Nghiên cứu tổng hợp, cấu trúc và tính chất một số dẫn xuất của quinolin trên cơ sở eugenol từ tinh dầu hương nhu

Nghiên cứu tổng hợp, cấu trúc và tính chất một số dẫn xuất của quinolin trên cơ sở eugenol từ tinh dầu hương nhu

MỞ ĐẦU

1 Lý do chọn đề tài

Hóa học các hợp chất dị vòng là một lĩnh vực phát triển mạnh mẽ và đã tạo ra nhiều hợp chất có ứng dụng trong thực tiễn Trong lĩnh vực đó, dị vòng quinolin giữ một vai trò quan trọng Nhiều hợp chất chứa khung quinolin được sử dụng trong các ngành công nghiệp khác nhau như mỹ phẩm, thực phẩm, chất xúc tác, thuốc nhuộm,… và đặc biệt là trong ngành dược phẩm Điển hình như quinine (I), cinchonine (II), chloroquine (III), pamaquine (V),…(công thức ở mục 1.4) được sử dụng làm thuốc trị sốt rét Một số dẫn chất khác của quinolin được ứng dụng làm thuốc chữa trị ung thư như camptothecin, kháng khuẩn, kháng nấm, chống lao phổi như bedaquiline, [50],[54]

Đáng chú ý là các diarylquinolin hiện nay đang được xếp vào một trong mười loại kháng sinh thế hệ mới thay thế cho các kháng sinh đã bị vi trùng kháng lại [43] Một số dẫn chất khác của quinolin được ứng dụng làm thuốc kháng sinh, kháng khuẩn, kháng nấm, chống kí sinh trùng gây bệnh [43, 95], chống lao phổi [43],[48],[90],[98],[126]

Không những vậy, các hợp chất loại quinolin còn có nhiều ứng dụng trong hóa học phân tích: ferron (XV), snazoxs (XVI), brombenzthiazo (XVII) (công thức ở mục 1.4) dùng làm chất chỉ thị trong phân tích một số kim loại bằng phương pháp trắc quang [19],[39],[70],[85] Nhiều phức chất với phối tử là hợp chất quinolin nhiều nhóm thế có tính chất quang điện rất đáng được quan tâm trong chế tạo pin mặt trời [78],[119]

Tổng hợp các hợp chất mới trên cơ sở các hợp chất thiên nhiên đã tạo ra được nhiều dược phẩm, nông dược được sử dụng rộng rãi trong y học và nông nghiệp Trong thế giới hiện đại ngày nay, mỗi khi có những chứng bệnh mới lạ các nhà khoa học vẫn thường tìm đến các hợp chất thiên nhiên hoặc dẫn xuất của chúng, mỗi khi có những chủng vi trùng, vi khuẩn, sâu bệnh nhờn thuốc, kháng thuốc, các nhà hóa học lại phải tổng hợp ra các hoạt chất mới

Gần đây, nhóm tổng hợp hữu cơ – trường Đại học Sư phạm Hà Nội [44] đã phát hiện một phản ứng mới lạ: tổng hợp vòng quinolin từ hợp chất quinon-axi điều chế từ axit eugenoxyaxetic Nó đã mở ra một hướng nghiên cứu tổng hợp các hợp chất mới loại quinolin nhiều nhóm thế Tuy nhiên, phản ứng này chưa ổn định, hiệu suất còn thấp, cơ chế phản ứng chưa được làm sáng tỏ Việc hoàn thiện phương pháp tạo vòng quinolin mới và nghiên cứu chuyển hoá sản phẩm thu được thành các hợp chất mới không những có ý nghĩa về mặt lý thuyết mà còn có triển vọng tìm kiếm được những hợp chất có hoạt tính sinh học cao và những phối tử cho nghiên cứu phức chất

Từ những lý do trên, chúng tôi chọn đề tài: “Nghiên cứu tổng hợp, cấu trúc và

tính chất một số dẫn xuất của quinolin trên cơ sở eugenol từ tinh dầu hương nhu”

2 Mục đích, nhiệm vụ nghiên cứu

– Hoàn thiện phương pháp tổng hợp vòng quinolin từ hợp chất quinon-axi điều chế từ eugenol có trong tinh dầu hương nhu

– Tổng hợp một số hợp chất mới thuộc loại quinolin nhiều nhóm thế và nghiên cứu tính chất của chúng

3 Đối tượng và phạm vi nghiên cứu

Đề tài tập trung nghiên cứu một số vấn đề sau:

– Hoàn thiện phương pháp và nghiên cứu cơ chế của phản ứng tổng hợp vòng quinolin từ hợp chất quinon-axi điều chế từ eugenol có trong tinh dầu hương nhu

– Tổng hợp một số hợp chất mới thuộc loại quinolin nhiều nhóm thế

– Nghiên cứu mối liên quan giữa cấu trúc của các hợp chất tổng hợp với tính chất phổ của chúng, đồng thời cung cấp những dữ liệu về phổ của các hợp chất chứa vòng quinolin

– Nghiên cứu khả năng phát huỳnh quang của một số dẫn chất

– Thăm dò hoạt tính sinh học của một số hợp chất tổng hợp được

4 Ý nghĩa khoa học và thực tiễn của đề tài

 Sự thành công của đề tài trong việc tổng hợp vòng quinoline từ dẫn xuất đinitro trên cơ sở eugenol đã mở ra một phương pháp mới trong nghiên cứu tổng hợp dị vòng quinolin

 Tổng hợp một số hợp chất mới góp phần phát triển nghiên cứu khoa học cơ bản Nhờ qui kết chuẩn xác các tín hiệu trên phổ cộng hưởng từ hạt nhân (NMR) của các hợp chất tổng hợp được, từ đó rút ra những số liệu đóng góp vào ngân hàng dữ liệu cộng hưởng từ hạt nhân những giá trị  và J đối với một số cấu trúc phức tạp sẽ là nguồn dữ liệu quan trọng phục vụ cho nghiên cứu khoa học và giảng dạy hoá học

 Thử hoạt tính sinh học, khả năng kháng vi sinh vật, kháng kí sinh trùng sốt rét của một số dẫn chất tổng hợp được nhằm tìm kiếm những chất có khả năng ứng dụng vào thực tiễn

Chương 1 TỔNG QUAN1.1 TÌNH HÌNH TỔNG HỢP CÁC HỢP CHẤT DỊ VÒNG TỪ EUGENOL

1.1.1 Tinh dầu hương nhu và eugenol

Nguyên liệu đầu tiên mà chúng tôi sử dụng làm cơ sở để tạo vòng quinolin là eugenol, thành phần chính của tinh dầu hương nhu Vì vậy, ở mục này, chúng tôi trình bày sơ lược về tinh dầu hương nhu và eugenol

Cây hương nhu được biết đến như một loại cây thuốc quý, nó được sử dụng trong các bài thuốc dân gian như thuốc trị bệnh cảm cúm, sốt, nhức đầu, hôi miệng, đau bụng, miệng nôn, …[3] Chưng cất lôi cuốn hơi nước thân, lá và hoa hương nhu (phần trên mặt đất) người ta thu được tinh dầu hương nhu, một loại tinh dầu quan trọng trong ngành công nghiệp hương liệu, mỹ phẩm và dược phẩm Ở Việt Nam, cây hương nhu mọc hoang hoặc được trồng khắp cả nước đặc biệt là những nơi có

độ ẩm cao Do vậy, nguồn tinh dầu luôn sẵn có và được đảm bảo ổn định Từ tinh dầu hương nhu, người ta đã tách được eugenol (chiếm khoảng 40-70% khối lượng tinh dầu [3]) để sử dụng trong công nghệ hương liệu và dược liệu

Eugenol được gọi bằng nhiều tên khác nhau:

Nhiều công trình nghiên cứu đã chứng tỏ rằng eugenol là hợp phần hoạt động sinh học chính trong tác dụng chữa trị của tinh dầu hương nhu cũng như của cây hương nhu Để giải thích khả năng chữa trị các chứng bệnh khác nhau nhằm làm cơ

sở cho ứng dụng trong y học hiện đại, đã có một số công trình nghiên cứu dược lý của eugenol và tinh dầu hương nhu đối với hệ miễn dịch, hệ thần kinh, hệ hô hấp, cơ quan sinh sản, hoá sinh máu ở động vật thí nghiệm Kết quả cho thấy eugenol có tác dụng diệt vi khuẩn, diệt nấm, làm giảm đường huyết, giảm triglyxerit, giảm cholesterol trong máu, làm giãn mạch máu [65],[66],[93],[103],[104],[105],[127]

Eugenol, một loại metoxyphenol, còn được sử dụng làm chất chống oxi hoá quan trọng Ngoài ra, eugenol còn được nghiên cứu về khả năng kháng khuẩn, chống viêm và đặc biệt là khả năng ngăn cản sự phát triển của tế bào ung thư [23],[46],[50]

Ở một hướng nghiên cứu khác, E Chaieb và cộng sự [31] đã phát hiện ra eugenol có khả năng ức chế ăn mòn kim loại ở mức 91% tại nồng độ 0,173 g/l và khả năng này tăng lên khi nhiệt độ tăng

1.1.2 Chuyển hoá eugenol thành các chất đầu để tổng hợp các dị vòng

Eugenol thuộc loại phenol nên kém bền với những tác nhân khép vòng có tính oxi hoá Nhóm tổng hợp hữu cơ – ĐHSP Hà Nội [10] đã chuyển hoá nó thành các dẫn xuất bền hơn (sơ đồ 1.1) để thực hiện các bước tổng hợp dị vòng tiếp theo

Tinh dầu hương nhu được sử dụng trực tiếp để điều chế metyleugenol (1) và axit eugenoxyaxetic (2) mà không không qua giai đoạn tách biệt eugenol từ tinh dầu

Sơ đồ 1.1 Tổng hợp một số dẫn xuất ete của eugenol

Carrasco và cộng sự [30] cũng đã chuyển hoá eugenol thành một số dẫn xuất este và nitro đơn giản (sơ đồ 1.2) đồng thời nghiên cứu khả năng ngăn cản sự phát triển tế bào ung thư của các chất tổng hợp được Kết quả cho thấy, các chất đều có khả năng ức chế sự phát triển tế bào ung thư với IC50< 50.10-6 mol/lít (chất chuẩn

IC50 = 9,28.10-6 mol/lít)

Sơ đồ 1.2 Tổng hợp một số dẫn xuất este và nitro của eugenol

J Li và cộng sự [77] lại điều chế este của eugenol với aspirin (AEE) (sơ đồ 1.3) và nghiên cứu hoạt tính sinh học của AEE trên chuột Kết quả cho thấy độc tính của AEE thấp hơn 50 lần so với aspirin và 3,7 lần so với eugenol; khả năng giảm đau, chống viêm thì tương đương với aspirin và eugenol nhưng hiệu quả kéo dài hơn

Sơ đồ 1.3 Tổng hợp este của eugenol với aspirin

1.1.3 Nghiên cứu các hợp chất dị vòng tổng hợp từ eugenol và dẫn xuất

Sơ đồ 1.4 Tổng hợp dãy 1,3,4-oxadiazole từ axit veratric

Sơ đồ 1.5 Tổng hợp dãy 1,3,4-oxadiazole từ axit eugenoxyaxetic (R: CH , CHMe)

Từ metyleugenol, bằng cách oxi hoá thành axit veratric (4) rồi chuyển hoá

theo sơ đồ 1.4, Nhóm tổng hợp Hữu cơ – ĐHSP Hà Nội đã tổng hợp dãy oxadiazole-5-thiol và dãy 2,5-diaryl-1,3,4-oxađiazole [2] Hoặc từ axit

2-aryl-1,3,4-eugenoxyaxetic (2), theo sơ đồ 1.5, đã tổng hợp được một số oxadiazole (32)-(36) [2]

Cũng từ axit eugenoxyaxetic, nhóm tổng hợp Hữu cơ – ĐHSP Hà Nội [2] đã tổng hợp một số các dị vòng 1,2,4-triazole qua hydrazit của axit eugenoxyaxetic

theo sơ đồ 1.6 Các hợp chất (40) và (41) ức chế một phần vi khuẩn, hợp chất (38)

ức chế hoàn toàn sự phát triển của S.typhi và B.cereus khi thử theo phương pháp

khuếch tán trong thạch ở nồng độ 500μg/ml

Sơ đồ 1.6 Tổng hợp dãy 1,2,4-triazole từ hydrazit của axit eugenoxyaxetic (R: CH2, CHMe)

Từ axit eugenoxyaxetic nhóm tác giả [44] đã thực hiện được sự đóng vòng quinolin theo (sơ đồ 1.7) thu được 7-cacboxymetoxy-6-hydroxy-3-sunfoquinolin

(44) Đây là một cách tạo vòng quinolin hoàn toàn mới chưa có tiền lệ, thêm nữa hợp chất (44) là hợp chất mới chưa gặp trong các tài liệu từ trước tới nay

Sơ đồ 1.7 Tổng hợp 7-cacboxymetoxy-6-hydroxy-3-sunfoquinolin từ eugenol

Kết quả này đã mở ra hướng tổng hợp các dẫn xuất nhiều nhóm thế của quinolin mà bằng các phản ứng thông thường khác không thể gắn vào vòng quinolin được Đây là vấn đề nghiên cứu không chỉ có ý nghĩa về lý thuyết mà còn có ý nghĩa thực tiễn Tuy nhiên, phản ứng này còn nhiều điểm chưa được sáng tỏ, vì vậy cần được nghiên cứu chi tiết hơn

1.2 SƠ LƯỢC VỀ DỊ VÒNG QUINOLIN

1.2.1 Quinolin [4],[8]

Quinolin được phát hiện từ sản phẩm chưng cất nhựa than đá, mà hiện nay, đây vẫn là nguồn sản xuất quinolin thương mại Quinolin được gọi với nhiều tên khác nhau:

Benzo[b]azin Benzo[b]azabenzen Benzo[b]pyridin

Các dẫn xuất của quinolin cũng được tìm thấy trong tự nhiên, chúng đều có hoạt tính sinh học mạnh và được sử dụng làm thuốc chữa bệnh như quinine (ký ninh, thuốc chống sốt rét), camptothecin (ankaloid có tác dụng trị ung thư), streptonigrin (một loại quinolon được dùng làm thuốc thuốc kháng sinh), …

Quinolin được sử dụng sản xuất vitamin PP; thuốc nhuộm và hydroxyquinolin để sử dụng làm phối tử trong hoá phân tích

Phổ cộng hưởng từ hạt nhân (NMR)

Các tín hiệu 1H và 13C NMR của quinolin được liệt kê ở bảng sau đây:

1.2.2 Phản ứng thế electrophin vào vòng quinolin

Các phản ứng của quinolin có những điểm tương đồng với benzen, naphtalen

và pyridin Do khả năng phản ứng thế electronphin của pyridin kém hơn nhiều so với benzen, vì vậy, các phản ứng thế electrophin của quinolin xảy ra ưu tiên vào vòng benzen ngưng tụ, thường là C5 và C8 tương tự như vị trí  của naphtalen

 Phản ứng nitro hoá

Sử dụng tác nhân nitro hoá là hỗn hợp HNO3/ H2SO4 đặc ở 00C, từ quinolin thu được hỗn hợp hai đồng phân 5-nitro và 8-nitroquinolin Trong điều kiện môi trường axit như thế thì ion quinolini đã bị nitro hoá [4],[8]

N

CH 3 I

N

CH 3 +

I

-Nhưng khi sử dụng N2O4 trong môi trường Ac2O sẽ thu được dẫn xuất nitroquinolin với hiệu suất thấp [4],[8]

 Phản ứng halogen hóa [4],[8]

Phản ứng halogen hóa quinolin diễn ra khá phức tạp vì tùy theo điều kiện thực hiện mà cơ chế phản ứng có thể khác nhau, do đó tạo thành các sản phẩm thế khác nhau Quinolin tác dụng với brom/ bạc sunfat trong dung dịch axit sunfuric cho 5-bromo và 8-bromoquinolin với tỉ lệ mol gần bằng nhau và đạt hiệu suất cao

Clo, iod cũng tương tự như brom Nếu brom hóa quinolin có mặt AlCl3, phản ứng chỉ xảy ra ở vị trí số 5 Điều này được giải thích bằng sự tạo thành phức giữa AlCl3 và =N- cản trở sự brom hóa ở vị trí số 8

Phản ứng clo hóa ở vị trí C3 của quinolin theo cơ chế cộng-tách chỉ xảy ra ở nhiệt độ dưới 1000C và cho hiệu suất thấp

1.2.3 Phản ứng thế nucleophin ở vòng quinolin

Kém phong phú hơn so với phản ứng thế electrophin, phản ứng thế nucleophin

ở quinolin ít được đề cập đến trong các tài liệu Vòng pyridin ở phân tử quinolin có mật độ electron thấp hơn vòng benzen ngưng tụ và thấp hơn benzen, chính vì thế quinolin cũng tham gia phản ứng thế nucleophin giống với pyridin

a Phản ứng thay thế nguyên tử H ở vòng quinolin [4],[8]

Phản ứng thay thế nguyên tử H ở vòng quinolin đã được biết đến từ lâu Tiêu biểu nhất là amin hoá (phản ứng Chichibabin) xảy ra theo cơ chế SNAr

b Phản ứng thay thế nguyên tử halogen ở vòng quinolin

Nguyên tử halogen gắn với vòng quinolin, tương tự như gắn với vòng benzen, cũng có thể bị thế bằng tác nhân nucleophin Hàng loạt phản ứng loại này

đã được đề cập đến trong các tài liệu như [15],[40],[47],[61],[81],[122] Dưới đây nêu một số kết quả mới về phản ứng thế nguyên tử halogen ở vòng quinolin

N.Garg và cộng sự [55] trong một nghiên cứu mới đây đã thế nguyên tử clo của dẫn xuất 2-cloroquinolin bằng hydrazin và sau đó chuyển hoá thành một dãy các hydrazon Các hydrazon tổng hợp được có khả năng chống co giật, hoạt tính của một số chất gần tương đương với chất chuẩn

Sumesh Eswaran và cộng sự [48] đã sử dụng phản ứng thế clo ở dẫn xuất cloroquinolin để tổng hợp một số hợp chất dạng 4-aminoquinolin và nghiên cứu khả năng kháng lao của các dẫn chất tổng hợp được Các hợp chất đều có hoạt tính, tuy nhiên không cao và chưa thể đưa vào sử dụng được

4-Paola Corona và cộng sự [35] còn cho thấy, ngoài hai vị trí 2 và 4, khi trên vòng quinolin có nhóm thế hút electron mạnh, nguyên tử halogen ở vị trí 7 có thể tham dự phản ứng thế nucleophin thuận lợi hơn ở vị trí khác

Trong một nghiên cứu khác, E Ibrahim Aly [15] và A Kumar cùng cộng sự [70] cho thấy, nguyên tử clo ở vị trí 4 dễ dàng bị thế bởi amin hơn ở vị trí 7

P Pitchai và cộng sự [109] trong nghiên cứu của mình cũng đã chứng minh nguyên tử clo ở vị trí 4 dễ bị thế nucleophin hơn nguyên tử iod ở vị trí số 3

Một vài tác nhân nucleophin mạnh khi có xúc tác thích hợp có thể thay thế tất cả các nguyên tử halogen ở các vị trí khác nhau của vòng quinolin Điều này được chứng minh trong công trình [121] của Ayse Sahin và cộng sự

Trong một nghiên cứu mới đây, Otto van den Berg và cộng sự [22] cho thấy, dẫn xuất 7-fluoroquinolini có thể bị thế bởi các tác nhân nucleophin mạnh như amin, thiol, … cho hiệu suất cao

Như vậy có thể thấy rằng, nguyên tử H ở vị trí 2 và 4 của quinolin (khác với các nguyên tử H ở vòng benzen) có thể tham gia phản ứng thế nucleophin; nguyên

tử halogen ở các vị trí khác nhau của vòng quinolin cũng tham gia phản ứng thế nucleophin nhưng dễ nhất là vị trí 2 và 4; chưa có tài liệu nào công bố về việc thế nucleophin nhóm OR ở vòng quinolin

1.3 CÁC PHƯƠNG PHÁP TỔNG HỢP VÒNG QUINOLIN

Phương pháp chính thức tổng hợp vòng quinolin lần đầu tiên được Skraup mô

tả hơn một thế kỷ trước (năm 1880) Đó là phản ứng của anilin với acrolein, được sinh ra từ glixerol trong hỗn hợp phản ứng dưới tác dụng axit H2SO4 đặc Ngoài ra, một số tổng hợp khác đã được các nhà khoa học tìm ra và đã trở thành phương pháp phổ biến cho tổng hợp vòng quinolin Trong đó phải kể đến phản ứng Döebner-Miller

sử dụng arylamin và các hợp chất cacbonyl α,β- không no, tổng hợp Combes sử dụng amin thơm và β-dixeton, tổng hợp Conrad-Limpach sử dụng arylamin và β-xetoeste,

phản ứng Friedländer xảy ra giữa 2-aminobenzandehit và axetandehit, …

Chung quy lại có hai hướng tổng hợp sau: hướng thứ nhất sử dụng chất đầu

là các arylamin hoặc dẫn xuất N–thế của chúng trong khi đó hướng thứ hai lại sử dụng các dẫn xuất của o-axylanilin và các dẫn xuất, mỗi hướng lại được chia thành

ba kiểu khác nhau (sơ đồ 1.8)

Sơ đồ 1.8 Sơ đồ chung tổng hợp vòng quinolin theo hai hướng

Mặc dù các phương pháp tổng hợp truyền thống có được sự phát triển mạnh

mẽ, tổng hợp được số lượng lớn các dẫn xuất mới của quinolin; dù rất khác nhau về

sử dụng các chất đầu hay cách tiến hành, nhưng chúng cũng đều còn có một số tồn tại cần được cải tiến như điều kiện phản ứng khắc nghiệt, phản ứng xảy ra qua nhiều giai đoạn tạo thành hỗn hợp các chất gây khó khăn cho việc tách và tinh chế sản phẩm, cần có chất xúc tác, chất oxi hoá và nhiều chất phụ gia khác,

Do còn có những bất lợi về mặt tổng hợp, các phương pháp này vẫn đang được cải tiến Đồng thời có các phương pháp tổng hợp mới phát triển dần thay thế những phương pháp kinh điển trong việc tổng hợp các dẫn xuất nhiều nhóm thế khác nhau của quinolin một cách nhanh chóng và hiệu quả

Trong giới hạn của luận án, chúng tôi xin tóm lược các phương pháp truyền thống tổng hợp vòng quinolin và một số cải tiến trên cơ sở các phương pháp đó

1.3.1 Tổng hợp vòng quinolin từ arylamin hoặc dẫn xuất N–thế của chúng

a Phản ứng khép vòng kiểu I

Sơ đồ 1.9 Các phương pháp tổng hợp quinolin tiêu biểu theo kiểu I

Trong kiểu I, sự khép vòng tạo liên kết mới ở hai vị trí a và d (sơ đồ 1.8) Tiêu biểu cho kiểu này bao gồm các phương pháp đã được đặt tên như tổng hợp Skraup, Döebner–Miler, Combes và Conrad-Limpach-Knorr (sơ đồ 1.9) [4],[8],[40],[67],[148]

Yan-Chao Wu và cộng sự [149] thu được sản phẩm ngược với sản phẩm truyền thống của tổng hợp Skraup–Döebner–Miler (xem sơ đồ dưới) Cơ chế phản ứng được đề xuất xảy ra qua giai đoạn cộng 1,2- của amin thơm vào để tạo thành sản phẩm cộng bazơ Schiff, tiếp theo là sự vòng hoá nội phân tử và quá trình oxy hóa Các sản phẩm đã được thể hiện rõ ràng 2-cacboxy-4-arylquinolin bằng quang phổ và phân tích nhiễu xạ tinh thể tia X

Trường hợp tương tự cũng được Manfred Schlosser và cộng sự tìm thấy khi cho anilin phản ứng với hợp chất dạng perfluoroankyl-1,3-dion [128]

M Reddy và cộng sự [114] đã cải tiến tổng hợp Skraup bằng cách tiến hành phản ứng giữa anilin và glixerol ở pha khí trên chất xúc tác là các oxit hỗn hợp trong sự

có mặt oxi không khí đóng vai trò là chất oxi hoá Kết quả cho thấy, một số hệ xúc tác cho hiệu suất khá cao như CuO–ZnO/Al2O3 cho hiệu suất đạt 65%

Bằng việc thay chất oxi hoá là nitrobenzen trong tổng hợp Skraup–Döebner–Miler bằng I2, Buckley cùng cộng sự [27] thu được dẫn xuất axit 8-metoxyquinolin -5-cacboxylic theo sơ đồ:

Khi sử dụng o-anisidin và axit 3-etylcrotonandehit với xúc tác I2, Motasim Billah và cộng sự [23] đã tổng hợp được dẫn xuất của 3-etyl-8-metoxyquinolin

Trong nhiều công trình khác, các nhà khoa học cũng đề cập đến các chất oxy hóa thay thế khác như As2O5, I2, muối sắt (III), và axit m-nitrobenzensulfonic hoặc

muối của nó Việc sử dụng các tác nhân vô cơ oxy hóa thường làm giảm mức độ của sự hình thành nhựa, dẫn đến việc tạo ra hợp chất quinolin tinh khiết hơn

Sử dụng bức xạ vi sóng (MW, lò vi sóng) cũng là một cải tiến lớn nhằm hỗ

trợ phản ứng tổng hợp hữu cơ theo hướng tổng hợp “xanh” [56],[57],[113],[120]

Ranu và cộng sự [113] đã mô tả một quy trình đơn giản và hiệu quả cho sự tổng hợp 4-ankylquinolin nhờ phản ứng giữa arylamin với alkyl vinyl xeton trên bề mặt của silica gel tẩm indi (III) clorua dưới chiếu xạ vi sóng mà không cần có mặt dung môi cho phản ứng xảy ra êm dịu hơn

Goswami và đồng nghiệp [57] đã thực hiện phản ứng giữa arylamin và -aryl vinyl xeton bằng cách chiếu xạ vi sóng và không dùng chất xúc tác Quá trình tạo ra hợp chất trung gian là sản phẩm của phản ứng cộng Michael sau đó có sự vòng hoá nội phân tử và quá trình oxi hoá tạo vòng quinolin

Một cải tiến quan trọng khác được nghiên cứu đó là thực hiện phản ứng tổng hợp trong một hệ dị pha bao gồm một hữu cơ và một pha dung dịch axit (toluen–HCl 6M, heptan–HCl 6M, xylen–HCl 6M, 1,2-dicloroetan–HCl 6M, toluen–axit tosylic, …) [28],[34],[86],[116] Các phản ứng diễn ra êm dịu hơn và cho hiệu suất tốt ngay cả khi không có chất oxy hóa Thí dụ: S Clavier và cộng sự [34] đã thực

hiện phản ứng của dẫn xuất o-metylthioanilin với cacbonyl α,β-không no cho

quinolin với hiệu suất đạt 56%

Reynolds và cộng sự [116] đã cải tiến tổng hợp Skraup–Döebner–Miler bằng phản ứng dị pha của dung dịch HCl–toluen đã tổng hợp được một dãy các dẫn xuất của quinolin với hiệu suất có thể đạt 57%

Trên cơ sở tổng hợp Skraup–Döebner–Miler, S.J Um và cộng sự [147] thực hiện phản ứng ba cấu tử thu được dẫn xuất của quinolin có nhóm thế C2 và C4

b Phản ứng khép vòng kiểu II

Trong kiểu II, sự khép vòng tạo liên kết mới ở hai vị trí b và d (sơ đồ 8) Feng Lin và cộng sự [80] cho thấy, dẫn xuất quinolin có thể thu được khi cho imin phản ứng andehit

Xu-Cũng đi từ imin và xeton với chất oxi hoá là oxy không khí, Tanaka và cộng

sự [138] đã tổng hợp một số dẫn xuất của quinolin với hiệu suất cao (82%)

Dẫn xuất perfluoroankylquinolin là những hợp chất có hoạt tính sinh học mạnh (tiêu biểu như mefloquine) được nhiều nhà khoa học nghiên cứu tổng hợp Crousse và cộng sự [36], dùng axit Lewis làm xúc tác cho phản ứng giữa arylimin

với vinyl ete, qua hai giai đoạn, đã tổng hợp được một số dẫn xuất quinolin Phản ứng xảy ra theo cơ chế cộng 2,4-aza-Diels-Alder (phản ứng Pavarov)

2-trifruorometyl-Hideki Amii và cộng sự [16] trong nghiên cứu của mình lại sử dụng dẫn xuất ankin trong vai trò hợp phần dienophin và muối Rh(I) làm xúc tác Kết quả đã thu được một dãy các dẫn xuất fruoroankylquinolin

Peng Liu và cộng sự [81] lại cho thấy, ion N-ankylarylimini được tạo ra tại chỗ do tác dụng của axit Lewis với N-ankylanilin phản ứng ngay với hợp phần

đienophin như ank-1-en hay ankin đầu mạch theo cơ chế phản ứng Pavarov tạo thành dẫn xuất quinolin

c Phản ứng khép vòng kiểu III

Trong kiểu III, sự khép vòng tạo liên kết mới ở vị trí d (sơ đồ 8) Các phương pháp tổng hợp thuộc kiểu III được các nhà khoa học phát triển trong những năm gần đây Nó không bao gồm một tổng hợp truyền thống mà các phản ứng này đều sử dụng phương pháp tổng hợp dùng vi sóng hoặc sử dụng những chất xúc tác là các hợp chất kim loại quý Đặc biệt còn bao gồm một số công trình đi từ chất đầu là các dẫn xuất dạng 2-ankinanilin hoặc 2-ankenanilin [139]

P Pitchai và cộng sự [109] đi từ dẫn xuất dạng phenylimin với xúc tác vi sóng đã tổng hợp được 4-hydroxyquinolin rồi chuyển hoá thành dẫn xuất của cryptosanguinolentine (một dạng indolequinolin)

Theo cách thức tương tự, M Kidwai và cộng sự [63] cũng mô tả phương pháp tổng hợp đi từ chất đầu là -(phenylamino)-,-không no Phản ứng xảy ra nhờ chiếu xạ vi sóng và xúc tác Al2O3

Maoyou Xu và cộng sự [145] sử dụng chất xúc tác là POCl3 cũng cho thấy phản ứng khép vòng xảy ra ở vị trí liên kết d trên vòng quinolin

Tổng hợp vòng quinolin đi từ dẫn xuất dạng 2-ankinanilin là một phương pháp hiệu quả và có tính chọn lọc cao Sangu và cộng sự [122] đã phát triển một phương pháp đặc tổng hợp vòng quinolin với xúc tác là phức chất của vonfam

1.3.2 Tổng hợp vòng quinolin từ o-axylanilin và các dẫn xuất

a Phản ứng khép vòng kiểu IV

Trong kiểu IV, sự khép vòng tạo liên kết mới ở hai vị trí a và c (sơ đồ 1.8)

Để tổng hợp vòng quinolin theo kiểu IV, người ta sử dụng arylamin có nhóm thế ở

vị trí ortho- (hoặc dẫn xuất thế vị trí ortho- của nitrobenzen) và tiểu phân có ít nhất

hai C, thường là các hợp chất cacbonyl chứa một nhóm metilen linh động Một số phản ứng kinh điển, quan trọng của tổng hợp vòng quinolin theo kiểu này như tổng hợp Friedländer, Pfitzinger, Borsche, (sơ đồ 1.10)

Sơ đồ 1.10 Các phương pháp tổng hợp quinolin theo kiểu IV

Tổng hợp Friedländer được biết đến như là phản ứng chủ yếu để tổng hợp các dẫn xuất của quinolin với sự đa dạng các nhóm thế Phản ứng Friedländer

thường sử dụng o-aminophenyl xeton với xúc tác là các axit như axit HCl, H2SO4,

axit p-toluenesulfonic hoặc axit phosphoric Các axit Lewis cũng được quan tâm

như I2, ZnCl2, AuCl3·3H2O, … [4;8] Các cải tiến sau này thường chỉ hướng vào sử dụng các xúc tác khác nhau như NaHSO4/SiO2 [36], 1-metylimidazolium trifluoroaxetat ([Hmim]TFA) [33], đồng triflate (Cu(OTf)2 [117], các heteropolyaxit (H6[PMo9V3O40], H5[PMo10V2O40], H6[P2W18O62]) [59], ceri (IV) amonium nitrat (CAN) [25], hoặc axit sulfamic (NH2SO3H) [147]

Chan Sik Cho và cộng sự [32] dựa trên tổng hợp Friedländer, sử dụng chất

đầu là o-(hydroxymetyl)anilin và các xeton khác nhau, với xúc tác nano-Pd đã tổng

hợp được dãy các hợp chất quinolin có nhóm thế ở C2 và C3

Chất lỏng ion gần đây đã được biết đến như là một loại dung môi thiện với môi trường, hoàn hảo cho một loạt các phản ứng Những chất lỏng này là một thay thế hấp dẫn cho các dung môi hữu cơ thông thường ở chỗ chúng không bay hơi, khó

có thể cháy, không nổ và có thể tái sử dụng [110],[150] X.Y Zhang và cộng sự [150]

đã sử dụng chất lỏng ion trong nghiên cứu tổng hợp “xanh” của mình Kết quả cho thấy, phản ứng đạt hiệu suất khá cao và điều kiện phản ứng cũng em dịu hơn

Một phương pháp tương tự tổng hợp Friedländer, trong đó sản phẩm trung

gian là o-aminobenzandehit không tách riêng mà ngay lập tức chuyển hoá tại chỗ

tạo thành quinolin được McNaughton và Miller [87],[88] phát triển Giai đoạn đầu

là sự khử o-nitrobenzandehit tiếp theo là quá trình ngưng tụ với các xeton đơn giản

trong sự có mặt của SnCl2/ZnCl2/EtOH tạo thành dẫn xuất của quinolin Tuy nhiên,

do số lượng các dẫn xuất o-nitrobenzandehit không nhiều nên đã hạn chế việc mở

rộng phổ biến phương pháp tổng hợp này

Khi sử dụng xeton là metyl propionylaxetat, cũng thu được dẫn xuất etylquinolin-3-cacbandehit

2-Tổng hợp quinolin trên bề mặt pha rắn theo phương pháp Borsche giữa azometin với xeton được C Patteux và đồng nghiệp [107] thực hiện qua hai bước: điều chế hợp phần tương tự thuốc thử Borsche rồi cho chất thu được phản ứng với các xeton khác nhau trong etanol với xúc tác piperidin, theo điều kiện tổng hợp Borsche

amino-b Phản ứng khép vòng kiểu V

Trong kiểu V, sự khép vòng tạo liên kết mới ở vị trí liên kết a Carmen Boix và cộng sự [25] dùng Zn bột và hơi nước trong điều kiện nhiệt độ cao/ áp suất cao để khử

–đóng vòng andehit o-nitroxinamic và các dẫn xuất của nó tạo thành vòng quinolin

Trong một nghiên cứu khác, Bimal K Banik [20] đã dùng In/NH4Cl làm chất khử trong hệ dung môi etanol-H2O Phản ứng xảy ra êm dịu hơn cho hiệu suất tốt

Kalvi Hemanth Kumar và cộng sự [69] mô tả cách thức tương tự cho phản ứng khép vòng của 2’-amino và 2’-hydroxychalcones tạo thành dẫn xuất 4-alkoxy-2-aryl-quinolin với xúc tác là FeCl3.6H2O

Tổng hợp vòng quinolin từ các dẫn xuất ankin cũng rất được các nhà hoá học quan tâm Các 2-aminophenylaxetylen dưới tác dụng của xúc tác đã tham gia phản ứng cộng nucleophine nội phân tử vào liên kết ba sau đó là giai đoạn oxi hoá để tạo thành vòng quinolin Bartolo Gabriele và cộng sự [53] sử dụng xúc tác PdI2-KI / MeOH trong sự có mặt của oxi không khí đã tổng hợp được một dãy các hợp chất quinolin đi từ dẫn dẫn xuất của axetylen

Một phương pháp khử đóng vòng khác với xúc tác Pd trong sự có mặt của tác nhân nucleophine cũng được các nhà hoá học quan tâm Antonio Arcadia và cộng sự [18] sử dụng dẫn xuất -(2-aminophenyl)-,-ynon đã tổng hợp được dãy các quinolin có nhóm thế ở vị trí C2

b Phản ứng khép vòng kiểu VI

Trong kiểu VI, sự khép vòng tạo liên kết mới ở vị trí liên kết b Đây là kiểu tổng hợp vòng quinolin đi từ các dẫn xuất như aryl isoxianua Tuy nhiên, cho đến nay

số công trình công bố về phản ứng loại này không nhiều Thí dụ: Ichikawa và cộng sự

[60] thực hiện phản ứng của các dẫn xuất dạng o-isocyano-,-difluorostyren với tributyl stannyl liti đã thu được một số các dẫn xuất 3,4– của quinolin

Ngoài những kiểu khép vòng quinolin đã nêu trên, còn có một số phản ứng khép vòng khác, chúng góp phần mở rộng sự đa dạng các nhóm thế cũng như vị trí các nhóm thế khác nhau trên vòng quinolin Trong số đó phải kể đến tổng hợp trên

cơ sở phản ứng Baylis-Hillman Các dẫn xuất Baylis-Hillman, được tổng hợp từ nitrobenzandehit, cũng được biết đến như là một chất đầu để tổng hợp vòng quinolin bằng phương pháp khử đóng vòng

2-Sử dụng hợp chất Baylis-Hillman làm chất đầu, Ka Young Lee [76], Yun Mi Chung [33] và các cộng sự lại cho thấy có phản ứng thế SN(Ar) nội phân tử để tạo thành dẫn xuất của quinolin

Trong một nghiên cứu khác, Ka Young Lee và cộng sự [72]-[76],[82] đã mô

tả tổng hợp của một số quinolin-N-oxit từ dẫn xuất Baylis-Hillman với chất khử là Zn-NH4Cl trong THF–H2O ở nhiệt độ 60-700C Kết quả quinolin-N-oxit đã được

đun hồi lưu với PPh3 trong THF để tạo ra quinolin tương ứng Ngoài ra, các quinolin-N-oxit phản ứng với Ac2O để cho ra các chất dẫn xuất 2-axetoxy và cuối cùng chuyển thành 2-hydroxyquinolin

Tóm lại: Phản ứng tổng hợp vòng quinolin có thể đi từ amin thơm, các dẫn

xuất N–thế của amin thơm hoặc từ hợp chất nitroaren, Tuy nhiên chưa có tài liệu

nào công bố phương pháp tổng hợp dẫn xuất của quinolin đi từ hợp chất quinon-axi (sơ đồ 1.7, mục 1.1.3) Nhận thấy đây là vấn đề mới về mặt lý thuyết, đồng thời các dẫn chất quinolin tạo thành có sẵn các nhóm thế mà bằng các phản ứng tổng hợp không thể thực hiện được, chúng tôi đặt vấn đề nghiên cứu phương pháp tổng hợp mới này Đồng thời, mong muốn tổng hợp được một số dẫn xuất mới của quinolin

1.4 MỘT SỐ ỨNG DỤNG CỦA CÁC HỢP CHẤT CHỨA VÒNG QUINOLIN

1.4.1 Ứng dụng trong y dược

Các hợp chất có chứa vòng quinolin được tìm thấy trong tự nhiên, đặc biệt là các alkaloid, hầu hết đều có hoạt tính sinh học mạnh và nhiều chất trong số đó đã được sử dụng rộng rãi làm thuốc chữa bệnh

Nói đến hoạt tính sinh học của hợp chất quinolin, đầu tiên phải kể đến các dẫn xuất dạng 4-aminoquinolin được sử dụng làm thuốc trị bệnh sốt rét Điển hình như quinine (I), cinchonine (II), chloroquine (III), pamaquine (V),… [50],[54],[95]

Hợp chất loại quinolin còn thể hiện khả năng kháng khuẩn, kháng nấm Trong số các chất có hoạt tính mạnh được nghiên cứu thì dẫn xuất dạng 2-ankylquinolin, furoquinolin và quinolon là những dẫn xuất thường gặp nhất Điển hình như chimanine B (VI), cusparine (VII), kolbisine (VIII), aurachin D (IX), [50],[54],[95]

Một số dẫn xuất quinon của quinolin, thường gọi là quinolon, lại được sử dụng làm thuốc kháng sinh Điển hình như lavendamycin (X), yaequinolone (XI), megistoquinone (XII), streptonigrin (XIII), … [43],[50],[95]

Ngày nay, các nhà Hoá học vẫn tiếp tục nghiên cứu tổng hợp và và hoạt tính của các dẫn xuất quinolin như kháng khuẩn, chống viêm [63],[115],[137], kháng nấm [132], chống kí sinh trùng gây bệnh [123], chống tế bào ung thư [129], chống lao [126] hoặc chống virus HIV và trị bệnh AIDS [94]

1.4.2 Ứng dụng trong hóa phân tích

Các dẫn xuất của quinolin còn có nhiều ứng dụng trong hóa học phân tích Trong số đó, 8-hydroxyquinolin (XIV) được tạo phức với Al3+ và nghiên cứu khả năng phát quang của phức chất tạo thành [108]; tạo phức với Cu2+ và nghiên cứu khả năng ức chế enzym phân huỷ protein trong tế bào ung thư ở người [39]; tạo phức với La3+ và nghiên cứu khả năng phát huỳnh quang [70]

Axit 8-hydroxy-7-iodoquinolin-5-sulfonic (XV), được biết đến với tên gọi

Ferron, là một phối tử tạo phức rất mạnh với Ga3+ [85]; được nghiên cứu dùng làm chất chỉ thị kim loại xác định Sn2+ bằng phương pháp chiết trắc quang [19];

Snazoxs (XVI) dùng làm chất chỉ thị kim loại xác định Zn2+, Rb+ [36]; brombenzthiazo (XVII) dùng để xác định Cu2+, Zn2+, Pd2+, Ag+, Cd2+, Hg2+, Pb2+bằng phương pháp trắc quang,… [60]

1.4.3 Một số hướng ứng dụng khác

Trong những nghiên cứu gần đây, một số dẫn xuất dạng N-ankylquinolini có

khả năng phát huỳnh quang với hiệu suất cao Các hợp chất này còn có độ ổn định nhiệt và độ ổn định quang hoá cao Chúng có tiềm năng ứng dụng trong lĩnh vực như thăm dò, đánh dấu và cảm biến trong nghiên cứu hóa sinh và công nghệ sinh học [21],[70] Đặc biệt, các muối dạng 1-metylquinolini hiện đang được chú ý nghiên cứu chuyển hóa thành những hợp chất có cấu trúc tương tự với chất màu loại hemicyanine để tạo nhóm phát huỳnh quang gắn được vào các phân tử AND hoặc protein [49],[133]

Nhóm tác giả công trình [21],[22] nghiên cứu khả năng phát huỳnh quang của một dãy các dẫn xuất dạng muối 7-diankylamino-1-ankylquinolini trong một số các dung môi khác nhau như nước, etyl axetat, metanol, … Kết quả cho thấy, các chất đều có khả năng phát huỳnh quang mạnh, nhất là trong các dung môi phân cực như nước hay ancol

Qua phần tổng quan tài liệu chúng tôi nhận thấy:

i) Nhân quinolin là bộ khung cho nhiều loại thuốc chống sốt rét, chống lao đã

và đang được sử dụng, đồng thời cũng là cơ sở để thiết kế các chất sử dụng làm thuốc cho tương lai trong đó có kháng sinh thế hệ mới trị được các vi khuẩn đã nhờn kháng sinh thế hệ cũ

ii) Các hợp chất quinolin nhiều nhóm thế thường có khả năng tạo phức với nhiều kim loại, vì vậy chúng không những được ứng dụng trong hoá phân tích mà còn tạo ra các phức chất có triển vọng ứng dụng trong lĩnh vực quang điện như pin mặt trời,

iii) Các phương pháp tạo vòng quinolin rất đa dạng, phong phú Tuy nhiên đều sử dụng chất hữu cơ là sản phẩm của công ngiệp hoá chất Việc sử dụng nguyên liệu tái tạo (nguyên liệu xanh) hầu như chưa được chú ý

Vì vậy, chọn đề tài “nghiên cứu tổng hợp, cấu trúc và tính chất một số dẫn

xuất của quinolin trên cơ sở eugenol từ tinh dầu hương nhu” nhằm hoàn thiện

phương pháp mới tổng hợp vòng quinolin đi từ hợp chất đồng vòng có sẵn trong tự nhiên, đồng thời tổng hợp được các dẫn xuất nhiều nhóm thế mới của quinolin nhằm tìm kiếm những hợp chất có hoạt tính sinh học cao, có khả năng tạo phức hoặc phát huỳnh quang, hy vọng có thể có ứng dụng

Chương 2 THỰC NGHIỆM 2.1 HOÁ CHẤT – DỤNG CỤ

2.1.1 Hoá chất

Tinh dầu hương nhu (Việt Nam, eugenol 70%), natri dithionit (Merck, > 99,6%), HNO3 (Merck, 63%, d = 1,41 g/cm3), H2SO4 (China, >98%, d = 1,84 g/cm3), HCl (China, 37%, d = 1,18 g/cm3), dimetyl sunfat (Merck, 98%, d = 1,33 g/cm3), NH3 (Việt Nam, 25%), NH3 (Merck, 0,91 g/cm3), CH3NH2 (Merck, 40%, d

= 1,07 g/cm3), C2H5NH2 (tinh chế), anilin (China, > 99,5%), các amin khác (Merck,

> 99%), etanol (Việt Nam, > 96%), các andehit và xeton (Merck, >99%), brom đặc (Merck, d = 3,1 g/cm3), KClO3 (China, >99%), Ac2O (Merck, 99,9%, d = 1,08 g/cm3), CHCl3 (China, 99,5%), DMSO (Sigma, 99,5%, d = 1,1 g/cm3, THF (Merck, 99,9%), DMF (Sigma, 99,8%), H2N-NH2 (China, 50%)

2.2.1 Tổng hợp 7-cacboxymetoxy-6-hydroxy-3-sunfoquinolin (Q)

Sơ đồ 2.2 Tổng hợp 7-cacboxymetoxy-6-hydroxy-3-sunfoquinolin (Q) từ eugenol

a Axit eugenoxyaxetic

Hoà tan 94,5 gam (1 mol) axit monocloaxetic trong 150 ml nước, rồi cho từ

từ Na2CO3 đến khi bọt khí ngừng thoát ra thu được dung dịch A

Hoà tan 75 gam NaOH trong 200ml H2O sau đó thêm 200ml tinh dầu hương nhu (eugenol chiếm ≈70%) thu được dung dịch B

Trộn đều hai dung dịch A và B sau đó đun cách thủy và khuấy đều hỗn hợp phản ứng trong 2,5 giờ ở 80-900C Khi phản ứng kết thúc, axit hoá bằng HCl thu được axit eugenoxiaxetic ở dạng rắn màu vàng Kết tinh lại trong nước thu được tinh thể hình kim nhỏ, màu trắng, nóng chảy 720C, tài liệu [10] là 72,10C

b A0: xyclohexa-2,5-dien-1-on

2-(cacboxymetoxy)-5-(2-nitro-3-nitropropyl)-4-(N-oxithydroxyimino)-Hòa tan 22,2 gam (0,1 mol) axit eugenoxi axetic trong 100 ml axit axeitc băng Ngâm hỗn hợp trong bình muối-đá khoảng 30 phút rồi cho từ từ từng giọt 20

ml axit HNO3 63% Sau khi cho hết axit thì ngừng khuấy, tiếp tục làm lạnh trong 4 giờ Sau quá trình làm lạnh thấy tách ra khá nhiều sản phẩm dạng hạt màu vàng Lọc lấy chất rắn rửa nhiều bằng etyl axetat sau đó bằng dietyl ete, để khô tự nhiên trong không khí, tránh ánh sáng trực tiếp, thu được 28,9 gam sản phẩm màu vàng tươi phân huỷ ở nhiệt độ >1550C Hiệu suất 80,2% Ký hiệu A0

Chuyển bình phản ứng vào chậu nước đá, axit hóa hỗn hợp bằng cách thêm

từ từ H2SO4 đặc đồng thời vẫn tiếp tục khuấy đều Lúc đầu có nhiều khí thoát ra, dung dịch tỏa nhiệt mạnh, hỗn hợp chuyển dần từ màu vàng chanh sang nâu đỏ (đến khi không thấy khí SO2 thoát ra thì dừng lại, lúc đó pH  1) Khuấy tiếp khoảng 1 giờ, trong dung dịch xuất hiện chất rắn màu vàng

Đun cách thủy ở 75-800C trong 1 giờ nữa thì dừng phản ứng Để nguội, lọc lấy sản phẩm rắn, kết tinh lại trong 350ml dung dịch HCl 1M, thu được 9,33gam sản phẩm rắn hình khối, màu vàng nhạt, phân huỷ ở nhiệt độ > 2500C Hiệu suất đạt

78,1% Kí hiệu sản phẩm là Q

Đem Q đã tinh chế ở trên, kết tinh lại trong dung dịch axit HCl, thu được

tinh thể hình kim màu vàng nhạt hơi nâu

2.2.2 Điều chế 7-cacboxymetoxy-6-hydroxy-1-metylquinolini-3-sunfonat (MeQ)

Hoà tan 0,299 gam Q (1 mmol) vào 10 ml dung dịch NaOH, ngâm vào bình

nước đá 10 phút, thêm từ từ vào 1ml (CH3)2SO4 và khuấy đều ở lạnh Sau phản ứng, trung hoà bằng axit axetic, thấy tách ra nhiều chất rắn màu vàng nhạt Lọc lấy sản phẩm rắn, kết tinh lại trong dioxan : H2O (1:1) thu được 0,203 gam tinh thể hình trụ

màu vàng nâu Hiệu suất đạt 64,9% Kí hiệu sản phẩm là MeQ

2.2.3 Metyl este và hydrazit của Q (EsQ và HzQ)

Sơ đồ 2.3 Điều chế EsQ và HzQ

a Metyl este EsQ

Cho 0,150 gam Q (0,5 mmol) vào bình cầu 2 cổ 100ml, thêm 2ml DMSO lắc cho tan hoàn toàn Q thêm 5ml CH3OH vào hỗn hợp cùng với 0,01ml axit H2SO4 đặc làm xúc tác, đun hồi lưu hỗn hợp phản ứng trong 12 giờ thấy tách ra chất rắn mịn màu vàng tươi, lấy sản phẩm rửa nhiều lần bằng etanol, và etyl axetat, thu được 0,102 gam chất rắn màu vàng nhạt, bắt đầu phân hủy ở 265oC Hiệu suất đạt 65,2%

Kí hiệu sản phẩm là EsQ

b Hydrazit HzQ

Cho 0,154 gam EsQ (0,5 mmol) và 0,5ml dung dịch H2NNH2 80% vào bình cầu có chứa 10ml MeOH Đun hồi lưu hỗn hợp trong 10 giờ Sau phản ứng, để nguội rồi làm lạnh hỗn hợp thấy sản phẩm tách ra ở dạng hạt màu trắng sữa Lọc lấy sản phẩm rồi kết tinh lại trong etanol : nước (3:1) thu được 0,097 gam tinh thể màu vàng nhạt, phân hủy >2700C Hiệu suất đạt 62,3% Kí hiệu sản phẩm là HzQ

2.2.4 Điều chế 6-axetoxy-7-cacboxymetoxy-3-sunfoquinolin (QAc)

Cho 0,299 gam Q (1 mmol ) và 6ml anhidrit axetic vào bình cầu 25ml, khuấy

đều hỗn hợp ở nhiệt độ phòng (20-250C) trong 5 phút Sau đó nhỏ từ từ 0,4 ml axit

H2SO4 đặc vào, tiếp tục khuấy cho đến khi hỗn hợp chuyển thành dung dịch màu nâu đỏ Khuấy hỗn hợp ở 40-500C, sau 2 giờ thấy xuất hiện chất rắn màu vàng Lọc, rửa nhiều lần bằng nước lạnh, sau bằng etanol Kết tinh lại bằng nước thu được

0,188 gam tinh thể hình trụ màu vàng hơi đỏ Hiệu suất đạt 55,1% Kí hiệu là QAc

2.2.5 Điều chế 7-cacboxymetoxy-6-hydroxy-3-sunfoquinolin-5-cacbandehit (QCHO)

Hoà tan 2,99 gam Q (10 mmol) vào 40 ml NaOH 5M trong bình cầu 100 ml

Lắp sinh hàn hồi lưu, khuấy đều hỗn hợp trong nước nóng 800C Vừa khuấy vừa nhỏ từ từ 5 ml CHCl3 trong 15 phút vào hỗn hợp, sau đó ngừng gia nhiệt, tiếp tục khuấy đều trong 2 giờ, để yên 12 giờ, sản phẩm tách ra ở dạng rắn Lọc lấy chất rắn, hòa tan chất rắn trong nước cất, nhỏ từ từ dung dịch HCl 2M vào dung dịch cho đến môi trường axit (pH = 5) Lọc chất rắn tách ra, kết tinh lại trong nước thu được

0,883 gam tinh thể hình kim màu vàng Hiệu suất 27,0% Kí hiệu là QCHO

2.2.6 Điều chế 7-cacboxymetoxy-5-cloro-6-hydroxy-3-sunfoquinolin (QCl)

Hoà tan 0,299gam Q (1 mmol) vào 10 ml HCl (1:1) trong bình cầu 100 ml

rồi thêm từ từ dung dịch của 0,06 gam KClO3 trong 2,0 ml nước Khuấy đều hỗn hợp 30 phút ở 500C, thấy dung dịch chuyển từ màu xanh đen sang màu xám nhạt và sản phẩm tách ra ở dạng rắn Lọc lấy sản phẩm, kết tinh lại bằng 20ml nước thu được 0,227gam tinh thể hình kim, màu trắng hơi vàng, phân hủy ở nhiệt độ >2800

C

Hiệu suất đạt 62,3% Kí hiệu sản phẩm là QCl

2.2.7 Điều chế 5-bromo-7-cacboxymetoxy-6-hydroxy-3-sunfoquinolin (QBr) Hoà tan 0,299 gam Q (1 mmol) vào 3 ml DMSO trong bình cầu 25 ml, ngâm

bình trong chậu nước đá Nhỏ từ từ vào dung dịch 0,2 ml brom lỏng Khuấy đều hỗn hợp 5 giờ Thêm vào hỗn hợp 5ml nước, đun nóng hỗn hợp phản ứng đến 700C, để nguội, sản phẩm tách ra ở dạng rắn có lẫn tinh thể hình kim nhỏ Lọc lấy phần rắn, kết tinh lại bằng nước thu được 0,265 gam tinh thể hình kim, màu trắng hơi vàng, phân hủy ở nhiệt độ >2400C Hiệu suất đạt 70,1% Kí hiệu sản phẩm là QBr

2.2.8 Metyl este và hydrazit của QBr (EsQBr và HzQBr)

Sơ đồ 2.4 Điều chế EsQBr và HzQBr

a Metyl este EsQBr

Cho 0,378 gam QBr (1 mmol) vào bình cầu 50ml, thêm 2ml DMSO và 5ml

CH3OH, lắc cho chất rắn tan hết Nhỏ từ từ 0,1ml axit H2SO4 đặc vào và đun hồi lưu hỗn hợp phản ứng trong 6 giờ, để nguội thấy tách ra chất rắn mịn màu vàng tươi, lọc, rửa chất rắn, kết tinh lại trong etanol nước (tỷ lệ 1:1), thu được 0,255 gam tinh thể hình kim màu vàng nhạt, bắt đầu phân hủy ở 2340C Hiệu suất phản ứng đạt

65,1% Kí hiệu sản phẩm là EsQBr

b Hydrazin HzQBr

Cho 0,196 gam EsQBr (0,5 mmol) vào bình cầu 100ml, thêm 2 ml DMSO

và 5 ml CH3OH, khuấy đều hỗn hợp rồi thêm 1 ml dung dịch H2NNH2 80% Đun hồi lưu hỗn hợp trong 8 giờ Sau phản ứng để nguội thấy sản phẩm tách ra ở dạng hạt màu trắng hơi vàng Lọc lấy sản phẩm rồi kết tinh lại trong etanol : nước (1 : 1) thu được 0,141 gam tinh thể màu vàng nhạt, phân hủy ở gần 2350C Hiệu suất đạt

71,9 % Kí hiệu sản phẩm là HzQBr

2.2.9 Điều chế 7-cacboxymetoxy-6-hydroxy-5-nitro-3-sunfoquinolin (QNO 2 )

Cho 1,20 gam Q (4 mmol) và 10,0 ml axit axetic băng vào bình cầu một cổ

Khuấy đều hỗn hợp và thêm dần 2,0 ml H2SO4 đặc vào Làm lạnh bình phản ứng bằng hỗn hợp đá-muối, khuấy khoảng 5 phút rồi cho từ từ 3,0 ml HNO3 đặc (63%)

vào hỗn hợp Tiếp tục khuấy trong đá-muối thêm 4 giờ nữa, sau đó để yên ở nhiệt

độ phòng thấy chất rắn màu vàng tách ra Lọc và rửa nhiều lần bằng etyl axetat, kết tinh sản phẩm trong etanol : nước (1:1) thu được 0,510 gam tinh thể hình kim, màu vàng chanh, không nóng chảy, bắt đầu phân hủy ở 210oC Hiệu suất đạt 37,0% Kí

290oC Hiệu suất 80,1% Kí hiệu sản phẩm là QNH 2

b Axetyl QNHAc

Cho 0,102 gam QNH 2 (0,32 mmol) vào bình cầu chứa 5,0 ml (CH3CO)2O, khuấy đều ở nhiệt độ phòng khoảng 10 phút cho chất rắn tan hết, thêm 8 giọt H2SO4đặc vào hỗn hợp Sau đó khuấy hỗn hợp ở 500C trong 2 giờ Để nguội, đổ hỗn hợp vào 5ml nước đá và khuấy mạnh Sau khi cô đuổi dung môi, thấy chất rắn màu nâu

đỏ tách ra Lọc lấy chất rắn, kết tinh lại trong hệ dung môi etanol : H2O (1:1) thu được 0,178 gam sản phẩm sạch màu nâu đỏ, không nóng chảy, bắt đầu phân hủy ở

290oC Hiệu suất đạt 50,0% Kí hiệu sản phẩm là QNHAc

2.3 PHẢN ỨNG CỦA QCHO VỚI CÁC HỢP CHẤT AMINO

Sơ đồ 2.6 Ngưng tụ QCHO với các hợp chất amino

2.3.1 Phản ứng của QCHO với phenylhidrazin (R1)

Hòa tan 1 mmol QCHO vào 3 ml DMSO rồi cho vào bình phản ứng chứa

sẵn 1 mmol phenylhidrazin trong 10 ml etanol Lắp sinh hàn đun hồi lưu cách thủy hỗn hợp phản ứng trong vòng 2 giờ Để nguội, lọc lấy chất rắn và kết tinh lại trong dioxan : H2O (3:1) thu được 0,292 gam sản phẩm dạng hạt màu đỏ thẫm Hiệu suất

đạt 70,0% Kí hiệu sản phẩm là R1

2.3.2 Phản ứng của QCHO với 2,4-dinitrophenylhidrazin (R2)

Hòa tan 1 mmol QCHO vào 3 ml DMSO rồi cho vào bình phản ứng chứa

sẵn 1 mmol 2,4-dinitrophenylhidrazin trong 10 ml etanol Lắp sinh hàn đun hồi lưu cách thủy hỗn hợp phản ứng trong vòng 2 giờ Để nguội, lọc lấy chất rắn và kết tinh lại trong dioxan : H2O (3:1) thu được 0,406 gam sản phẩm dạng hạt màu vàng tươi

Hiệu suất đạt 79,8% Kí hiệu sản phẩm là R2

2.3.3 Phản ứng của QCHO với anilin (R3)

Hòa tan 1 mmol QCHO vào 3 ml DMSO rồi cho vào bình phản ứng chứa

sẵn 1 mmol anilin trong 10 ml etanol Lắp sinh hàn đun hồi lưu cách thủy hỗn hợp phản ứng trong vòng 4 giờ Để nguội, lọc lấy chất rắn, rửa nhiều lần bằng etanol, axton và kết tinh lại trong etanol : H2O : dioxan (1:2:1) thu được 0,281 gam tinh thể

hình kim mịn màu vàng nhạt Hiệu suất đạt 60,0% Kí hiệu sản phẩm là R3

2.3.4 Phản ứng của QCHO với o-toluidin (R4)

Hòa tan 1 mmol QCHO vào 3 ml DMSO rồi cho vào bình phản ứng chứa

sẵn 1 mmol o-toluidin trong 10 ml etanol Lắp sinh hàn đun hồi lưu cách thủy hỗn

hợp phản ứng trong vòng 5 giờ Để nguội, lọc lấy chất rắn và kết tinh lại trong dioxan : H2O : DMF (5:3:1) thu được 0,308 gam sản phẩm dạng hạt màu vàng tươi

Hiệu suất đạt 74,3% Kí hiệu sản phẩm là R4

2.3.5 Phản ứng của QCHO với p-toluidin (R5)

Hòa tan 1 mmol QCHO vào 3 ml DMSO rồi cho vào bình phản ứng chứa

sẵn 1 mmol p-toluidin trong 10 ml etanol Lắp sinh hàn đun hồi lưu cách thủy hỗn

hợp phản ứng trong vòng 4 giờ Để nguội, lọc lấy chất rắn, rửa nhiều lần bằng etanol, axeton và kết tinh lại trong dioxan : H2O (3:1) thu được 0,250 gam sản phẩm

dạng hạt màu vàng tươi Hiệu suất đạt 60,4% Kí hiệu sản phẩm là R5

2.3.6 Phản ứng của QCHO với naphtylamin (R6)

Hòa tan 1 mmol QCHO vào 3 ml DMSO rồi cho vào bình phản ứng chứa

sẵn 1 mmol naphtylamin trong 10 ml etanol Lắp sinh hàn đun hồi lưu cách thủy hỗn hợp phản ứng trong vòng 4 giờ Để nguội, lọc lấy chất rắn và kết tinh lại trong DMF : H2O (1:5) thu được 0,330 gam sản phẩm dạng hạt màu đỏ Hiệu suất đạt

73,2% Kí hiệu sản phẩm là R6

2.3.7 Phản ứng của QCHO với xyclohexylamin (R7)

Hòa tan 1 mmol QCHO vào 3 ml DMSO rồi cho vào bình phản ứng chứa sẵn 1 mmol xyclohexylamin trong 10 ml etanol Lắp sinh hàn đun hồi lưu cách thủy hỗn hợp phản ứng trong vòng 4 giờ Để nguội, lọc lấy chất rắn, rửa nhiều lần bằng etanol, axeton và kết tinh lại trong H2O thu được 0,204 gam

chất rắn dạng hạt màu vàng tươi Hiệu suất đạt 50,0% Kí hiệu sản phẩm là R7 2.4 ĐIỀU CHẾ VÀ PHẢN ỨNG CỦA MeQBr VỚI ANKYLAMIN

Sơ đồ 2.7 Điều chế và phản ứng của MeQBr với ankylamin

2.4.1 Điều chế sunfonat (MeQBr)

5-bromo-7-cacboxymetoxy-6-hydroxy-1-metylquinolini-3-Hoà tan 0,378 gam QBr (1 mmol) vào 10 ml dung dịch NaOH, ngâm vào

bình đá-muối10 phút, thêm từ từ vào 1ml dimetylsunfat và khuấy đều ở lạnh Sau phản ứng, thấy tách ra nhiều chất rắn màu nâu nhạt Lọc lấy sản phẩm rắn, kết tinh lại trong dioxan : H2O (1:2) thu được 0,262 gam tinh thể hình kim màu đỏ da cam

Hiệu suất đạt 66,8% Kí hiệu sản phẩm là MeQBr

2.4.2 Phản ứng của MeQBr với metylamin (S1a, S1b)

Cho 0,391 gam MeQBr (1 mmol) vào bình cầu nhám dung tích 25ml, thêm

1ml dung dịch CH3NH2 40% và 2ml nước cất Đun hồi lưu cách thuỷ hỗn hợp ở

950C trong 2 giờ thấy có nhiều hạt tinh thể xuất hiện Dừng phản ứng, để nguội, lọc lấy chất rắn, rửa nhiều lần bằng etanol sau đó bằng axeton thu được 0,271 gam tinh

thể màu vàng nâu, kí hiệu S1a Hiệu suất đạt 71,9%

Lấy sản phẩm S1a kết tinh lại trong dung dịch axit HCl 1M thu được tinh thể hình kim mịn màu vàng tươi, kí hiệu S1b

2.4.3 Phản ứng của MeQBr với etylamin (S2a, S2b)

Cho 0,391 gam MeQBr (1 mmol) vào bình cầu nhám dung tích 25ml, thêm

0,5ml dung dịch C2H5NH2 70% và 2ml nước cất Đun hồi lưu cách thuỷ hỗn hợp ở

950C trong 2 giờ thấy có nhiều hạt tinh thể xuất hiện Dừng phản ứng, để nguội, lọc lấy chất rắn, rửa nhiều lần bằng etanol sau đó bằng axeton thu được 0,275 gam tinh

thể màu vàng nâu, kí hiệu S2a Hiệu suất đạt 68,3%

Lấy sản phẩm S2a kết tinh lại trong dung dịch axit HCl 1M thu được tinh thể hình kim màu vàng tươi, kí hiệu S2b

2.4.4 Phản ứng của MeQBr với propylamin (S3a, S3b)

Cho 0,391 gam MeQBr (1 mmol) vào bình cầu nhám dung tích 25ml, thêm

0,5ml C3H7NH2 (Merck 99%) và 2ml nước cất Đun hồi lưu cách thuỷ hỗn hợp ở

950C trong 2 giờ thấy có nhiều hạt tinh thể xuất hiện Dừng phản ứng, để nguội, lọc lấy chất rắn, rửa nhiều lần bằng etanol sau đó bằng axeton thu được 0,310 gam tinh

thể màu vàng nâu, kí hiệu S3a Hiệu suất đạt 72,1%

Lấy sản phẩm S3a kết tinh lại trong dung dịch axit HCl 1M thu được tinh thể hình kim màu vàng tươi, kí hiệu S3b

2.4.5 Phản ứng của MeQBr với benzylamin (S4a, S4b)

Cho 0,391 gam MeQBr (1 mmol) vào bình cầu nhám dung tích 25ml, thêm

0,5ml benzylamin 99,5% và 2ml nước cất Đun hồi lưu cách thuỷ hỗn hợp ở 950C trong 2 giờ thấy có nhiều tinh thể màu vàng xuất hiện Dừng phản ứng, để nguội, lọc lấy chất rắn, rửa nhiều lần bằng etanol sau đó bằng axeton, 0,380 gam tinh thể

hình trụ màu vàng tươi, kí hiệu S4a Hiệu suất đạt 74,0%

Lấy sản phẩm S4a kết tinh lại trong dung dịch axit HCl 1M thu được tinh thể hình kim màu vàng tươi, kí hiệu S4b

2.4.6 Phản ứng của MeQBr với etanolamin (S5a, S5b)

Cho 0,391 gam MeQBr (1 mmol) vào bình cầu nhám dung tích 25ml, thêm

0,5ml etanolamin 99,5% và 2ml nước cất Đun hồi lưu cách thuỷ hỗn hợp ở 950

C trong 2 giờ thấy có nhiều hạt rắn màu vàng xuất hiện Dừng phản ứng, để nguội, lọc lấy chất rắn, rửa nhiều lần bằng etanol sau đó bằng axeton thu được 0,225 gam chất

rắn màu vàng nâu, kí hiệu S5a Hiệu suất đạt 65%

Lấy sản phẩm S5a kết tinh lại trong dung dịch axit HCl 1M thu được tinh thể hình kim màu vàng tươi, kí hiệu S5b

2.4.7 Phản ứng của MeQBr với etilendiamin (S6a, S6b)

Cho 0,391 gam MeQBr (1 mmol) vào bình cầu nhám dung tích 25ml, thêm

0,5ml etilendiamin 99,5% và 2ml nước cất Đun hồi lưu cách thuỷ hỗn hợp ở 950

C trong 2 giờ thấy có nhiều hạt rắn màu vàng xuất hiện Để nguội, thêm vào hỗn hợp

5 ml etanol, lọc lấy chất rắn, rửa nhiều lần bằng etanol sau đó bằng axeton, thu được

chất rắn dạng bột màu vàng nâu Kí hiệu S6a Hiệu suất đạt 64,2%

Lấy sản phẩm S6a kết tinh lại trong dung dịch axit HCl 1M thu được tinh thể hình kim màu vàng tươi, kí hiệu S6b

2.4.8 Phản ứng của MeQBr với tetrametylendiamin (S7a)

Cho 0,391 gam MeQBr (1 mmol) vào bình cầu nhám dung tích 25ml, thêm

0,5ml tetrametylendiamin 99,5% và 2ml nước cất Đun hồi lưu cách thuỷ hỗn hợp ở

950C trong 2 giờ thấy có nhiều hạt rắn màu vàng xuất hiện Để nguội, thêm vào hỗn hợp 5 ml etanol, lọc lấy chất rắn, rửa nhiều lần bằng etanol sau đó bằng axeton, thu

được chất rắn dạng bột màu vàng nâu Hiệu suất đạt 68,4% Kí hiệu S7a

2.4.9 Phản ứng của MeQBr với xyclohexylamin (S8b)

Cho 0,391 gam MeQBr (1 mmol) vào bình cầu nhám dung tích 25ml, thêm

0,5ml xyclohexylamin 99,5% và 5ml nước cất Đun hồi lưu cách thuỷ hỗn hợp ở

950C trong 2 giờ thấy có nhiều hạt rắn màu vàng xuất hiện, để nguội, thêm vào hỗn hợp 5 ml etanol, lọc lấy chất rắn, rửa nhiều lần bằng etanol sau đó bằng axeton, thu được hất rắn dạng bột màu vàng nâu Kết tinh lại trong dung dịch axit HCl 1M thu

được tinh thể hình kim màu vàng tươi, kí hiệu S8b Hiệu suất đạt 35,2%

2.5 TỔNG HỢP VÀ PHẢN ỨNG CỦA MeQNO2 VỚI ANKYLAMIN

Sơ đồ 2.8 Điều chế và phản ứng của MeQNO với ankylamin

2.5.1 Điều chế 7-cacboxymetoxy-6-hydroxy-1-metyl-5-nitroquinolini-3-sunfonat (QNO 2 )

Hoà tan 0,34 gam MeQNO 2 (1 mmol) và 0,2 gam NaOH trong 5,0 ml H2O, làm lạnh hỗn hợp phản ứng bằng nước đá và khuấy đều Thêm chậm 0,3 ml Me2SO2vào hỗn hợp, khuấy hỗn hợp phản ứng trong nước đá cho tới khi hỗn hợp đóng rắn lại Lọc lấy chất rắn, kết tinh lại trong dioxan : nước (1:1) thu được tinh thể hình

khối, màu vàng nhạt Kí hiệu là MeQNO 2

2.5.2 Phản ứng của MeQNO 2 với amoniac (T1a, T1b)

Cho 0,36 gam MeQNO2 (1 mmol), 1,5ml dung dịch NH3 đặc và 1 ml H2O vào bình cầu 25 ml Đun hồi lưu cách thủy ở 65-70oC trong 2 giờ Thêm 1 ml dung dịch NH3 đặc vào hỗn hợp và đun tiếp 2 giờ nữa Để nguội thấy tách ra những tinh thể hình kim màu đỏ cam, lọc lấy chất rắn và rửa nhiều lần bằng axeton, thu được 0,08 gam sản phẩm sạch, không nóng chảy, bắt đầu phân hủy ở 300oC, hiệu suất

50,6% Kí hiệu T1a

ửa sản phẩm T1a bằng dung dịch HCl 1M nóng thu được chất bột màu đỏ,

không nóng chảy phân hủy ở 275oC Kí hiệu T1b

2.5.3 Phản ứng của MeQNO 2 với metylamin (T2)

Cho 0,36 gam MeQNO2 (1 mmol), 1,0 ml CH3NH2 40% (Merck) và 2,0ml

H2O vào bình cầu 50 ml Đun hồi lưu cách thủy ở 80-85oC khoảng 2 giờ, thấy chất rắn màu đỏ nâu tách ra Lọc lấy chất rắn và rửa nhiều lần bằng axeton, sau đó cho vào dung dịch HCl 1M dư đun sôi và lọc nóng lấy chất rắn, rửa lại nhiều lần bằng axeton, thu được 0,11 gam sản phẩm là chất rắn màu vàng, không nóng chảy, bắt đầu phân huỷ ở 235o

C Hiệu suất phản ứng đạt 70,3% Kí hiệu T2

2.5.4 Phản ứng của MeQNO 2 với etylamin (T3)

Cho 0,36 gam MeQNO2 (1 mmol) 2,0ml dung dịch EtNH2 vừa cất lại vào bình cầu 50ml Đun hồi lưu cách thủy ở 80-85oC khoảng 2 giờ, thấy chất rắn màu

đỏ nâu tách ra Lọc lấy chất rắn và rửa nhiều lần bằng axeton, sau đó cho vào dung dịch HCl 1M dư đun sôi và lọc nóng lấy chất rắn, rửa lại nhiều làn bằng axeton, tu được 0,82 gam sản phẩm là chất rắn màu vàng, không nóng chảy, bắt đầu phân huỷ

ở 235oC Hiệu suất phản ứng đạt 50,2% Kí hiệu T3

2.5.5 Phản ứng của MeQNO 2 với propylamin (T4)

Cho 0,36 gam MeQNO2 (1 mmol), 1,0 ml C3H7NH2 và 2,0 ml H2O vào bình cầu 50 ml Đun hồi lưu cách thủy ở 80-85oC khoảng 2 giờ, thấy chất rắn màu

đỏ nâu tách ra Lọc lấy chất rắn và rửa nhiều lần bằng axeton, sau đó cho vào dung dịch HCl 1M đun sôi và lọc nóng lấy chất rắn, rửa lại nhiều lần bằng axeton, thu được 0,12 gam sản phẩm là chất rắn màu vàng cam, không nóng chảy, bắt đầu phân huỷ ở 238oC Hiệu suất đạt 70,4% Kí hiệu T4

2.5.6 Phản ứng của MeQNO 2 với benzylamin (T5)

Cho 0,36 gam MeQNO2 (1 mmol), 1,0 ml C6H5CH2NH2 và 2,0 ml H2O vào bình cầu 50ml Đun hồi lưu cách thủy ở 80-85oC khoảng 2 giờ, thấy chất rắn màu đỏ nâu tách ra Lọc lấy chất rắn và rửa nhiều lần bằng axeton, sau đó cho vào dung dịch HCl 1M dư đun sôi và lọc nóng lấy chất rắn, rửa lại nhiều lần bằng axeton, thu được 0,13 gam sản phẩm là chất rắn màu vàng sáng, không nóng chảy, bắt đầu phân huỷ ở 217oC Hiệu suất phản ứng đạt 66,8% Kí hiệu T5

2.5.7 Phản ứng của MeQNO 2 với etanolamin (T6)

Cho 0,36 gam MeQNO2 (1 mmol), 1,0ml HOC2H4NH2 và 2,0ml nước vào bình cầu 50ml Đun hồi lưu cách thủy ở 80-85oC khoảng 2 giờ, thấy chất rắn màu

đỏ nâu tách ra Lọc lấy chất rắn và rửa nhiều lần bằng axeton, sau đó cho vào dung dịch HCl 1M dư đun sôi và lọc nóng lấy chất rắn, rửa lại nhiều lần bằng axeton, thu được 0,10 gam sản phẩm sạch có dạng tinh thể hình khối, óng ánh màu đồng, không nóng chảy, bắt đầu phân hủy ở 256oC, hiệu suất phản ứng đạt 58,5% Kí hiệu T6

2.5.8 Phản ứng của MeQNO 2 với etilendiamin (T7)

Cho 0,36 gam MeQNO2 (1 mmol), 0,5ml H2NC2H4NH2 và 2,0ml H2O vào bình cầu 50ml Đun hồi lưu cách thủy ở 80-85oC khoảng 2 giờ, thấy chất rắn màu

đỏ nâu tách ra Lọc lấy chất rắn và rửa nhiều lần bằng axeton, sau đó cho vào dung dịch HCl 1M dư đun sôi và lọc nóng lấy chất rắn, rửa lại nhiều lần bằng axeton, thu được 0,11 gam sản phẩm sạch là chất rắn, màu đỏ, rất khó tan trong các dung môi thông thường, không nóng chảy, bắt đầu phân hủy ở 270o

C Hiệu suất phản ứng đạt

58,2% Kí hiệu T7