Untitled BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ QUỐC PHÒNG HỌC VIỆN QUÂN Y NGÔ THỊ THANH HẢI NGHIÊN CỨU THỰC TRẠNG NGỘ ĐỘC, ĐẶC ĐIỂM, ĐỘC TÍNH CỦA NẤM ĐỘC TRẮNG HÌNH NÓN (Amanita virosa) TẠI BẮC KẠN VÀ THỬ NGHIỆM[.]
BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ QUỐC PHÒNG HỌC VIỆN QUÂN Y NGÔ THỊ THANH HẢI NGHIÊN CỨU THỰC TRẠNG NGỘ ĐỘC, ĐẶC ĐIỂM, ĐỘC TÍNH CỦA NẤM ĐỘC TRẮNG HÌNH NĨN (Amanita virosa) TẠI BẮC KẠN VÀ THỬ NGHIỆM THUỐC ĐIỀU TRỊ TRÊN ĐỘNG VẬT LUẬN ÁN TIẾN SĨ Y HỌC HÀ NỘI – 2019 BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ QUỐC PHÒNG HỌC VIỆN QUÂN Y NGÔ THỊ THANH HẢI NGHIÊN CỨU THỰC TRẠNG NGỘ ĐỘC, ĐẶC ĐIỂM, ĐỘC TÍNH CỦA NẤM ĐỘC TRẮNG HÌNH NĨN (Amanita virosa) TẠI BẮC KẠN VÀ THỬ NGHIỆM THUỐC ĐIỀU TRỊ TRÊN ĐỘNG VẬT Chuyên ngành : Dƣợc lý Độc chất Mã số : 9720118 LUẬN ÁN TIẾN SĨ Y HỌC Ngƣời hƣớng dẫn khoa học: PGS.TS Hoàng Công Minh PGS.TS Bế Hồng Thu HÀ NỘI – 2019 LỜI CAM ĐOAN Tôi xin cam đoan luận án có phần số liệu đề tài nghiên cứu có tên “Nghiên cứu đặc điểm sinh học, đặc tính lồi nấm độc thường gặp tỉnh Bắc Kạn đề xuất số biện pháp dự phòng, cấp cứu điều trị ngộ độc nấm độc” Kết đề tài thành nghiên cứu tập thể mà thành viên tham gia Tôi đƣợc chủ nhiệm đề tài, thƣ ký đề tài tồn thành viên nhóm nghiên cứu đồng ý cho phép sử dụng phần số liệu đề tài vào luận án Tôi xin cam đoan số liệu, kết nêu luận án trung thực chƣa đƣợc cơng bố cơng trình khác Tác giả Ngô Thị Thanh Hải MỤC LỤC Trang phụ bìa Lời cam đoan Mục lục Danh mục chữ viết tắt Danh mục bảng Danh mục biểu đồ Danh mục hình ĐẶT VẤN ĐỀ CHƢƠNG 1: TỔNG QUAN ĐẠI CƢƠNG VỀ NẤM ĐỘC VÀ TÌNH HÌNH NGỘ ĐỘC NẤM TRÊN THẾ GIỚI VÀ Ở VIỆT NAM 1.1 Đại cƣơng nấm độc 1.1.1 Khái niệm 1.1.2 Phân loại nấm độc 1.2 Tình hình ngộ độc nấm độc giới Việt Nam 1.2.1 Tình hình ngộ độc nấm giới 1.2.2 Tình hình ngộ độc nấm độc Việt Nam 11 NẤM ĐỘC TRẮNG HÌNH NĨN VÀ ĐỘC TỐ AMATOXIN 14 2.1 Nấm độc trắng hình nón 14 2.1.1 Đặc điểm nhận dạng 14 2.1.2 Phân bố 14 2.1.3 Độc tố nấm độc trắng hình nón 15 2.2 Độc tố Amatoxin 16 2.2.1 Cấu trúc amatoxin 17 2.2.2 Hàm lƣợng amatoxin loại nấm độc 18 2.2.3 Cơ chế gây ngộ độc chuyển hóa, thải trừ amatoxin 19 2.2.4 Chuyển hóa thải trừ amatoxin thể 21 2.2.5 Độc tính amatoxin 23 TRIỆU CHỨNG LÂM SÀNG, CHẨN ĐOÁN VÀ ĐIỀU TRỊ NGỘ ĐỘC NẤM CÓ CHỨA AMATOXIN 23 3.1 Triệu chứng lâm sàng chẩn đốn ngộ độc nấm có chứa amatoxin 23 3.2 Chẩn đốn ngộ độc nấm có chứa amatoxin 26 3.2.1 Chẩn đoán xác định dựa vào 26 3.2.2 Chẩn đoán phân biệt 27 3.3 Điều trị ngộ độc nấm có chứa Amatoxin 27 3.3.1 Hạn chế hấp thu độc chất 27 3.3.2 Tăng cƣờng thải độc 27 3.3.3 Thuốc ức chế hấp thu amatoxin 31 3.3.4 Các thuốc chống oxy hóa 35 3.3.5 Ghép gan 36 3.3.6 Các liệu pháp thực nghiệm 37 3.3.7 Điều trị hồi sức tích cực 38 CHƢƠNG 2: ĐỐI TƢỢNG, VẬT LIỆU VÀ PHƢƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 39 2.1 Đối tƣợng nghiên cứu 39 2.1.1 Đối tƣợng nghiên cứu điều tra tỉnh Bắc Kạn 39 2.1.2 Đối tƣợng nghiên cứu thực nghiệm 39 2.2 Vật liệu nghiên cứu 40 2.2.1 Mẫu nấm độc trắng hình nón 40 2.2.2 Thuốc điều trị ngộ độc nấm độc trắng hình nón 40 2.3 Trang thiết bị, máy hoá chất 40 2.4 Phƣơng pháp nghiên cứu 41 2.4.1 Khảo sát thực trạng ngộ độc nấm độc 44 2.4.2 Điều tra loài nấm độc mọc địa phƣơng xảy ngộ độc 45 2.4.3 Phƣơng pháp khảo sát tác dụng thuốc silibinin sylimarin thỏ gây ngộ độc dịch nghiền nấm độc trắng hình nón 50 2.5 Phƣơng pháp xử lý số liệu 59 2.6 Đạo đức nghiên cứu 60 CHƢƠNG 3: KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU 61 3.1 Thực trạng ngộ độc nấm độc tỉnh Bắc Kạn đặc điểm số loài nấm độc mọc địa phƣơng nơi xảy ngộ độc 61 3.1.1 Thực trạng ngộ độc nấm độc tỉnh Bắc Kạn 61 3.1.2 Các lồi nấm độc tìm thấy tỉnh Bắc Kạn 69 3.2 Kết nghiên cứu độc tính nấm độc trắng hình nón mọc tỉnh Bắc Kạn lên số quan động vật thực nghiệm 81 3.2.1 Độc tính nấm độc trắng hình nón tƣơi thỏ, chuột nhắt trắng chuột cống trắng 81 3.2.2 Thay đổi số mạch, huyết áp động mạch chuột cống trắng ngộ độc nấm độc trắng hình nón 82 3.2.3 Thay đổi số số hóa sinh thỏ ngộ độc nấm độc trắng hình nón 83 3.2.4 Thay đổi số số huyết học thỏ ngộ độc nấm độc trắng hình nón 85 3.2.5 Thay đổi thời gian máu chảy, máu đông thỏ ngộ độc nấm độc trắng hình nón 86 3.2.6.Thay đổi trọng lƣợng gan, thận, lách ngày thứ thỏ ngộ độc nấm độc trắng hình nón 86 3.3 Kết thử nghiệm thuốc điều trị 87 3.3.1 Hiệu điều trị thỏ ngộ độc nấm độc trắng hình nón silibinin đƣờng tiêm 87 3.3.2 Hiệu điều trị thỏ ngộ độc nấm độc trắng hình nón silibinin đƣờng uống 99 3.3.3 Kết giải phẫu bệnh gan, thận thỏ nhóm thỏ khảo sát hiệu điều trị silymarin silibinin 107 CHƢƠNG 4: BÀN LUẬN 111 4.1 Thực trạng ngộ độc nấm độc tỉnh Kắc Kạn 111 4.1.1 Diễn biến tình hình ngộ độc nấm độc Bắc Kạn theo thời gian 111 4.1.2 Phân bố ngộ độc nấm độc Bắc Kạn theo tháng 113 4.1.3 Phân bố vụ ngộ độc theo đơn vị hành 114 4.1.4 Phân bố vụ ngộ độc theo tuổi giới, dân tộc 115 4.1.5 Phân bố vụ ngộ độc nấm theo quy mô số ngƣời mắc tử vong 116 4.1.6 Phân bố vụ ngộ độc theo triệu chứng nhiễm độc 117 4.1.7 Thời gian xuất triệu chứng ngộ độc nấm 118 4.1.8 Xử trí ban đầu 118 4.2 Các lồi nấm độc mọc địa phƣơng có ngƣời ngộ độc nấm 119 4.3 Kết nghiên cứu độc tính nấm độc trắng hình nón thử nghiệm thuốc điều trị động vật 126 4.3.1 Độc tính nấm độc trắng hình nón 126 4.3.2 Thay đổi số mạch, huyết áp động mạch chuột cống trắng ngộ độc nấm độc trắng hình nón 127 4.3.3 Đánh giá thay đổi số số huyết học, sinh hóa, đơng máu thỏ ngộ độc nấm độc trắng hình nón 128 4.3.4 Thay đổi số số huyết học, sinh hóa, đơng máu thỏ ngộ độc nấm độc trắng hình nón điều trị silibinin 131 4.3.5 Đánh giá thay đổi số số huyết học, sinh hóa, đơng máu thỏ ngộ độc nấm độc trắng hình nón điều trị silymarin uống 132 4.3.6 Thay đổi hình ảnh đại thể, vi thể gan, thận thỏ ngộ độc nấm độc trắng hình nón điều trị silibinin, silymarin không điều trị 134 4.4 Các hạn chế đề tài 135 KẾT LUẬN 137 KIẾN NGHỊ 139 DANH MỤC CÁC CƠNG TRÌNH CƠNG BỐ KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU CỦA ĐỀ TÀI LUẬN ÁN TÀI LIỆU THAM KHẢO PHỤ LỤC CÁC CHỮ VIẾT TẮT CS : Cộng SL : Số lƣợng NĐ : Ngộ độc TKTW : Thần kinh trung ƣơng TK : Thần kinh TP : Toàn phần VSATTP : Vệ sinh an toàn thực phẩm GOT : Glutamic Oxaloacetic Transaminase GPT : Glutamic Pyruvic Transaminase CPK : Creatin phosphokinase GABA : Gamma- aminobutylic acid HA : Huyết áp HATT : Huyết áp tâm thu HATr : Huyết áp tâm trƣơng HST : Huyết sắc tố NC : Nghiên cứu IPCS : International Program on Chemical safety LD50 : Lethal Dose -50 LDmin LDmax : Minimal Lethal Dose : Lethal Dose - 100 MARS : Molecular Adsorbent Recirculatinh System (Hệ thống tái tuần hoàn hấp phụ phân tử) ALDH : Aldehyde dehydrogenase FPSA : Fractionated plasma separation and adsorption system (Lọc tách huyết tƣơng hấp phụ) NTCP : Natri taurocholat µg : Microgam NAC : N - acetylcystein DANH MỤC BẢNG Bảng Tên bảng Trang 3.1 Số vụ ngộ độc nấm độc, số ngƣời bị tử vong theo năm 61 3.2 Số vụ ngộ độc nấm độc, số ngƣời bị tử vong huyện 63 3.3 Số lƣợng t lệ ngƣời bị ngộ độc nấm đƣợc điều trị bệnh viện 66 3.4 Số lƣợng t lệ ngƣời đƣợc xử trí cấp cứu trạm y tế xã trƣớc bệnh viện 66 3.5 Mối tƣơng quan thời gian xuất triệu chứng t lệ sống sót bệnh nhân ngộ độc nấm 66 3.6 Danh mục loài nơi phát nấm độc mọc Bắc Kạn 79 3.7 LD50, LD100, LD nấm độc trắng hình nón tƣơi 81 3.8 Thay đổi mạch, huyết áp tâm trƣơng huyết áp tâm thu chuột cống trắng gây ngộ độc nấm độc trắng hình nón 82 3.9 Thay đổi hoạt độ GOT, GPT, GGT, nồng độ billirubin TP huyết thỏ bị ngộ độc nấm độc trắng hình nón 83 3.10 Thay đổi nồng độ urê, creatinin, điện giải, CPK huyết thỏ bị ngộ độc nấm độc trắng hình nón 84 3.11 Thay đổi nồng độ protein, albumin, glucose huyết thỏ bị ngộ độc nấm độc trắng hình nón 84 3.12 Thay đổi số lƣợng hồng cầu, tiểu cầu, bạch cầu, huyết sắc tố huyết thỏ bị ngộ độc nấm độc trắng hình nón 85 3.13 Thay đổi thời gian máu đông, máu chảy thỏ bị ngộ độc nấm độc trắng hình nón 86 3.14 Thay đổi trọng lƣợng gan lách thận ngày thứ thỏ bị ngộ độc nấm độc trắng hình nón 86 Bảng Tên bảng Trang 3.15 Nồng độ GOT, GPT, GGT, billirubin TP huyết thỏ ngộ độc nấm độc trắng hình nón đƣợc điều trị silibinin đƣờng tiêm 87 3.16 Thay đổi nồng độ urê, creatinin, điện giải, CPK huyết thỏ ngộ độc nấm độc trắng hình nón đƣợc điều trị silibinin đƣờng tiêm 88 3.17 Thay đổi nồng độ protein, albumin, glucose huyết thỏ ngộ độc nấm độc trắng hình nón đƣợc điều trị silibinin đƣờng tiêm 88 3.18 Thay đổi số lƣợng hồng cầu, tiểu cầu, bạch cầu, huyết sắc tốhuyết thỏ ngộ độc nấm độc trắng hình nón đƣợc điều trị silibinin đƣờng tiêm 89 3.19 Thay đổi thời gian máu đông, máu chảy thỏ ngộ độc nấm độc trắng hình nón đƣợc điều trị silibinin đƣờng tiêm 90 3.20 Trọng lƣợng gan thận lách thỏ ngộ độc ngày thứ nấm độc trắng hình nón đƣợc điều trị silibinin đƣờng tiêm 90 3.21 Nồng độ GOT, GPT, GGT thỏ ngộ độc nấm độc trắng hình nón điều trị silymarin đƣờng uống 99 3.22 Nồng độ urê, creatinin, điện giải, CPK thỏ ngộ độc nấm độc trắng hình nón điều trị silymarin đƣờng uống 100 3.23 Thay đổi thời gian máu đông, máu chảy thỏ ngộ độc nấm độc trắng hình nón điều trị silymarin đƣờng uống 101 3.24 Trọng lƣợng gan thận lách thỏ ngộ độc ngày thứ nấm độc trắng hình nón đƣợc điều trị silymarin 101 138 + Mạch tăng huyết áp tâm thu tăng sau ngộ độc 12 giờ, 24 giờ, 36 + Số lƣợng huyết sắc tố máu thỏ giảm ngày thứ 5, số lƣợng bạch cầu ngày thứ tăng nhẹ so với trƣớc ngộ độc + Thời gian máu chảy, máu đông kéo dài sau ngộ độc ngày thứ + Mô bệnh học gan: Đại thể: Gan có màu nâu đen, mềm nhẽo, giảm độ đàn hồi; vi thể: Gan ứ máu, xuất huyết, ổ hoại tử tế bào Hiệu bảo vệ tế bào gan thuốc silibinin động vật thực nghiệm ngộ độc nấm độc trắng hình nón Silibinin silymarin cho thỏ ngộ độc nấm độc trắng hình nón với liều 2/3 liều chết tối thiểu có tác dụng hạn chế tổn thƣơng tế bào gan - Nồng độ GOT, GGT, GPT, CPK nhóm đƣợc dùng thuốc giảm rõ rệt so với nhóm khơng dùng thuốc tất thời điểm sau dùng thuốc - Thời gian máu chảy, máu đơng giảm nhóm đƣợc dùng thuốc so với không dùng thuốc - Tổn thƣơng mô bệnh học gan động vật đƣợc dùng thuốc giảm rõ rệt so với không dùng thuốc 139 KIẾN NGHỊ - Cập nhật loài nấm mọc địa phƣơng, có tranh ảnh, tờ rơi nấm độc thƣờng gặp địa phƣơng để ngƣời dân dễ dàng nhận biết - Điều trị ngộ độc nấm độc trắng hình nón nên dùng silibinin đƣờng tĩnh mạch, trƣờng hợp khơng có dùng silymarin đƣờng uống DANH MỤC CÁC CƠNG TRÌNH CƠNG BỐ KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU CỦA ĐỀ TÀI LUẬN ÁN Ngô Thị Thanh Hải, Hồng Cơng Minh, Bế Hồng Thu (2012) Tình hình ngộ độc nấm độc tỉnh Bắc Kạn năm (2004-2011), Tạp chí Y dược học Quân sự, 7(2012): 89-93 Ngơ Thị Thanh Hải, Hồng Cơng Minh, Bế Hồng Thu (2012) Nghiên cứu phân bố đặc điểm nhận dạng loài nấm thƣờng gây ngộ độc tỉnh Bắc Kạn, Tạp chí Y học thực hành, 9(840): 3-6 Ngo Thi Thanh Hai, Tran Van Tung, Nguyen Thanh Binh, Be Hong Thu (2018) The effectiveness of silibinin on the change in some blood biochemical indices and liver histopathology of rabbit experimentaly poisoned with amanita virosa mushroom, Journal of Military Pharmaco – medicin, 43 (6): 146 - 153 TÀI LIỆU THAM KHẢO Trịnh Tam Kiệt (2011) Nấm lớn Việt Nam, tập 1, tái lần 2, Nxb Khoa học tự nhiên công nghệ, Hà Nội, 5-6 Hồng Cơng Minh (2008) Nghiên cứu tình hình ngộ độc nấm Hà Giang năm (2004-2007), Tạp chí Y học thực hành, 8(614 + 615): 68-70 Nguyễn Tiến Dũng, Phạm Duệ, Hồng Cơng Minh (2011) Nghiên cứu tình hình ngộ độc nấm tỉnh Cao Bằng năm 2003-2009, Tạp chí Y dược học Quân sự, 36(9): 115-119 Horowitz B.Z (2013) Toxicity, Mushroom, Medscape, WebMD LLC, updated, http://emedicine.medscape.com/article/167398-overview Trịnh Tam Kiệt (2014) Danh lục nấm lớn Việt Nam, Nxb Đại học Quốc gia Hà Nội, – 17 Lê Bách Quang, Phạm Xn Đà, Hồng Cơng Minh CS (2010) Nấm độc độc tố nấm mốc thực phẩm Việt Nam, Nxb Y học, Hà Nội, 35 - 45 Tamas R P (2015) Amatoxin-containing mushroom poisoning including ingestion of Amanita phalloides, uptodate Michael J H., Morna M F., Simone I S (2013) Amanita phalloides poisoning and treatment with silibinin in the Australian Capital Territory and New South Wales, MJA 2013; 198 (1): 43 - 47 Lima A.D.L., Fortes C R., Novaes Garbi M.R.C., et al (2012) Poisonous mushrooms; a review of the most common intoxications, Nutriciosn Hospitalaria, 27(2): 402 - 408 10 Puschner B., Rose H H., Filigenzi M.S (2007) Diagnosis of Amanita toxicosis in a Dog with acute hepatic necrosis, J Vet Diagn Invest, 19 (3): 312 - 317 11 Groves J.W (1979) Edible and poisonous mushrooms of Canada, Research Branch Argiculture Canada, 11 - 13 12 Cope R.B (2007) Mushroom poisoning in dogs, Toxicology brief, Advabstar Communications, February; 95 - 100 13 Ukwuru M.U., Muritala A., Eze L.U (2018) Edible and Non-Edible Wild Mushrooms: Nutrition, Toxicity and Strategies for Recognition, Journal of Clinical Nutrition and Metabolism, (2), 1- 14 Goldfranhk L R (2011) Mushrooms, Goldfranks Toxicologic emergencies, chapter 117: 1522 - 1535 15 Vũ Văn Đính (2001) Cấp cứu ngộ độc, Nxb Y học, Hà Nội, 139 - 141 16 Chan C.K., Lam H.C., Chiu S.W., et al (2016) Mushroom poisoning in Hong Kong: a ten-year review, Hong Kong Medical Journal, 22 (2): 124 - 129 17 Lin Y.M., Wang T.L (2004) Mushroom poisoning, Ann Disaster Med, (1): 8-11 18 Beug M.W (2008) Toxicology reflections on mushroom poisoning in North America, Fungi Vol, (2), 42 - 44 19 Beug M.W., Shaw M., Cochran K (2006) Thirty-plus years of mushroom poisoning: Summary of the Approximately 2000 reports in the NAMA case registry, McIlvainea, 16 (2): 47 - 68 20 Beug M.W (2017), Amatoxin mushroom posioning in North America 2015 – 2016, The Micophile, 57 (4): 10 - 16 21 Sarah A.K., Jolanta K.R., Katharina M.S., et al (2018), Mushroom poisoning – A 17 year restrospective Study at Level I University Emergency Department in Switzerland, International Journal of Environmental research and Public Health, 15 (12): - 20 22 Apiwat T., Sittiporn P., Usavadee T., et al (2018), Mushroom Poisoning in Thailand: Incidence and Intoxication to Human Health, Medical Research Archives, (9): - 12 23 Chen W.C., Kassi M., Saeed U F C.T (2012) A Rare Case of Amatoxin Poisoning in the State of Texas, Gastroentero 6: 350 - 357 24 Duffy T.J (2008) Toxic fungi of Western North America, A MykoWeb page, http://www.mykoweb.com/TFWNA/index.html 25 Mengs U., Pohl R.T., Mitchell T (2012) Legalon SIL: The Antidote of Choice in Patients with Acute Hepatotoxicity from Amatoxin Poisoning, Current Pharmaceutical Biotechnology,13 (10): 1964 - 1970 26 Santi L., Maggioli C., Mastroroberto M., Tufoni M., et al (2012) Acute Liver Failure Caused by Amanita phalloides Poisoning, International Journal of Hepatology 2012: Artide ID 480 - 487 27 Giannini L., Vannacci A., Missanelli A., et al (2007) Amatoxin poisoning: A 15-year retrospective analysis and follow-up evaluation of 105 patients, Clin Toxicol, 45 (5): 539 - 542 28 Trần Công Khánh, Phạm Hải (2004) Cây độc Việt Nam, Xuất lần thứ III, Nxb Y học, Hà Nội, 227 - 242 29 Malak S.H.A (1976) Occurrence of phallotoxins in American collections of Amanita virosa, Planta Medica, 29: 80 - 85 30 Faulstich H., Buku A., Bodenmuller H., et al (1980) Virotoxins: actibinding cyclic peptides of Amanita virosa mushrooms, Biochemistry, 19 (14): 3334 - 3343 31 Loranger A., Tuchweber B., Gicquaud C., et al (1985) Toxicity of peptides of Amanita virosa mushrooms in mice, Toxicological sciences, (6): 1144 - 1152 32 Buku A., Wieland T., Bodenmu-ller H., et al (1980) Amaninamide, a new toxin of Amanita virosa mushroom, Experientia, 36 (1): 33 - 34 33 Enjalbert F., Rapior S., Nouguier S J., et al (2002) Treatment of amatoxin poisoning: 20-year retrospective analysis, J Toxicol Clin Toxicol, 40 (6):715 - 757 34 Berger K.J., Guss D.A (2005) Mycotoxins revisited: Part I, J Emerg Med, 28 (1):53 - 62 35 Erden A., Esmeray F., Karagoz H., et al (2013) Acute liver failure caused by mushroom poisoning: a case report and review of the literature, International Medical Case reports Jounal, 6: 85 - 90 36 Zhang P., Zuo H., Chen B., et al (2010) Lethal amanitas of East Asia characterized by morphological and molecular data, Fungal Diversity, 42 (1): 119 - 133 37 Michael S.M., Sara E., Davide S., et al (2014) Profiling of Amatoxins and Phallotoxins in the Genus Lepiota by Liquid chromatỏgaphy Combined with UV Absorbance and Mass Spectrometry, Toxins, (8): 2336 - 2347 38 Qian Z., Shan -S.T., Zheng M.H et al (2017) Amatoxin and phallotoxin concentration in Aminata fuliginea: Influence of tissues, developmental stages and collection sites, Mycoscience, 58 (4): 267 - 273 39 Vargas N., Bernal A., Sarria V., et al (2011) Amatoxin and phallotoxin composition in species of the genus Amanita in Columbia: a taxonomic perspective, Toxicon, 58 (6 - 7): 583 – 590 40 Hu J., Chen Z., Zhang Z., et al (2003) Analysis of the main amatoxins and phallotoxins in Amanita exitialis – a new species in China, Wei Sheng Wu Xue Bao, 43 (5): 642 - 646 41 Puschner B., Rose H H., Filigenzi M.S (2007) Diagnosis of Amanita toxicosis in a Dog with acute hepatic necrosis, J Vet Diagn Invest, 19 (3): 312 - 317 42 Ahmed W H A., Gonmori K., Suzuki M., et al (2010) Simultaneous analysis of a-amanitin, ß-amanitin, and phalloidin in toxic mushrooms by liquid chromatography coupled to time-of-flight mass spectrometry, Forensic Toxicol, 28 (2): 69 - 76 43 Kaya E., Karahan S., Bayram R., et al (2013) Amatoxin and phallotoxin concentration in Amanita phalloides spores and tissues, Toxicology and Industrial Health, 31 (12): 1172 - 1177 44 Gundala S., Wells L.D., Milliano M.T., et al (2004) The hepatocellular bile acid transporter Ntcp facilitates uptake of the lethal mushroom toxin alpha-amanitin, Arch Toxicol, 78 (2): 68 - 73 45 Letschert K., Faulstich H., Keller D., Keppler D., et al (2006) Molecular characterization and inhibition of amanitin uptake into human hepatocytes, Toxicol Sci, 91 (1): 140 - 149 46 Vetter J (1998) Toxins of Amanita phalloides, Toxicon 1998, 36 - 13 47 Brueckner F., Cramer (2008) Structural basis of transcription inhibition by α-amanitin and implications for RNA polymerase II translocation, Nature Structural & Molecular Biology, 15 (8): 811-818 48 Madalan J., Piotrowska A., Gomulkiewicz A., et al (2011) Benzylpenicyllin and acetylcysteine protection from α-amanitin-induced apoptosis in human hepatocyte cultures, Experimental and Toxicologic Pathology, 63 (4): 311 - 315 49 Nikolova G., Karamalakova Y., Hadjibojeva P., et al (2010) Severe mushroom toxin alpha amanitin causes generation of reactive oxygen species in liver tissues of mice – A comparative study by two different instrumental methods, Trakia Journal of Sciences, (2): 149-154 50 Magdalan J., Piotrowska A., Gomulkiewicz A., et al (2011) Influence of commonly used clinical antidotes on antioxidant systems in human hepatocyte culture intoxicated with a-amanitin, Human and Experimental Toxicology, 30 (1): 38-43 51 Jaeger A., Flesch F., Sauder P., et al (1990) Amatoxins (Group PIMG 021), Poisons Information Monographs Archive, IPCS INCHEM 52 Jeager A., Jehl F., Flesch F., et al (1993) Kinetics of amatoxin in human poisoning: Therapeutic implications, Clinical toxicology, 31 (1): 63-80 53 Yee M.M., Woods L.W., Poppenga R.H., et al (2012) Amanitin intoxication in two beef calves in California, Journal of Veterinary Diagnostic investigation, 24 (1): 241-244 54 Vo K T., Montgomery M E., Mitchell S T., et al (2016) Amanita phalloides Mushroom Poisonings - Northern California, MMWR Morb Mortal Wkly Rep 2017, 66 (21): 549 - 553 55 Tamas R (2017) Amatoxin – containing mushroom poisoning (eg, Amanita phalloides): Clinical manifestations, diagnosis, and treatment, www uptodate.com, last update: Apr 17, 2017 56 TOXINZ (2017) Mushroom Poisioning, National Poisons Centre, Intergen, New Zealand, http://www.toxin.com/Spec 57 Mas A (2005) Mushrooms, amatoxins and the liver, Journal of Hepatology, 42: 166 - 169 58 TOXINZ (2015) Amanita phalloides, National Poisons Centre, Intergen, New Zealand, http://www.toxin.com/Spec 59 Patowary B.S (2010) Mushroom poisoning-an overview, Journal of college of Medical Sciences-Nepal, (2): 56 - 61 60 Carey M., Peter E., Wu M.D., et al (2015) Fulminant hepatic failure following ingestion of wild mushrooms, CMAJ 187 (11): 822 - 824 61 Poucheret P., Fons F., Doré J.C., et al (2010) Amatoxin poisoning treatment decision-making: pharmaco-therapeutic clinical strategy assessment using multidimensional multivariate statistic analysis, Toxicon; 55 (2010): 1338 - 1345 62 Soysal D., Cevik C., Saklamaz A., et al (2006) Coagulation disorders secondary to acute liver failure in Amanita phalloides poisoning: A case report, Turkey Journal of Gastroenterol, 17 (3): 198 - 202 63 Butera R., Locatelli C., Coccini T., et al (2004) Diagnostic accuracy of urinary amanitin in suspected mushroom poisoning: a pilot study, J Toxicol Clin Toxicol, 42 (6): 901 - 912 64 Parant F., Peltier L., Lardet G., et al (2006) Phalloidin syndrome: role of Elisa-based assay for the detection of alpha- and gammaamanitins in urine Preliminary results, Acta Clin Belg, 61(1): 11 - 17 65 Pond S.M., Olson K.R., Woo O.F., et al (1986) Amatoxin poisoning in northern California, 1982-1983, West J Med, 145: 204 - 209 66 Poisindex M 3/13/2014, (2014) Mushrooms-Cyclopeptides, Page 1-73, http://www-microomedexsolutions-com.hsl- ezproxy.ucdenver.edu/microm ian/PFDefaultActionld/evidencexpert.Int ermediateToDocumentPintlink 67 Bergis D., Friedrich R M., Zeuzem S., et al (2012) Treatment of Amanita phalloides intoxication by fractionated plasma separation and adsorption (Prometheus®), J Gastrointestin Liver Dis, 21 (2): 171 - 176 68 Shi Y., He J., Chen S., et al (2002) MARS: optimistic therapy method in fulminant hepatic failure secondary to cytotoxic mushroom poisoning-a case repor, Liver, 22: - 78 69 Lionte C., Sorodoc L., Simionescu V (2005) Successful treatment of an adult with Amanita phalloides-induced fulminant liver failure with molecular adsorbent recirculating system (MARS), Rom J Gastroenterol, 14 (3): 267 - 271 70 Zhang J., Zhang Y., Peng Z., et al (2014) Experience of Treatments of Amanita phalloides-Induced Fulminant Liver Failure with Molecular Adsorbent Recirculating System and Therapeutic Plasma Exchange ASAIO J, 60: 407 - 412 71 Letschert K., Faulstich H., Keller D., et al (2006) Molecular characterization and inhibition of amanitin uptake into human hepatocytes, Toxicol Sci, 91 (1): 140 - 149 72 Ganzert M., Felgenhauer N., Schuster T., et al (2008) Amanita poisoning - comparison of silibinin with a combination of silibinin and penicillin, Dtsch Med Wochenschr, 133 (44): - 2261 73 Poisindex M (2014) Silymarin, 3/13/2014, http://www- microomedexsolutions-com.hslezproxy.ucdenver.edu/microm ian/PFDefaultActionld/evidencexpert.Int ermediateToDocumentPintlink 74 Magdalan J., Ostrowska A., Piotrowska A., et al (2010) Benzylpenicillin, acetylcysteine and silibinin as antidotes in human hepatocytes intoxicated with alpha-amanitin, Exp Toxicol Pathol, 62: 367 - 373 75 Turgut F., Bayrak O., Catal F., et al (2007) Antioxidant and protective effects of silymarin on ischemia and reperfusion ịnury in the kidney tissues of rats, Int Urol Nephrol 40: 453 - 460 76 Brayer A F., Schneider S M (2015) Chapter 219: Mushroom poisioning, Tintinallis Emergency Medicine, A Comprehensive Stady Guide, editions, p - 16 77 Magdalan J., Ostrowska A., Piotrowska A., et al (2009) Failure of Benzylpenicillin, N-Acetylcysteine and Silibinin to Reduce α-Amanitin Hepatotoxicity, in vivo, 23 (3): 393 - 399 78 Rainone F (2005) Milk thistle, Am Fam Physician, 72 (7): 1285 1292 79 Wen Z., Dumas T E., Schrieber S J., et al (2008) Pharmacokinetics and metabolic profile of free, conjugated, and total silymarin flavonolignans in human plasma after oral administration of milk thistle extract, Drug Metab Dispos, 36 (1): 65 - 72 80 Pradhan S C., Girish C (2006) Hepatoprotective herbal drug, silymarin from experimental pharmacology to clinical medicine, Indian J Med Res, 124: 491 - 504 81 Grabhorn E., Nielsen D., Hillebrand G., et al (2013) Successful outcome of severe Amanita phalloides poisoning in children, Pediatr Transplant, 17: 550 - 555 82 Escudié L., Francoz C., Vinel J P., et al (2007) Amanita phalloides poisoning: reassessment of prognostic factors and indications for emergency liver transplantation, J Hepatol, 46 (3): 73 - 466 83 Krasnodebski M., Grat M., Holowko W., et al (2015) Results of liver transplantation in patients with acute liver failure due to Amanita phalloides and paracetamol (acetaminophen) intoxication, Prz Gastroenterol, 11 (2): 90 - 95 84 Ganzert M., Felgenhauer N., Zilker T (2004) Indication of liver transplantation following amatoxin intoxication, Journal of Hepatology, 42 (2): 202 – 209 85 Garcia J., Costa V M., Carvalho A T., et al (2015) A breakthrough on Amanita phalloides poisoning: an effective antidotal effect by polymyxin B, Arch Toxicol, 89 (12) :2305 - 2323 86 Feng Y., Cheung K F., Wang N., et al (2009) Chinese medicines as a resource for liver fibrosis treatment, Chinese Medicine 2009, 4(16): - 11 87 Michael F (2014) Two cases of Fulminant Hepatic Failure from Amanita phalloides poisoning treated additively by homeopathy, The Ochsner journal, 14: 252 – 258 88 Kuo M (2006) Identifying Mushrooms, http://www.MushroomExpert.com/ Identifying.html 89 Hồng Cơng Minh (2009) Nghiên cứu ảnh hƣởng dịch chiết nấm độc tán trắng (Amanita verna) lên số tiêu huyết học thỏ, Tạp chí Y học thực hành, 656 (4): 15-19 90 Đỗ Trung Đàm (2006) Phƣơng pháp ngoại suy liều có hiệu tƣơng đƣơng ngƣời động vật thí nghiệm, Phương pháp nghiên tác dụng dược lý thuốc từ dược thảo, Nxb Khoa học kỹ thuật, 377-387 91 Đỗ Trung Đàm (1996) Phương pháp xác định độc tính cấp thuốc, NXB Y học Hà Nội, 43-57 92 Nguyễn Xuân Phách (1995) Phƣơng pháp tính liều tử vong 50%, Toán thống kê tin học ứng dụng Sinh-Y-Dược, Nxb Quân đội Nhân dân, Hà Nội, 141-150 93 Eren S.H (2010) Mushroom poisoning: Retrospective analysis of 294 cases, Clinical science 2010: 65 (5): 491-6 94 Floersheim G L (1987) Treatment of human amatoxin mushroom poisoning Myths and advances in therapy, Med Toxicol 1987 Jan – Feb, (1): 1-9 95 Blayney D., Rosenkranz E., Zettner A (1980) Mushroom poisoning from Chlorophyllum molybdites, West J Med, 132 (1): 74 - 77 96 Nguyễn Tiến Dũng, Phạm Duệ, Hoàng Công Minh (2011) Nghiên cứu đặc điểm nhận dạng phân bố loài nấm thƣờng gây ngộ độc tỉnh Cao Bằng, Tạp chí Y dược học Quân sự, 39 (1): 17 - 22 97 Mendez N J., Ortiz O N X., Villegas R M., et al (2011) Hepatotoxicity from ingestion of wild mushrooms of the genus Amanita section Phalloideae collected in Mexico City: two case reports, Annals of Hepatolozy, 10 (4): 568 - 574 98 De Haro L (2000) Inocybe, Clitocybe, Omphalotus and other, International Programme on Chemical Safety, Poisons Information Monograph (Group monograph) G028, fungi 99 Chan T Y K., Chiu S W (2011) Wild mushroom poisoning in Hong Kong, Letter to the editor, 42 (2): 468-469 100 Nguyễn Tiến Dũng (2016) Nghiên cứu thực trạng ngộ độc nấm, đặc điểm sinh học, độc tính số loài nấm độc thường gặp tỉnh Cao Bằng, Luận án tiến sĩ Y học, Học viện Quân y 101 Wang X N., Shen J H., Du J C., et al (2006) Marasmane Sesquiterpenes Isolated from Russula foetens, The Journal of Antibiotics, 59 (10): 669–672 102 Trịnh Tam Kiệt (2013) Nấm lớn Việt Nam, tập 3, NXB khoa học tự nhiên công nghệ Hà Nội 103 Nguyễn Tiến Dũng, Phạm Duệ, Hồng Cơng Minh (2011) Nghiên cứu ảnh hƣởng dịch chiết nấm độc trắng hình nón (Amanita virosa) lên số tiêu huyết học tim mạch động vật thực nghiệm, Tạp chí Y dược học Quân sự, 38(2): 15 - 19 104 Dixin N., Baboota S., Kohli K., et al (2007) Silymarin: A review of pharmacological aspects and bioavailability enhancement approaches, Indian Journal Pharmacol, 39 (4): 172 - 179 105 Patrick L W., Janet L., Horowitz B Z (2009) Amanita smithiana Mushroom Ingestion: A case of delayed renal failure and literature review, Journal of Medical Toxicology (1): 32 - 35 106 Warden C R., Benjamin D R (1998) Acute renal failure associated with suspected amanita smithiana mushroom ingestions: a case series, Academic Emergency Medicine (5): 808 - 812 ... tử vong ngộ độc nấm độc sát với thực tế địa phƣơng Từ đề tài ? ?Nghiên cứu thực trạng ngộ độc, đặc điểm, độc tính nấm độc trắng hình nón (Amanita virosa) Bắc Kạn thử nghiệm thuốc điều trị động vật”... VÀ ĐÀO TẠO BỘ QUỐC PHÒNG HỌC VIỆN QUÂN Y NGÔ THỊ THANH HẢI NGHIÊN CỨU THỰC TRẠNG NGỘ ĐỘC, ĐẶC ĐIỂM, ĐỘC TÍNH CỦA NẤM ĐỘC TRẮNG HÌNH NĨN (Amanita virosa) TẠI BẮC KẠN VÀ THỬ NGHIỆM THUỐC ĐIỀU TRỊ... nghiên cứu độc tính nấm độc trắng hình nón thử nghiệm thuốc điều trị động vật 126 4.3.1 Độc tính nấm độc trắng hình nón 126 4.3.2 Thay đổi số mạch, huyết áp động mạch chuột cống trắng