao hơn; nhiên, đục thủy tinh thể bao phổ biến số ba loại ARC cần có thêm nghiên cứu để xác nhận phát [118] Bên cạnh đó, Liu [113] cộng chứng minh nồng độ L Z máu tăng lên liên quan đến việc giảm nguy đục thủy tinh thể hạt nhân Tuy nhiên, khơng có đủ chứng để chứng minh mối quan hệ nghịch đảo đáng kể nồng độ L Z máu nguy mắc phân nhóm ARC khác [113] Đã có chứng cho thấy lối sống lành mạnh dinh dưỡng hợp lý có tác dụng có lợi khởi phát bệnh đục thủy tinh thể [119] Nhiều nghiên cứu dịch tễ học điều tra mối quan hệ chế độ ăn uống nồng độ L Z máu nguy mắc ARC [120] Bởi độ xác phép đo lượng tiêu thụ chế độ ăn uống bị ảnh hưởng nhiều phương pháp đánh giá chế độ ăn uống khác nghiên cứu khác Trong số caroten, L Z hai loại vượt qua hàng rào máu-võng mạc để tạo thành sắc tố điểm vàng mắt [38] L caroten chiếm ưu mô não người [123, 124, 130, 136 - 138] Và có L liên kết quán với loạt biện pháp nhận thức bao gồm chức điều hành, ngôn ngữ, học tập trí nhớ, tất liên quan đến vùng não cụ thể [123] Bên cạnh đó, thử nghiệm mù đơi, kiểm sốt giả dược phụ nữ bổ sung L (12 mg/ngày), bổ sung axit docosahexaenoic (800 mg/ngày) kết hợp hai tháng, điểm số lưu lốt lời nói cải thiện đáng kể ba nhóm điều trị Điểm trí nhớ tỷ lệ học tập cải thiện đáng kể nhóm điều trị kết hợp, nhóm thể xu hướng học tập hiệu [131] Terry cộng gợi ý cá nhân có L có chế thần kinh bù trừ để giúp họ tham gia vào trình học tập ghi nhớ [139] Kết hợp lại với nhau, quan sát cho thấy L ảnh hưởng đến chức nhận thức Hoffmann [140] cộng phát việc bổ sung Z thúc đẩy trí nhớ bị trì hỗn dài hạn tốt Tuy nhiên, làm (và thực nếu) chúng ảnh hưởng đến chức não chưa rõ ràng Một khả đơn giản bảo vệ khỏi tác động tích tụ stress oxy hóa viêm nhiễm [141] Dữ liệu liên kết giảm MPOD với chứng sa sút trí tuệ [142] suy giảm nhận thức [143] phù hợp với khả Một khả khác, phù hợp với người trẻ tuổi phương pháp giảm nhẹ, cải thiện trực tiếp nhờ số loại tương tác cục với tế bào thần kinh (cái gọi giả thuyết hiệu thần kinh) [144] Bên cạnh đó, người ta cho carotenoid đóng vai trị có lợi cách tăng cường khả giao tiếp khoảng trống não [125] Hơn nữa, lợi ích thị giác MP không bị giới hạn tác động tính chất quang học nó, phản ánh chứng ngày tăng carotenoit điểm vàng có tác động thuận lợi trình xử lý tế bào thần kinh [145] Các caroten chứng minh cải thiện khả giao tiếp thông qua kênh tế bào với tế bào, điều chỉnh ổn định động vi ống (đơn vị cấu trúc tế bào thần kinh) ngăn chặn thối hóa protein túi synap [146, 147] 5.3 Ảnh hưởng bệnh Alzheimer (AD) Bệnh Alzheimer (AD) bệnh thối hóa thần kinh liên quan đến tuổi tác đặc trưng tích tụ mảng amyloid đám rối sợi thần kinh não [148] Đây dạng sa sút trí tuệ phổ biến Mặc dù nguyên nhân AD chưa rõ ràng, khuynh hướng di truyền yếu tố môi trường cho bắt đầu chuỗi sinh lý bệnh học, dẫn đến bệnh lý AD chứng trí nhớ Nhiều chứng cho thấy stress oxy hóa đóng vai trị quan trọng q trình sinh bệnh học [149] Các gốc tự tạo q trình căng thẳng oxy hóa bị nghi ngờ trung gian q trình oxy hóa protein, peroxy hóa lipid q trình oxy hóa DNA RNA nhiều vùng não [150] Devore [136] cộng thực phẩm giàu chất chống oxy hóa làm giảm nguy mắc bệnh AD cách ức chế stress oxy hóa Bên cạnh đó, Lindbergh cộng chứng minh L Z mang lại lợi ích cho chức nhận thức người lớn tuổi cách tăng hiệu sinh học thần kinh vùng não có nguy suy giảm liên quan đến tuổi tác [137] Dữ liệu sơ gần L ảnh hưởng đến biệt hóa tế bào gốc thần kinh đa [138] Tuy nhiên, ý kiến khác Trong số người lớn tuổi bị AMD, việc bổ sung LCPUFA L/Z qua đường uống ảnh hưởng đáng kể mặt thống kê chức nhận thức [107] Rối loạn chức nhận thức trình phức tạp Vẫn cần tiến hành nhiều nghiên cứu để xác minh độ tin cậy kết Tiêu thụ an tồn ăn Lutein L có thực phẩm tự nhiên không cần bổ sung chế độ ăn uống cân L có lợi cho sức khỏe người có liên quan chặt chẽ đến xuất số bệnh, chẳng hạn AMD, ARC, v.v Khi chế độ ăn uống không đủ, liều lượng L thích hợp có tác động tích cực việc ngăn ngừa xuất bệnh liên quan Đối với người từ 18-79 tuổi nhiều quốc gia, lượng L ăn vào thấp 0,67 mg/ngày [151], cao 6,88 mg/ ngày [152], mức ăn vào bình thường ln nằm khoảng 1,10-4,25 mg /d [120, 153 - 160] Theo liệu khảo sát chế độ ăn uống hạn chế Trung Quốc, người 30 tuổi, lượng L ăn vào tối thiểu từ 1,48.10,20 mg/ngày [160, 161] tối đa từ 2,94 [162] đến 7,77 mg/ ngày d [163] 6.1 Sự can thiệp Lutein nghiên cứu AMD Nghiên cứu can thiệp L cho thấy bổ sung L cải thiện mức độ L bệnh nhân AMD, mức độ định, cải thiện số chức thị giác Việc cải thiện chức thị giác nói chung can thiệp L có hiệu thời gian dài Ví dụ, tiêu điểm biên độ đáp ứng điện não đồ đa tiêu điểm tăng lên đáng kể sau dùng L 10 mg/ngày ngày cho bệnh nhân AMD giai đoạn đầu [164] MPOD bệnh nhân nam bị AMD tăng 36% sau năm dùng L 10 mg/ngày Và thị lực, độ nhạy tương phản thời gian phục hồi ánh sáng chói cải thiện đáng kể [165] Nghiên cứu TOZAL [166] cho thấy chức thị giác cải thiện sử dụng L mg hàng ngày tháng cho bệnh nhân AMD thể khơ Nói chung, nghiên cứu can thiệp L quần thể AMD, phạm vi liều đáng kể can thiệp L 2,5 [167] -20 mg [168] liều thấp có hiệu 2,5 mg/ngày Ngồi ra, thời gian can thiệp có liên quan mật thiết với liều lượng can thiệp 6.2 Liều lượng can thiệp nghiên cứu Lutein ARC Kết lượng L cho thấy lượng L từ 6-10 mg/ngày làm giảm khả phẫu thuật đục thủy tinh thể 20-50% [169] Khi lượng L/Z 2,4 mg/ngày, nguy mờ thấu kính lõi giảm đáng kể Trong nghiên cứu hạn chế can thiệp L ARC, nghiên cứu can thiệp mù đôi bệnh nhân ARC, Olmedilla [170] cộng thấy mức độ huyết L, thị lực độ nhạy sáng cải thiện đáng kể Trong nghiên cứu này, liều can thiệp L 6,42 mg/ngày Những kết L có tác dụng tích cực việc ngăn ngừa đục thủy tinh thể [171] Trong nghiên cứu ARC, liều L hiệu 2,4-6,42 mg/ngày [93, 170, 172] Tuy nhiên, can thiệp L vào chức nhận thức không báo cáo 6.3 Tiêu thụ Lutein an toàn Theo đánh giá độc chất L an toàn thực phẩm, giá trị ADI EFSA mg/(kg ngày) [173], JECFA mg/(kg - ngày) [174] Cái trước an toàn nhiều Điều có nghĩa là, an tồn cho người lớn 60 kg dùng L mức 60 mg/ngày Hội đồng EFSA [175] hàm lượng L sữa bột công thức dành cho trẻ sơ sinh thức ăn không 250 μg/L Kết cho thấy nồng độ L huyết người hút thuốc thấp đáng kể so với người không hút thuốc [176] Những người hút thuốc trạng thái căng thẳng oxy hóa thời gian dài họ có nguy mắc bệnh cao L ngăn ngừa xuất bệnh liên quan cách chống oxy hóa [177] Tuy nhiên, nghiên cứu [176] cho thấy người hút thuốc bổ sung L liều cao có nguy mắc ung thư phổi cao Do đó, nên thận trọng với người hút thuốc với liều bổ sung L (>10 mg/ngày) cao Hấp thụ nhiều L gây vàng da Còn uống liên tục liều L cao ( ≥ 15 mg/ngày) sau 2-5 tháng, da ngả màu vàng Nhưng thay đổi đảo ngược khơng làm hỏng quan Vàng da hết sau ngừng uống L thời gian [37, 178] Bởi L hợp chất hịa tan chất béo tích lũy thể Việc tiêu thụ nhiều L làm tăng nồng độ huyết tương da, dẫn đến vàng da [179] Nói chung, L thành phần thực phẩm người Sự an tồn chứng minh đánh giá độc tính an tồn thực phẩm, tổ chức có thẩm quyền ngồi nước, kết nghiên cứu dân số can thiệp lâm sàng Nó an tồn với thể người phạm vi sử dụng định (≤ 60 mg/ngày) Kết luận định hướng tương lai L Z tập trung có chọn lọc vùng khác mắt Do tính chất vật lý hóa học chúng, tác dụng sinh học trực tiếp L chủ yếu thể trình chống oxy hóa, lọc ánh sáng xanh hình thành MP võng mạc Do đó, làm giảm thiệt hại cho võng mạc Ngoài ra, L Z phân bố vùng điểm vàng đóng vai trị bảo vệ tế bào võng mạc, chẳng hạn ngăn chặn xuất AMD, ARC chức nhận thức, v.v Dự án AREDS hoàn thành Hoa Kỳ vào năm 2013 cho 4203 bệnh nhân AMD với kết hợp L năm âm [180] Nghiên cứu nên tập trung vào việc phịng ngừa nhóm nguy cao để tránh xảy AMD ARC, điều trị Đồng thời, hiểu kết âm tính nghiên cứu AREDS kết âm tính chức sinh học L phòng chống bệnh tật Bên cạnh đó, hiệu sinh học L khơng tỷ lệ thuận với lượng thức ăn tiêu thụ Những người hút thuốc uống liều cao L thời gian dài có liên quan đến việc tăng nguy ung thư phổi [176] Các tác dụng sinh học tốt đạt liều lượng thích hợp Như đề cập trên, chất bổ sung L, đặc biệt người hút thuốc, không tiêu thụ mg/ngày Dựa phân tích liệu nghiên cứu tại, có ý kiến cho L đóng vai trị điều chỉnh đường dẫn truyền tín hiệu tế bào thơng qua tác dụng chống oxy hóa, chống viêm tốc độ dẫn truyền tế bào thần kinh Và liều lượng can thiệp L chức nhận thức cần nghiên cứu thêm Làm để thiết lập lượng L bổ sung sử dụng phương pháp, để đạt mục đích tránh xuất da vàng? Các nghiên cứu thể người, phải 14-16 để nồng độ L huyết tương đạt đến đỉnh điểm sau ăn vào [181, 182] Về thời gian bán thải máu thời gian thải khác kết nghiên cứu, số nghiên cứu cho L huyết tương có thời gian bán thải khoảng 76 ngày [183] ; nghiên cứu L bị loại bỏ sau 528 (tức 22 ngày) [184] Nếu L huyết tương đạt nồng độ hiệu quả, sử dụng phương pháp điều trị ngắt quãng bổ sung L để trì khoảng liều thấp có hiệu có lợi so với bổ sung liên tục lần/ngày Tuy nhiên, cần xác định động học chuyển hóa máu mối quan hệ thời gian liều lượng tác dụng thời gian ngắn liều lượng Tóm lại, mục đích nghiên cứu khám phá lượng ăn phương pháp ăn đạt hiệu sinh học tốt sử dụng thời gian dài mà khơng có tác dụng phụ, chẳng hạn vàng da người hút thuốc Dựa kết nghiên cứu tại, lượng bổ sung L khuyến nghị chế độ ăn uống không vượt mg/ngày, phương pháp tiêu thụ chất bổ sung L thử cách không liên tục Nghiên cứu thêm cần thiết để cung cấp đủ chứng Lời cảm ơn: Cơng trình hỗ trợ tài Chương trình Khoa học Cơng nghệ Thiên Tân (14TXZYJC00440,15PTCYSY00030) Xung đột lợi ích: Các tác giả báo cáo khơng có xung đột lợi ích Các từ viết tắt Các chữ viết tắt sau sử dụng thảo này: L Lutein Z Zeaxanthin MZ meso-zeaxanthin MP Sắc tố điểm vàng AMD Thối hóa điểm vàng liên quan đến tuổi ARC Đục thủy tinh thể liên quan đến tuổi AD MPOD ADI mg/d kg - d Bệnh Alzheimer Mật độ quang sắc tố điểm vàng Lượng tiêu thụ hàng ngày chấp nhận mg/ngày kg - ngày Tài liệu tham khảo Bone, R.A.; Landrum, J.T.; Hime, G.W.; Cains, A.; Zamor, J Stereochemistry of the human macular carotenoids Investig Ophthalmol Vis Sci 1993, 34, 2033-2040 Carotenoids Handbook; Britton, G.; Liaaen-Jensen, S.; Pfander, H (Eds.) Birkhauser Basel: Basel, Switzerland, 2004 Khachik, F.; Beecher, G.R.; Goli, M.B.; Lusby, W.R Separation, identification, and quantification of carotenoids in fruits, vegetables, and human plasma by high performance liquid chromatography Pure Appl Chem 1991, 63, 71-80 [CrossRef] Khachik, F.; Spangler, C.J.; Smith, J.C.; Canfield, L.M.; Steck, A.; Pfander, H Identification, quantification, and relative concentrations of carotenoids and their metabolites in human milk and serum Anal Chem 1997, 69,1873-1881 [CrossRef] [PubMed] Bernstein, P.S The role of lutein and zeaxanthin in protection against age-related macular degeneration Acta Hortic 2015,1106,153-160 [CrossRef] Van-De-Kraats, J.; Kanis, M.S.; Van-Norren, D Lutein and zeaxanthin measured separately in the living human retina with fundus reflectometry Investig Ophthalmol Vis Sci 2008, 49, 5568-5573 [CrossRef] [PubMed] Gong, X.; Rubin, L.P Role of macular xanthophylls in prevention of common neovascular retinopathies: Retinopathy of prematurity and diabetic retinopathy Arch Biochem Biophys 2015, 572, 40-48 [CrossRef] [PubMed] Renzi, L.M.; Hammond, B.R The relation between the macular carotenoids, lutein and zeaxanthin, and temporal vision Ophthalmic Physiol Opt 2010, 30, 351-357 [CrossRef] [PubMed] Kijlstra, A.; Tian, Y.; Kelly, E.R.; Berendschot, T.T Lutein: More than just a filter for blue light Prog Retin Eye Res 2012, 31, 303-315 [CrossRef] [PubMed] 10 Bone, R.A.; Landrum, J.T.; Tarsis, S.L Preliminary identification of the human macular pigment Vis Res 1985, 25, 1531-1535 [CrossRef] 11 Arnold, C.; Winter, L.; Frohlich, K.; Jentsch, S.; Dawczynski, J.; Jahreis, G.; Bohm, V Macular xanthophylls and !-3 long-chain polyunsaturated fatty acids in age-related macular degeneration: A randomized trial JAMA Ophthalmol 2013,131, 564-572 [CrossRef] [PubMed] 12 Bone, R.A.; Landrum, J.T.; Friedes, L.M.; Gomez, C.M.; Kilburn, M.D.; Menendez, E.; Vidal, I.; Wang, W Distribution of lutein and zeaxanthin stereoisomers in the human retina Exp Eye Res 1997, 64, 211-218 [CrossRef] [PubMed] 13 Landrum, J.T.; Bone, R.A Lutein, zeaxanthin, and the macular pigment Arch Biochem Biophys 2001, 385, 28-40 [CrossRef] [PubMed] 14 Bone, R.A.; Landrum, J.T.; Fernandez, L.; Tarsis, S.L Analysis of the macular pigment by HPLC: Retinal distribution and age study Investig Ophthalmol Vis Sci 1988,29, 843-849 15 Handelman, G J.; Dratz, E.A.; Reay, C.C.; van Kuijk, F.J.G.M Carotenoids in the human macula and whole retina Investig Ophthalmol Vis Sci 1988, 29, 850-855 16 Wooten, B.R.; Hammond, B.R Macular pigment: Influence on visual acuity and visibility Prog Retin Eye Res 2002, 21, 225-240 [CrossRef] 17 Subczynski, W.K.; Wisniewska, A.; Widomska, J Location of macular xanthophylls in the most vulnerable regions of photoreceptor outer-segment membranes Arch Biochem Biophys 2010, 504, 61-66 [CrossRef] [PubMed] 18 Nd, B.F.; Snodderly, D.M.; Johnson, E.J.; Schalch, W.; Koepcke, W.; Gerss, J.; Neuringer, M Nutritional manipulation of primate retinas, V: Effects of lutein, zeaxanthin, and n-3 fatty acids on retinal sensitivity to blue-light-induced damage Investig Ophthalmol Vis Sci 2011, 52, 3934-3942 19 Berrow, E.J.; Bartlett, H.E.; Eperjesi, F.; Gibson, J.M The effects of a lutein-based supplement on objective and subjective measures of retinal and visual function in eyes with agerelated maculopathy—A randomised controlled trial Br J Nutr 2013,109,1-7 [CrossRef] [PubMed] 20 Ham, W.T.; Mueller, H.A.; Sliney, D.H Retinal sensitivity to damage from short wavelength light Nature 1976, 260,153-155 [CrossRef] [PubMed] 21 Bernstein, P.S.; Khachik, F.; Carvalho, L.S.; Carvalho, L.S.; Muir, G.J.; Zhao, D.Y.; Katz, N.B Identification and quantitation of carotenoids and their metabolites in the tissues of the human eye Exp Eye Res 2001, 72, 215-223 [CrossRef] [PubMed] 22 Granado, L; Olmedilla, B.; Blanco, I Nutritional and clinical relevance of lutein in human health Br J Nutr 2003, 90, 487-502 [CrossRef] [PubMed] 23 Reading, V.M.; Weale, R.A Macular pigment and chromatic aberration J Opt Soc Am 1974, 64, 231-234 [CrossRef] [PubMed] 24 Renzi, L.M.; Hammond, B.R The effect of macular pigment on heterochromatic luminance contrast Exp Eye Res 2010, 91, 896-900 [CrossRef] [PubMed] 25 Karppi, J.; Laukkanen, J.A.; Kurl, S Plasma lutein and zeaxanthin and the risk of agerelated nuclear cataract among the elderly Finnish population Br J Nutr 2012,108,148-154 [CrossRef] [PubMed] 26 Johnson, E.J A possible role for lutein and zeaxanthin in cognitive function in the elderly Am J Clin Nutr 2012, 96, 1161S-1165S [CrossRef] [PubMed] 27 Alassane, S.; Binquet, C.; Cottet, V.; Fleck, O.; Acar, N.; Daniel, S.; Delcourt, C.; Bretillon, L.; Bron, A.M.; Creuzot, G.C Relationships of macular pigment optical density with plasma lutein, zeaxanthin, and diet in an elderly population: The montrachet study Investig Ophthalmol V Sci 2016, 57, 1160 [CrossRef] [PubMed] 28 Landrum, J.T.; Bone, R.A.; Moore, L.L.; Gomez, C.M Analysis of zeaxanthin distribution within individual human retinas Methods Enzymol 1999, 299, 457-467 [PubMed] 29 Snodderly, D.M.; Auran, J.D.; Delori, F.C The macular pigment II Spatial distribution in primate retinas Investig Ophthalmol V Sci 1984, 25, 674-685 30 Sommerburg, O.; Siems, W.G.; Hurst, J.S.; Lewis, J.W.; Kliger, D.S.; van Kuijk, F.J Lutein and zeaxanthin are associated with photoreceptors in the human retina Curr Eye Res 1999,19, 491-495 [CrossRef] [PubMed] 31 Gass, J.D.M Muller cell cone, an overlooked part of the anatomy of the fovea centralis: Hypotheses concerning its role in the pathogenesis of macular hole and foveomacualr retinoschisis Arch Ophthalmol 1999, 117, 821-823 [CrossRef] [PubMed] 32 Johnson, E.J The role of carotenoids in human health Nutr Clin Care 2002, 5, 56-65 [CrossRef] [PubMed] 33 Kim, S.R.; Nakanishi, K.; Itagaki, Y.; Sparrow, J.R Photooxidation of A2-PE, a photoreceptor outer segment fluorophore, and protection by lutein and zeaxanthin Exp Eye Res 2006, 82, 828-839 [CrossRef] [PubMed] 34 Junghans, A.; Sies, H.; Stahl, W Macular pigments lutein and zeaxanthin as blue light filters studied in liposomes Arch Biochem Biophys 2001, 391,160-164 [CrossRef] [PubMed] 35 Elsm, A.A.; Akhtar, H.; Zaheer, K.; Ali, R Dietary sources of lutein and zeaxanthin carotenoids and their role in eye health Nutrients 2013, 5,1169-1185 36 Choi, R.Y.; Chortkoff, S.C.; Gorusupudi, A.; Bernstein, P.S Crystalline maculopathy associated with high-dose lutein supplementation Jama Ophthalmol 2016,134,1445-1448 [CrossRef] [PubMed] 37 Harikumar, K.B.; Nimita, C.V.; Preethi, K.C.; Kuttan, R.; Deshpande, J Toxicity profile of lutein and lutein ester isolated from marigold flowers (Tagetes erecta) Int J Toxicol 2008, 27,1-9 [CrossRef] [PubMed] 38 Snodderly, D.M Evidence for protection against age-related macular degeneration by carotenoids and antioxidant vitamins Am J Clin Nutr 1995, 62,1448S-1461S [PubMed] 39 Krinsky, N.I.; Landrum, J.T.; Bone, R.A Biologic mechanisms of the protective role of lutein and zeaxanthin in the eye Annu Rev Nutr 2003, 23,171-201 [CrossRef] [PubMed] 40 Miller, J.W Age-related macular degeneration revisited—Piecing the puzzle: The LXIX Edward Jackson memorial lecture Am J Ophthalmol 2013,155,1-35 [CrossRef] [PubMed] 41 Moukarzel, A.A.; Bejjani, R.A.; Fares, F.N Xanthophylls and eye health of infants and adults Leban Med J 2009, 57, 261-267 42 El-Sm, A.A.; Young, J.C.; Akhtar, H.; Rabalski, I Stability of lutein in wholegrain bakery products naturally high in lutein or fortified with free lutein J Agric Food Chem 2010, 58,10109-10117 43 Dachtler, M.; Glaser, T.; Kohler, K.; Albert, K Combined HPLC-MS and HPLC-NMR on-line coupling for the separation and determination of lutein and zeaxanthin stereoisomers in spinach and in retina Anal Chem 2001, 73, 667-674 [CrossRef] [PubMed] 44 Kull, D.R.; Pfander, H Isolation and structure elucidation of two (Z)-isomers of lutein from the petals of rape (Brassica napus) J Agric Food Chem 1997, 45, 4201-4203 [CrossRef] 45 Calvo, M.M Lutein: A valuable ingredient of fruit and vegetables Crit Rev Food Sci Nutr 2005, 45, 671-696 [CrossRef] [PubMed] 46 Khachik, F.; de Moura, F.F.; Zhao, D.Y.; Aebischer, C.P.; Bernstein, P.S Transformations of selected carotenoids in plasma, liver, and ocular tissues of humans and in nonprimate animal models Investig Ophthalmol V Sci 2002, 43, 3383-3392 47 Lim, L.S.; Mitchell, P.; Seddon, J.M.; Holz, F.G.; Wong, T.Y Age-related macular degeneration Insight J Am Soc Ophthalmic Regist Nurses 2012, 379,1728-1738 [CrossRef] 48 Sparrow, J.R.; Ueda, K.; Zhou, J Complement dysregulation in AMD: RPE-Bruch's membrane-choroid Mol Asp Med 2012, 33, 436-445 [CrossRef] [PubMed] 49 Evans, J.R.; Fletcher, A.E.; Wormald, R.P Age-related macular degeneration causing visual impairment in people 75 years or older in Britain: An add-on study to the Medical Research Council Trial of Assessment and Management of Older People in the Community Ophthalmology 2004,111, 513-517 [CrossRef] [PubMed] 50 Jager, R.D Age-related macular degeneration N Engl J Med 2008, 358, 2606-2617 [CrossRef] [PubMed] 51 Friedman, D.S.; O'Colmain, B.J.; Munoz, B.; Tomany, S.C.; McCarty, C.; de Jong, P.T.; Nemesure, B.; Mitchell, P.; Kempen, J Prevalence of age-related macular degeneration in the United States Arch Ophthalmol 2004, 122, 564-572 [PubMed] 52 Fernandez-Robredo, P.; Sádaba, L.M.; Salinas-Alamán, A.; Recalde, S.; Rodríguez, J.A.; García-Layana, A Effect of lutein and antioxidant supplementation on VEGF expression, MMP2 activity, and ultrastructural alterations in apolipoprotein E-deficient mouse Oxid Med Cell Longev 2013, 2013, 433-454 [CrossRef] [PubMed] 53 Chew, E.Y.; Clemons, T.E.; Agrón, E.; Sangiovanni, J.P.; Davis, M.D.; Ferris, F.L Tenyear follow-up of age-related macular degeneration in the age-related eye disease study: AREDS report no 36 JAMA Ophthalmol 2014,132, 272-277 [CrossRef] [PubMed] 54 Richer, S.P.; Stiles, W.; Grahamhoffman, K.; Levin, M.; Ruskin, D.; Wrobel, J.; Park, D.W.; Thomas, C Randomized, double-blind, placebo-controlled study of zeaxanthin and visual function in patients with atrophic age-related macular degeneration: The Zeaxanthin and Visual Function Study (ZVF) FDA IND #78, 973 Optom J Am Optom Assoc 2011, 82, 667-680 55 Ma, L.; Yan, S.F.; Huang, Y.M.; Lu, X.R.; Qian, F.; Pang, H.L.; Xu, X.R.; Zou, Z.Y.; Dong, P.C.; Xiao, X.; et al Effect of lutein and zeaxanthin on macular pigment and visual function in patients with early age-related macular degeneration Ophthalmology 2012,119, 2290-2297 [CrossRef] [PubMed] 56 Khan, M.A.; Gurunadh, V.S Is sunlight exposure a risk factor for age-related macular degeneration? A systematic review and meta-analysis Br J Ophthalmol 2013, 97, 389-394 [CrossRef] 57 Bian, Q.; Gao, S.; Zhou, J.; Qin, J.; Taylor, A.; Johnson, E.J.; Tang, G.; Sparrow, J.R.; Gierhart, D.; Shang, F Lutein and zeaxanthin supplementation reduces photooxidative damage and modulates the expression of inflammation-related genes in retinal pigment epithelial cells Free Radic Biol Med 2012, 53,1298-1307 [CrossRef] [PubMed] 58 Obermajer, N.; Jevnikar, Z.; Doljak, B.; Kos, J Role of cysteine cathepsins in matrix degradation and cell signalling Connect Tissue Res 2008, 49,193-196 [CrossRef] [PubMed] 59 Xu, X.; Hang, L.; Huang, B.; Wei, Y.; Zheng, S.; Li, W Efficacy of ethanol extract of Fructus lycii and its constituents lutein/zeaxanthin in protecting retinal pigment epithelium cells against oxidative stress: In vivo and in vitro models of age-related macular degeneration J Ophthalmol 2013, 2013, 862806 [CrossRef] [PubMed] 60 Paraoan, L.; Hiscott, P.; Gosden, C.; Grierson, I Cystatin C in macular and neuronal degenerations: Implications for mechanism(s) of age-related macular degeneration Vis Res 2010, 50, 737-742 [CrossRef] [PubMed] 61 Treumer, F.; Klettner, A.; Baltz, J.; Hussain, A.A.; Miura, Y.; Brinkmann, R.; Roider, J.; Hillenkamp, J Vectorial release of matrix metalloproteinases (MMPs) from porcine RPEchoroid explants following selective retina therapy (SRT): Towards slowing the macular ageing process Exp Eye Res 2012, 97, 63-72 [CrossRef] [PubMed] 62 Muni, R.H.; Altaweel, M.; Tennant, M.; Weaver, B.; Kertes, PJ Agreement among Canadian retina specialists in the determination of treatment eligibility for photodynamic therapy in age-related macular degeneration Retina 2008, 28,1421-1426 [CrossRef] [PubMed] 63 Veritti, D.; Sarao, V.; Lanzetta, P Neovascular age-related macular degeneration Ophthalmologica 2012, 227, 11-20 [CrossRef] [PubMed] 64 Dhoot, D.S.; Kaiser, P.K Ranibizumab for age-related macular degeneration Expert Opin Biol Ther 2012,12, 371-381 [CrossRef] [PubMed] 65 Chakravarthy, U Bevacizumab for the treatment of neovascular age-related macular degeneration Ann Pharmacother 2012, 46, 290-296 [CrossRef] [PubMed] 66 Jarrett, S.G.; Boulton, M.E Consequences of oxidative stress in age-related macular degeneration Mol Asp Med 2012, 33, 399-417 [CrossRef] [PubMed] 67 Sugino, I.K.; Wang, H.; Zarbin, M.A Age-related macular degeneration and retinal pigment epithelium wound healing Mol Neurobiol 2003,28,177-194 [CrossRef] 68 Mettu, P.S.; Wielgus, A.R.; Ong, S.S.; Cousins, S.W Retinal pigment epithelium response to oxidant injury in the pathogenesis of early age-related macular degeneration Mol Asp Med 2012, 33, 376-398 [CrossRef] [PubMed] 69 Zuhal, Y.; Irem, U.N.; Filiz, Y The role of oxidative stress and antioxidants in the pathogenesis of age-related macular degeneration Clinics 2011, 66, 743-746 70 Thornton, J.; Edwards, R.; Mitchell, P.; Harrison, R.A.; Buchan, I.; Kelly, S.P Smoking and age-related macular degeneration: A review of Association Eye 2005,19, 935-944 [CrossRef] [PubMed] 71 Kowluru, R.A.; Menon, B.; Gierhart, D.L Beneficial effect of zeaxanthin on retinal metabolic abnormalities in diabetic rats Investig Ophthalmol Vis Sci 2008, 49,1645-1651 [CrossRef] [PubMed] 72 Pons, M.; Cousins, S.W.; Csaky, K.G.; Striker, G.; Marin-Castano, M.E Cigarette smoke-related hydroquinone induces ilamentous actin reorganization and heat shock protein 27 phosphorylation through p38 and extracellular signal-regulated kinase 1/2 in retinal pigment epithelium: implications for age-related macular degeneration Am J Pathol 2010,177,11981213 [PubMed] 73 Klein, R.; Peto, T.; Bird, A.; Vannewkirk, M.R The epidemiology of age-related macular degeneration Am J Ophthalmol 2004,137, 486-495 [CrossRef] [PubMed] 74 Espinosa-Heidmann, D.G.; Sall, J.; Hernandez, E.P.; Cousins, S.W Basal laminar deposit formation in APO B100 transgenic mice: complex interactions between dietary fat, blue light, and vitamin E Investig Ophthalmol V Sci 2004, 45, 260-266 [CrossRef] 75 Catanuto, P.; Espinosaheidmann, D.; Pereirasimon, S.; Espinosa-Heidmann, D.; PereiraSimon, S.; Sanchez, P.; Salas, P.; Hernandez, E.; Cousins, S.W.; Elliot, S.J Mouse retinal pigmented epithelial cell lines retain their phenotypic characteristics after transfection with human papilloma virus: A new tool to further the study of RPE biology Exp Eye Res 2009, 88, 99-105 [CrossRef] [PubMed] 76 Seddon, J.M Genetic and environmental underpinnings to age-related ocular diseases Investig Ophthalmol Vis Sci 2013, 54, ORSF28-ORSF30 [CrossRef] [PubMed] 77 Merle, B.M.; Maubaret, C.; Korobelnik, J.F.; Delyfer, M.N.; Rougier, M.B.; Lambert, J.C.; Amouyel, P.; Malet, F.; Le Goff, M.; Dartigues, J.F.; et al Association of HDL-related loci with age-related macular degeneration and plasma lutein and zeaxanthin: The Alienor study PLoS ONE 2013, 8, e79848 [CrossRef] [PubMed] 78 Jeganathan, V.S.; Verma, N Safety and efficacy of intravitreal anti-VEGF injections for age-related macular degeneration Curr Opin Ophthalmol 2009, 20, 223-225 [CrossRef] [PubMed] 79 Ma, L.; Dou, H.L.; Wu, Y.Q.; Huang, Y.B.; Xu, X.R.; Zou, Z.Y.; Lin, X.M Lutein and zeaxanthin intake and the risk of age-related macular degeneration: A systematic review and meta-analysis Br J Nutr 2012,107, 350-359 [CrossRef] [PubMed] 80 Scripsema, N.K.; Hu, D.N.; Rosen, R.B Lutein, zeaxanthin, and meso-zeaxanthin in the clinical management of eye disease J Ophthalmol 2015,2015,1-13 [CrossRef] [PubMed] 81 Chew, E.Y.; Clemons, T.E.; Sangiovanni, J.P.; Danis, R.P.; Ferris, F.L.; Elman, M.J.; Antoszyk, A.N.; Ruby, A.J.; Orth, D.; Bressler, S.B.; et al Secondary analyses of the effects of lutein/zeaxanthin on age-related macular degeneration progression: AREDS2 report No JAMA Ophthalmol 2014,132,142-149 [CrossRef] [PubMed] 82 Charters, L AREDS gets another look: Removing beta-carotene, adding lutein/zeaxanthin shows clear benefits Formulary 2013, 48, 229-229 83 Chew, E.Y.; Clemons, T.E.; SanGiovanni, J.P.; Danis, R.; Ferris, F.L.; Elman, M.; Antoszyk, A.; Ruby, A.; Orth, D.; Bressler, S.; et al Lutein + zeaxanthin and omega-3 fatty acids for age-related macular degeneration: The Age-Related Eye Disease Study (AREDS2) randomized clinical trial J Am Med Assoc 2013, 309, 2005-2015 84 NIH Study Provides Clarity on Supplements for Protection against Blinding Eye Disease; National Eye Institute: Washington, DC, USA, 2013 85 Musch, D.C Evidence for including lutein and zeaxanthin in oral supplements for agerelated macular degeneration JAMA Ophthalmol 2014,132,139-141 [CrossRef] [PubMed] 86 Murray, I.J.; Makridaki, M.; Rl, V.D.V.; Carden, D.; Parry, N.R.; Berendschot, T.T Lutein supplementation over a one-year period in early AMD might have a mild beneficial effect on visual acuity: The CLEAR study Investig Ophthalmol V Sci 2013, 54,1781-1788 [CrossRef] [PubMed] 87 Ma, L.; Dou, H.L.; Huang, Y.M.; Huang, Y.M.; Lu, X.R.; Xu, X.R.; Qian, F.; Zou, Z.Y.; Pang, L.H.; Dong, P.C.; et al Improvement of retinal function in early age-related macular degeneration after lutein and zeaxanthin supplementation: A randomized, double-masked, placebo-controlled trial Am J Ophthalmol 2012, 154, 625-634 [CrossRef] [PubMed] 88 Woo, J.H.; Sanjay, S.; Eong, K.A Benefits of early awareness in age-related macular degeneration Eye 2009, 23, 2271-2271 [CrossRef] [PubMed] 89 Pinazoduran, M.D.; Gomezulla, F.; Arias, L.; Araiz, J.; Casaroli-Marano, R.; GallegoPinazo, R.; Garcia-Medina, J.J.; López-Gálvez, M.I.; Manzanas, L.; Salas, A.; et al Do nutritional supplements have a role in age macular degeneration prevention? J Ophthalmol 2014, 2014, 901686-901686 90 Chew, E.Y Nutrition effects on ocular diseases in the aging eye Investig Ophthalmol Vis Sci 2013,54,42-47 [CrossRef] [PubMed] 91 Beatty, S.; Chakravarthy, U.; Nolan, J.M.; Muldrew, K.A.; Woodside, J.V.; Denny, F.; Stevenson, M.R Secondary outcomes in a clinical trial of carotenoids with coantioxidants versus placebo in early age-related macular degeneration Ophthalmology 2013,120, 600-606 [CrossRef] [PubMed] 92 Ho, L.; Van Leeuwen, R.; Witteman, J.C.M.; van Duijn, C.M.; Uitterlinden, A.G.; Hofman, A.; de Jong, P.T.V.M.; Vingerling, J.R.; Klaver, C.C Reducing the genetic risk of agerelated macular degeneration with dietary antioxidants, zinc, and omega-3 fatty acids Arch Ophthalmol 2011,129, 758-766 [CrossRef] [PubMed] 93 Barker, F.M Dietary supplementation: Effects on visual performance and occurrence of AMD and cataracts Curr Med Res Opin 2010, 26, 2011-2023 [CrossRef] [PubMed] 94 Davis, R.L Preliminary results in macular pigment optical density associated with and without zeaxanthin and lutein supplementation Adv Ophthalmol Vis Syst 2015, 2, 0066 [CrossRef] 95 Cabot, F.; Saad, A.; Mcalinden, C.; Haddad, N.M.; Grise-Dulac, A.; Gatinel, D Objective assessment of crystalline lens opacity level by measuring ocular light scattering with a double-pass system Am J Ophthalmol 2013,155, 629-635 [CrossRef] [PubMed] 96 Stevens, G.A.; White, R.A.; Flaxman, S.R.; Price, H.; Jonas, J.B.; Keeffe, J.; Leasher, J.; Naidoo, K.; Pesudovs, K.; Resnikoff, S.; et al Global prevalence of vision impairment and blindness: Magnitude and temporal trends, 1990-2010 Ophthalmology 2013,120, 2377-2384 [CrossRef] [PubMed] 97 Ferrandez, A.M.; Blin, O Causes and prevalence of visual impairment among adults the United States Arch Ophthalmol 2004,122, 477-485 98 Rao, G.N.; Khanna, R.; Payal, A The global burden of cataract Curr Opin Ophthalmol 2011, 22, 4-9 [CrossRef] [PubMed] 99 Fernandez, M.M.; Afshari, N.A Cataracts: We have perfected the surgery, but is it time for prevention? Curr Opin Ophthalmol 2011, 22, 2-3 [CrossRef] [PubMed] 100 Fan, X.; Zhang, J.; Zhang, J.; Theves, M.; Strauch, C.; Nemet, I.; Liu, X.; Qian, J.; Giblin, F.J.; Monnier, V.M Mechanism of lysine oxidation in human lens crystallins during aging and in diabetes J Biol Chem 2009, 284, 34618-34627 [CrossRef] [PubMed] 101 Zhang, J.; Yan, H.; Lofgren, S.; Tian, X.; Lou, M.F Ultraviolet radiation-induced cataract in mice: The effect of age and the potential biochemical mechanism Investig Ophthalmol Vis Sci 2012,53, 7276-7285 [CrossRef] [PubMed] 102 Tan, A.G.; Mitchell, P.; Flood, V.M.; Burlutsky, G.; Rochtchina, E.; Cumming, R.G.; Wang, J.J Antioxidant nutrient intake and the long-term incidence of age-related cataract: The Blue Mountains Eye Study Am J Clin Nutr 2008, 87,1899-1905 [PubMed]