Nghiên cứu đặc điểm mô bệnh học của u thần kinh nội tiết ở phổi , tụy và ống tiêu hóa

i BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ ĐẠI HỌC Y DƢỢC TP HỒ CHÍ MINH - DƢƠNG THỊ THÚY VY NGHIÊN CỨU ĐẶC ĐIỂM MÔ BỆNH HỌC CỦA U THẦN KINH NỘI TIẾT Ở PHỔI, TỤY VÀ ỐNG TIÊU HÓA LUẬN VĂN THẠC SĨ Y HỌC THÀNH PHỐ HỒ CHÍ MINH – NĂM 2018 ii BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ ĐẠI HỌC Y DƢỢC TP HỒ CHÍ MINH - DƢƠNG THỊ THÚY VY NGHIÊN CỨU ĐẶC ĐIỂM MÔ BỆNH HỌC CỦA U THẦN KINH NỘI TIẾT Ở PHỔI, TỤY VÀ ỐNG TIÊU HÓA Ngành: Khoa học y sinh (Giải phẫu bệnh) Mã số: 8720101 LUẬN VĂN THẠC SĨ Y HỌC NGƢỜI HƢỚNG DẪN KHOA HỌC: TS BS VÕ THỊ NGỌC DIỄM THÀNH PHỐ HỒ CHÍ MINH – NĂM 2018 i LỜI CAM ĐOAN Tơi xin cam đoan cơng trình nghiên cứu riêng tơi Các số liệu, kết trình bày luận văn trung thực chƣa đƣợc cơng bố cơng trình nghiên cứu khác Tác giả luận văn Dƣơng Thị Thúy Vy ii MỤC LỤC LỜI CAM ĐOAN i MỤC LỤC ii DANH MỤC CÁC CHỮ VIẾT TẮT iv DANH MỤC ĐỐI CHIẾU THUẬT NGỮ VIỆT – ANH v DANH MỤC CÁC HÌNH viii DANH MỤC CÁC BẢNG x DANH MỤC BIỂU ĐỒ, SƠ ĐỒ xii ĐẶT VẤN ĐỀ MỤC TIÊU NGHIÊN CỨU CHƢƠNG 1: TỔNG QUAN TÀI LIỆU .3 1.1 Danh pháp phân loại 1.2 Dịch tễ học 1.3 Đặc điểm mô bệnh học 1.4 Kiểu hình miễn dịch dấu ấn xác định nguồn gốc tế bào 17 1.5 Độ mô học 19 1.6 Sơ đồ chẩn đoán phân loại u TKNT mẫu sinh thiết nhỏ 22 CHƢƠNG 2: ĐỐI TƢỢNG – PHƢƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 26 2.1 Phƣơng pháp nghiên cứu 26 2.2 Đối tƣợng nghiên cứu 26 2.3 Tiến hành nghiên cứu 27 2.4 Vấn đề y đức: 33 iii CHƢƠNG 3: KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU 35 3.1 Một số đặc điểm dịch tễ học mẫu nghiên cứu 35 3.2 Đặc điểm mô bệnh học mẫu nghiên cứu 39 3.3 Kiểu hình miễn dịch dấu ấn xác định nguồn gốc tế bào 46 3.4 Phân độ mô học mối liên quan 50 3.5 Một số đặc điểm riêng u TKNT quan 57 CHƢƠNG 4: BÀN LUẬN 61 4.1 Một số đặc điểm dịch tễ học mẫu nghiên cứu mối liên quan cặp 61 4.2 Đặc điểm mô bệnh học mẫu nghiên cứu mối liên quan 65 4.3 Phân độ mô học mối liên quan 74 4.4 Một số đặc điểm riêng u TKNT quan 80 KẾT LUẬN .84 ỨNG DỤNG VÀ KIẾN NGHỊ 86 TÀI LIỆU THAM KHẢO 87 PHỤ LỤC – PHIẾU THU THẬP SỐ LIỆU a PHỤ LỤC – BẢNG CÁC GIÁ TRỊ d PHỤ LỤC – HÌNH ẢNH MINH HỌA l PHỤ LỤC – DANH SÁCH BỆNH NHÂN bb iv DANH MỤC CÁC CHỮ VIẾT TẮT CS Cộng GPB Giải phẫu bệnh H&E Hematoxylin & Eosin HMMD Hóa mơ miễn dịch PB Phân bào PL Phụ lục STT Số thứ tự TB Tế bào TH Trƣờng hợp TKNT Thần kinh nội tiết TCYTTG Tổ chức Y tế Thế giới v DANH MỤC ĐỐI CHIẾU THUẬT NGỮ VIỆT – ANH Tiếng Việt Tiếng Anh Bệnh Rare disease Bệnh phẩm phẫu thuật Surgical specimen Bệnh phẩm sinh thiết Biopsy specimen Carcinôm không tế bào nhỏ Non-small cell carcinoma Carcinôm tế bào nhỏ Small cell carcinoma (SmCC) Carcinôm tế bào nhỏ kết hợp Combined small cell carcinoma Carcinôm TKNT – tuyến hỗn hợp Mixed adenoneuroendocrine carcinoma (MANEC) Carcinôm TKNT tế bào lớn Large cell neuroendocrine carcinoma (LCNEC) Carcinôm TKNT tế bào lớn kết hợp Combined large cell neuroendocrine carcinoma Cấu trúc Structure Chỉ số phân bào Mitotic index Chỉ số tăng trƣởng Proliferation index Danh pháp Nomenclature Dấu ấn Marker Diễn tiến không xác định Uncertain behavior Diễn tiến sinh học Biologic behavior Đa u TKNT có tính chất gia đình Familial multicentric NETs Điểm nóng Hot spot Độ biệt hóa Differentiation Độ phóng đại trung bình Intermediate magnification vi Tiếng Việt Tiếng Anh Hiện tƣợng kéo dài chất nhiễm sắc Crush artifact Hiệp hội u TKNT Bắc Mỹ North American Neuroendocrine Tumor Society (NANETS) Hiệp hội u TKNT châu Âu European Neuroendocrine Tumor Society (ENETS) Hóa mơ miễn dịch Immunohistochemistry Hội chứng đa u nội tiết Multiple Endocrine Neoplasia Syndrome (MEN syndrome) Lymphô bào nhỏ giai đoạn nghỉ Small resting lymphocytes Mô bệnh học Histopathology Phân loại quốc tế ung bƣớu International Classification of Diseases for Oncology (ICD-O) Phân tầng nguy Risk stratification Phân tích ảnh số hóa Digital image analysis Phân tử kết dính tế bào thần kinh Neural cell adhesion molecule (NCAM) Phƣơng pháp đếm tay Manual counting Quang trƣờng lớn High power field Đồng thuận Delphi Delphic Consensus Ruột Midgut Ruột sau Hindgut Ruột trƣớc Foregut Tân sinh TKNT – không TKNT hỗn hợp Mixed neuroendocrine-nonneuroendocrine neoplasm (MiNEN) Tăng sản tế bào TKNT phổi vô lan tỏa Diffuse idiopathic pulmonary neuroendocrine cell hyperplasia Tế bào TKNT không tân sinh Nonneoplastic neuroendocrine cells vii Tiếng Việt Tiếng Anh Thần kinh nội tiết Neuroendocrine Thành phần khơng TKNT Nonneuroendocrine component Tiên lƣợng sống cịn Survival prognostic Tiếp xúc ngồi thần kinh Epineural tumor associations Tính khơng đồng khối u Intratumoral heterogeneity Tình trạng hoạt động chức thể Performance status Tổ chức Y tế giới World Health Organization (WHO) Tổn thƣơng tăng sản tiền tân sinh Hyperplastic and preneoplastic lesion Tự phát Sporadic U carcinoid dạng ống Tubular carcinoid U carcinoid vi thể Microcarcinoid U nhỏ/u vi thể Tumorlet U thần kinh nội tiết chế tiết PP/PYY peptide giống Glucagon Glucagon-like peptide-producing and PP/PYY-producing NETs U vi tuyến TKNT tụy Pancreatic neuroendocrine mircroadenoma Ủy ban liên hiệp ung thƣ Mỹ American Joint Committee on Cancer (AJCC) Ủy ban Ung thƣ Trƣờng Giải phẫu bệnh Mỹ Cancer Committee of the College of American Pathologists (CAP) Viện Kỹ thuật Y sinh Institute of Biomedical Technology Xâm nhập nội thần kinh Endoneural invasion Xâm nhập quanh thần kinh Perineural invasion Xuất độ Incidence Yếu tố tiên lƣợng Prognostic factor viii DANH MỤC CÁC HÌNH Hình 1.1 Khác biệt hƣớng dẫn quản lý u TKNT hiệp hội trƣớc sau Đồng thuận Delphi [36] Hình 1.2 Dạng cấu trúc u TKNT [60] 10 Hình 1.3 Một số dạng bào tƣơng đặc biệt tế bào UTKNT [61], dạng phồng bào (A) nhiều không bào chứa lipid (B) 11 Hình 1.4 Nhân tế bào đồng dạng, hình trịn (A) [61] hình thoi (B) [85] 11 Hình 1.5 Chất nhiễm sắc dạng muối tiêu, hạt nhân không rõ u TKNT (A) [54] carcinôm TB nhỏ (B) [61] 12 Hình 1.6 Hiện tƣợng kéo dài chất nhiễm sắc [84] 12 Hình 1.7 Hình ảnh nhân khớp [54] 14 Hình 1.8 Carcinơm TKNT tế bào nhỏ [85] .14 Hình 1.9 Carcinơm TKNT tế bào lớn [85] 14 Hình 1.10 Tế bào u xâm nhập mạch thành mỏng (A) [61] mạch máu thành dày (B) [68] .15 Hình 1.11 Các dạng xâm nhập thần kinh, tiếp xúc ngoại thần kinh (A), xâm nhập quanh thần kinh (B), xâm nhập nội thần kinh (C) xâm nhập tế bào hạch thần kinh, đám rối thần kinh (D) [15] 16 HÌNH PHỤ LỤC Hình PL 3.1 Các dạng cấu trúc l Hình PL 3.2 Tế bào đơn dạng m Hình PL 3.3 Chất nhiễm sắc dạng muối tiêu (A) m Hình PL 3.4 Chất nhiễm sắc dạng bọt (B) dạng hạt thơ (C) n Hình PL 3.5 Hoại tử khu trú (A), lan rộng (B) .o p (A) (B) Hình PL 3.6 Đám tế bào xuyên niêm UTKNT (A) Carcinom TKNT (B) (A) Trần Minh Q, Mã số GPB: B15-21655, H&E, × 200, (B) Nguyễn Kim H, Mã số GPB: B16-12882; H&E, ×100 Tuân thủ Luật Sở hữu trí tuệ Quy định truy cập tài liệu điện tử Ghi rõ nguồn tài liệu trích dẫn q Hình PL 3.7 Xâm nhập mạch Nguyễn Kim H, Mã số GPB: B16-12882, H&E, × 100 Hình PL 3.8 Tiếp xúc ngồi thần kinh Lê Thị Ngọc G, Mã số GPB: B15-03530; H&E, × 200 Tuân thủ Luật Sở hữu trí tuệ Quy định truy cập tài liệu điện tử Ghi rõ nguồn tài liệu trích dẫn r (A) (B) Hình PL 3.9 Xâm nhập quanh thần kinh Lê Thị Ngọc G, Mã số GPB: B16-3530; (A) H&E, × 200; (B) Chromogranin, × 200 Tuân thủ Luật Sở hữu trí tuệ Quy định truy cập tài liệu điện tử Ghi rõ nguồn tài liệu trích dẫn s (A) (C) (B) Hình PL 3.10 Tế bào u TKNT xen tế bào hạch thần kinh Nguyễn Đức T, Mã số GPB: B18-8029; (A) H&E, × 400; (B) Synaptophysin, ×400; (C) CD56, × 400 Tuân thủ Luật Sở hữu trí tuệ Quy định truy cập tài liệu điện tử Ghi rõ nguồn tài liệu trích dẫn t (A) (B) Hình PL 3.11 Bắt màu lan tỏa với dấu ấn miễn dịch, cƣờng độ tƣơng đƣơng mô chứng (A) đậm mô chứng (B) (A) Nguyễn Thị S, Mã số GPB: B17-11964, Synaptophysin, ×400 (B) Võ Thị C, Mã số GPB: B18-9524; Synaptophysin, ×200 Tuân thủ Luật Sở hữu trí tuệ Quy định truy cập tài liệu điện tử Ghi rõ nguồn tài liệu trích dẫn u (A) (B) Hình PL 3.12 Bắt màu cụm (A) dạng tế bào rời (B) với dấu ấn miễn dịch (A) Nguyễn Thị Hạnh U, Mã số GPB: B16-21115; chromogranin A, × 200 (B) Nguyễn Thị N, Mã số GPB: B16-26960; chromogranin A, × 400 Tuân thủ Luật Sở hữu trí tuệ Quy định truy cập tài liệu điện tử Ghi rõ nguồn tài liệu trích dẫn v (A) (B) (C) (D) (E) (F) Hình PL 3.13 Carcinơm TB nhỏ phổi Châu T, Mã số GPB: B16-13804; Tiêu H&E: (A) tế bào đồng dạng, hoại tử, (B) tế bào kích thƣớc nhỏ (< 12 µm), nhân khớp, chất nhiễm sắc dạng muối tiêu, không thấy hạt nhân, (C) tƣợng kéo dài chất nhiễm sắc, ×200 (A,C), ×400 (B); Tiêu HMMD: tế bào u dƣơng tính yếu với chromogranin A (D), trung bình với synaptophysin (E) CD56 (F), × 400 Tn thủ Luật Sở hữu trí tuệ Quy định truy cập tài liệu điện tử Ghi rõ nguồn tài liệu trích dẫn w (A) (B) (C) (D) (F) (E) (G) Hình PL 3.14 Carcinôm TKNT TB lớn phổi Thái Văn B, Mã số GPB: B16-21115; Tiêu H&E: (A) hoại tử ổ lớn, tế bào dị dạng, (B) tế bào kích thƣớc lớn (> 21 µm), (C) chất nhiễm sắc thố, hạt nhân rõ, phân bào nhiều, phân bào bất thƣờng, (D) di hạch, ×200 (A,D), ×400 (B,C); Tiêu HMMD: tế bào u dƣơng tính khu trú với chromogranin A (E), lan tỏa mức độ trung bình với synaptophysin (F) lan tỏa mức độ yếu với CD56 (G), × 200 Tuân thủ Luật Sở hữu trí tuệ Quy định truy cập tài liệu điện tử Ghi rõ nguồn tài liệu trích dẫn x (A) (B) (C) (D) (E) Hình PL 3.15 Carcinơm TKNT phổi, trƣờng hợp không đánh giá đƣợc số phân bào, Ki-67 92% Đặng Văn H, Mã số GPB: B18-07148; Tiêu H&E: (A) tƣợng kéo dài chất nhiễm sắc chiếm > 75% mô u, tế bào u đồng dạng, nhân khớp, chất nhiêm sắc mịn, ×200; Tiêu HMMD: tế bào u dƣơng tính yếu với chromogranin A (B), synaptophysin (C), dƣơng tính mạnh với CD56 (D), (E) số Ki-67 cao, × 400 Tuân thủ Luật Sở hữu trí tuệ Quy định truy cập tài liệu điện tử Ghi rõ nguồn tài liệu trích dẫn y (A) (B) (C) (D) (E) Hình PL 3.16 U thần kinh nội tiết độ ống tiêu hóa (trực tràng) Trần Văn C, Mã số GPB: B16-18413; Tiêu H&E: (A) tế bào đồng dạng, kích thƣớc trung bình, xếp thành ổ nhỏ, giới hạn rõ, khơng thấy phân bào, ×200; Tiêu HMMD: tế bào u âm tính với chromogranin A (B), CD56 (D), dƣơng tính mạnh với synaptophysin (C); (E) số Ki-67 thấp, ×200 Tuân thủ Luật Sở hữu trí tuệ Quy định truy cập tài liệu điện tử Ghi rõ nguồn tài liệu trích dẫn z (A) (B) (C) (D) (E) Hình PL 3.17 U thần kinh nội tiết độ ống tiêu hóa Trần Minh Q, Mã số GPB: B15-21655; Tiêu H&E: (A) tế bào đồng dạng, kích thƣớc trung bình, chất nhiễm sắc dạng muối tiêu, phân bào, ×200; Tiêu HMMD: tế bào u âm tính với chromogranin A (B), dƣơng tính lan tỏa mức độ trung bình với synaptophysin (C) lan tỏa mức độ yếu với CD56 (D), (E) số Ki-67 trung bình, ×400 Tuân thủ Luật Sở hữu trí tuệ Quy định truy cập tài liệu điện tử Ghi rõ nguồn tài liệu trích dẫn aa (A) (B) (C) (D) (E) (F) Hình PL 3.18 Carcinơm thần kinh nội tiết ống tiêu hóa Trần Văn T, Mã số GPB: B17-04508; Tiêu H&E: (A) tế bào xếp thành mảng lớn, bè dày, tạo sợi, ×200, (B) tế bào dị dạng, hoại tử, nhiều phân bào, ×400; Tiêu HMMD: tế bào u dƣơng tính lan tỏa mức độ mạnh với synaptophysin (D) lan tỏa mức độ yếu với chromogranin A (C) CD56 (E), (F) số Ki-67 cao, ×200 Tn thủ Luật Sở hữu trí tuệ Quy định truy cập tài liệu điện tử Ghi rõ nguồn tài liệu trích dẫn PHỤ LỤC bb DANH SÁCH BỆNH NHÂN STT Vị trí u Mã số GPB Họ tên Tuổi Giới Phổi B15-00134 LÝ TẤN Đ 63 Nam Phổi B15-01505 TRƢƠNG VĂN S 68 Nam Phổi B15-08923 NGUYỄN ĐỨC Q 49 Nam Phổi B15-16625 NGUYỄN C 79 Nam Phổi B15-19332 THÁI VĂN B 62 Nam Phổi B15-19451 NGUYỄN VĂN S 65 Nam Phổi B15-22438 TRẦN THẾ C 72 Nam Phổi B16-00171 PHÙNG VĂN C 65 Nam Phổi B16-00491 TỪ THANH V 59 Nam 10 Phổi B16-01281 TRẦN T 74 Nam 11 Phổi B16-04306 LÊ THÀNH T 58 Nam 12 Phổi B16-06109 PHAN VĂN T 50 Nam 13 Phổi B16-13804 CHÂU T 75 Nam 14 Phổi B16-15026 TRẦN VĂN H 83 Nam 15 Phổi B16-15192 NGUYỄN ĐẮC T 64 Nam 16 Phổi B16-17552 LÊ S 77 Nam 17 Phổi B16-26062 TRẦN VĂN M 53 Nam 18 Phổi B17-00491 NGUYỄN CHÍ M 45 Nam 19 Phổi B17-04906 ĐỖ HỮU T 72 Nam 20 Phổi B17-05550 TRẦN Đ 91 Nam 21 Phổi B17-05747 NGUYỄN THỊ PHƢƠNG L 54 Nữ 22 Phổi B17-12556 HOÀNG NHẬT M 70 Nam 23 Phổi B17-12731 TRẦN ANH T 69 Nam 24 Phổi B17-15012 TRẦN VĂN L 81 Nam 25 Phổi B17-15822 PHẠM VĂN D 60 Nam 26 Phổi B17-22257 HUỲNH VĂN V 65 Nam 27 Phổi B17-23603 CAO TUẤN H 45 Nam 28 Phổi B17-26558 NGUYỄN VĂN G 58 Nam 29 Phổi B17-27756 NGUYỄN VĂN T 52 Nam 30 Phổi B18-04463 NGUYỄN THÀNH T 41 Nam 31 Phổi B18-05740 NGUYỄN VĂN D 72 Nam Tuân thủ Luật Sở hữu trí tuệ Quy định truy cập tài liệu điện tử Ghi rõ nguồn tài liệu trích dẫn cc 32 Phổi B18-07148 ĐẶNG VĂN H 65 Nam 33 Phổi Y16-06400 ĐINH VĂN L 78 Nam 34 Ống tiêu hóa B15-10128 LÊ QUANG L 27 Nam 35 Ống tiêu hóa B15-13115 VÕ VĂN T 34 Nam 36 Ống tiêu hóa B15-13207 HUỲNH THỊ T 63 Nữ 37 Ống tiêu hóa B15-16418 LÊ P 57 Nam 38 Ống tiêu hóa B15-19369 TRẦN VĂN Q 42 Nam 39 Ống tiêu hóa B15-21655 TRẦN MINH Q 57 Nam 40 Ống tiêu hóa B16-03530 LÊ THỊ NGỌC G 30 Nữ 41 Ống tiêu hóa B16-05094 HUỲNH NGỌC C 36 Nam 42 Ống tiêu hóa B16-08324 VŨ THỊ L 64 Nữ 43 Ống tiêu hóa B16-12882 NGUYỄN KIM H 67 Nữ 44 Ống tiêu hóa B16-13413 NGUYỄN VĂN H 53 Nam 45 Ống tiêu hóa B16-18413 TRẦN VĂN C 45 Nam 46 Ống tiêu hóa B16-23544 NGUYỄN CƠNG T 76 Nam 47 Ống tiêu hóa B16-23680 VI M 64 Nữ 48 Ống tiêu hóa B16-26960 NGUYỄN THỊ N 78 Nữ 49 Ống tiêu hóa B17-04074 NGUYỄN VĂN S 48 Nam 50 Ống tiêu hóa B17-04508 TRẦN VĂN T 82 Nam 51 Ống tiêu hóa B17-05671 LÂM VĂN L 75 Nam 52 Ống tiêu hóa B17-09316 NGUYỄN VĂN T 44 Nam 53 Ống tiêu hóa B17-11659 TRẦN PHẠM TRIỀU A 37 Nam 54 Ống tiêu hóa B17-11964 NGUYỄN THỊ S 64 Nữ 55 Ống tiêu hóa B17-12436 DƢƠNG VĂN H 47 Nam 56 Ống tiêu hóa B17-13092 VÕ TÁ K 43 Nam 57 Ống tiêu hóa B17-14963 CHU VĂN H 59 Nam 58 Ống tiêu hóa B17-15357 TRỊNH VĂN H 42 Nam 59 Ống tiêu hóa B17-30384 BÙI THỊ A 62 Nữ 60 Ống tiêu hóa B18-08029 NGUYỄN ĐỨC T 63 Nam 61 Ống tiêu hóa B18-09524 VÕ THỊ C 61 Nữ 62 Ống tiêu hóa B18-10790 HUỲNH THỊ N 60 Nữ 63 Ống tiêu hóa Y17-02488 LÊ PHƢỚC Q 59 Nam 64 Tụy B15-04418 PHẠM TRUNG D 54 Nam 65 Tụy B16-21115 NGUYỄN THỊ HẠNH U 31 Nữ Tuân thủ Luật Sở hữu trí tuệ Quy định truy cập tài liệu điện tử Ghi rõ nguồn tài liệu trích dẫn Bản quyền tài liệu thuộc Thư viện Đại học Y Dược Tp.HCM dd 66 Tụy B17-07556 HUỲNH THỊ T 27 Nữ 67 Tụy B17-15536 LÊ THỊ KIM L 43 Nữ 68 Tụy B17-16265 DƢƠNG THỊ C 46 Nữ 69 Tụy B17-23594 LÊ THỊ P 51 Nữ 70 Tụy B18-01521 ĐINH THÁI S 54 Nam Xác nhận Bộ môn Giải phẫu bệnh Chủ nhiệm Bộ môn TS BS Đoàn Thị Phƣơng Thảo Tuân thủ Luật Sở hữu trí tuệ Quy định truy cập tài liệu điện tử Ghi rõ nguồn tài liệu trích dẫn