Nghiên cứu Homocystein máu ở bệnh nhân nhồi máu não cấp

Nghiên cứu Homocystein máu ở bệnh nhân nhồi máu não cấp

1 BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ ĐẠI HỌC Y DƯC THÀNH PHỐÂ HỒ CHÍ MINH CAO PHI PHONG NGHIÊN CỨU HOMOCYSTEIN MÁU Ở BỆNH NHÂN NHỒI MÁU NÃO CẤP LUẬN ÁN TIẾN SĨ Y HỌC TP. HỒ CHÍ MINH-2006 2 BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ ĐẠI HỌC Y DƯC THÀNH PHỐÂ HỒ CHÍ MINH CAO PHI PHONG NGHIÊN CỨU HOMOCYSTEIN MÁU Ở BỆNH NHÂN NHỒI MÁU NÃO CẤP CHUYÊN NGÀNH: BỆNH HỌC NỘI KHOA MÃ SỐ: 3 01 31 LUẬN ÁN TIẾN SĨ Y HỌC Người hướng dẫn khoa học GS.TS LÊ VĂN THÀNH PGS.TS TRẦN THỊ LIÊN MINH TP. HỒ CHÍ MINH-2006 1 GIỚI THIỆU LUẬN ÁN 1. Đặt vấn đề: Tai biến mạch máu não là bệnh lý thần kinh thường gặp ở người lớn tuổi trên khắp thế giới, có xu hướng ngày một tăng do sự lão hóa dận số đặc biệt ở những nước phát triển. Tỷ lệ tử vong cao, đứng hàng thứ ba sau ung thư và tim mạch, bệnh để lại những di chứng nặng nề. Trên 80% trường hợp tai biến mạch máu não là nhồi máu não do xơ vữa động mạch và huyết khối. Chiến lược phòng ngừa hiện nay bao gồm kiểm soát các yếu tố nguy cơ (YTNC) kinh điển như tăng huyết áp, hút thuốc lá, đái tháo đường, tăng cholesterol máu, điều trò chống kết tập tiểu cầu và cắt bỏ nội mạc hay đặt giá đỡ (stent) tái thông động mạch cảnh. Mặc dù có hiệu quả nhưng tỷ lệ tái phát bệnh còn rất cao, chỉ có từ 1/2 đến 2/3 nguy cơ xơ vữa mạch có thể giải thích do các YTNC kinh điển, vì vậy nhiều YTNC mới đã được nghiên cứu trong số đó đặc biệt quan tâm đến tăng homocystein máu. Các nghiên cứu dòch tễ học gần đây cho thấy tăng nồng độ homocystein vừa chiếm tỷ lệ cao trong dân số, làm gia tăng nguy cơ xơ vữa và huyết khối động mạch não, động mạch vành và động mạch ở các chi. Nguy cơ được nhân lên nhiều lần nếu có thêm YTNC khác như hút thuốc lá, tăng huyết áp hay tăng cholesterol. Đặc điểm nổi bật của tăng homocystein máu là có thể điều trò đơn giản, không tốn kém, không độc hại bằng vitamin B 6, B 12 và acid folic, hiệu quả giảm nồng độ homocystein rất cao, tuy nhiên việc hạ thấp homocystein làm giảm bệnh tật và tử vong do bệnh lý mạch máu não vẫn cần phải xác đònh thêm. 2 Ở Việt Nam nghiên cứu về homocystein còn rất hạn chế. Nhằm góp phần bước đầu tìm hiểu vai trò của tăng homocystein máu trong tai biến mạch máu não, chúng tôi tiến hành nghiên cứu này nhằm giải quyết những mục tiêu sau: 1. Xác đònh mối tương quan giữa nồng độ homocystein máu và các YTNC nhồi máu não. 2. Đánh giá nguy cơ nhồi máu não do tăng nồng độ homocystein máu . 3. Khảo sát mối tương quan giữa nồng độ homocystein với nhồi máu não do tắc động mạch lớn, động mạch nhỏ và bệnh lý động mạch cảnh. 2. Tính cấp thiết của đề tài Theo khuyến cáo của TCYTTG tai biến mạch máu não có thể phòng ngừa hiệu quả thông qua sửa đổi YTNC, các nghiên cứu ở nước ngoài gần đây cho thấy tăng homocystein máu là YTNC mới. Do đó việc đánh giá mối tương quan giữa tăng homocystein máu với nguy cơ nhồi máu não trên người Việt Nam có ý nghóa hết sức quan trọng, sự khác biệt về chủng tộc, môi trường và tập quán có dẫn đến thay đổi hay không đã thôi thúc chúng tôi thực hiện nghiên cứu này. 3. Những đóng góp mới của luận án - Cho biết mối tương quan và ảnh hưởng lẫn nhau giữa nồng độ homocystein với các YTNC nhồi máu não. - Sử dụng hồi qui logistic hiệu chỉnh ảnh hưởng của các YTNC khác cho biết nguy cơ tương đối nhồi máu não do tăng nồng độ homocystein. - Cho biết mối tương quan giữa nồng độ homocystein với các loại nhồi máu não (động mạch lớn, động mạch nhỏ), vàø 3 bệnh lý động mạch cảnh. 4. Bố cục của luận án: Luận án gồm có 102 trang. Ngoài phần mở đầu và kết luận còn có 4 chương: tổng quan tài liệu 36 tr., đối tượng và phương pháp nghiên cứu 14 tr., kết quả 21 tr., bàn luận 24 tr Có 21 bảng, 7 biểu đồ, 3 sơ đồ và 118 tài liệu tham khảo (tiếng Việt 11, tiếng Anh 107). Chương 1: TỔNG QUAN TÀI LIỆU 1.1 Giới thiệu: Trong nhiều thập niên qua homocystein đã được nghiên cứu trong nhiều lãnh vực từ lão khoa, ung thư, sản khoa đến bệnh lý tim mạch. Hiện nay tăng nồng độ homocystein máu được coi như YTNC bệnh mạch vành, bệnh mạch máu ngoại vi và bệnh mạch máu não. Ngoài ra tăng homocystein còn là nguyên nhân của nhiều bệnh lý như: sa sút tâm trí, bệnh Alzheimer, trầm cảm, động kinh vô căn, dò tật hở ống thần kinh. Nghiên cứu can thiệp hạ thấp nồng độ homocystein bằng vitamin nhóm B, acid folic để phòng ngừa tai biến mạch máu não tái phát và tổn thương mạch máu đang được tiến hành ở nhiều quốc gia trên thế giới. Homocystein được tìm ra vào năm 1932 do nhà hoá học người Mỹ Vincent Du Vigneau, tuy nhiên vai trò trong cơ thể rất ít được biết đến, năm 1962 homocystein được tìm thấy trong nước tiểu các trẻ em chậm phát triển tâm trí và đặt tên “bệnh homocystein-niệu”. Năm 1969 McCully báo cáo 2 trường hợp homocystein-niệu, ông đã đưa ra giả thuyết tăng homocystein máu gây xơ cứng và huyết khối động mạch. Thiếu vitamin nhóm B là nguyên nhân dẫn đến tăng homocystein. 4 1.2 Chuyển hoá homocystein: Homocystein là acid amin có chứa sulfur, được thành lập từ quá trình chuyển nhóm methyl của methionin. Trong hầu hết các tổ chức homocystein được tái methyl-hoá thành lập lại methionin, phản ứng được xúc tác bởi enzim methionin synthase, N 5 –methyltetrahydrofolat cho nhóm methyl và vitamin B 12 là đồng yếu tố cần thiết. Sự thành lập N 5 –methyltetrahydrofolat phụ thuộc sự hiện diện N 5 , N 10 –methylene tetrahydrofolat (dẫn xuất từ folat) và enzim methylene tetrahydrofolat reductase(MTHFR). Khi con đường tái methyl-hoá bão hoà hay methionin trong cơ thể quá mức hoặc cần tổng hợp cystein, homocystein được chuyển hoá thành cystathionin và sau đó là cystein, phản ứng được xúc tác bởi enzim cystathionin β-synthase(CBS), vitamin B 6 là đồng yếu tố cần thiết. Rối lọan chuyển hoá homocystein dẫn đến giảm S-adenosyl methionin(SAM), giảm phản ứng methyl hoá trong cơ thể. 1.3 Nồng độ homocystein trong máu: Đònh nghóa tăng homocystein máu được xác đònh ở điểm cắt tuỳ chọn (thường trên bách phân vò thứ 95 của dãy số nồng độ homocystein trong nhóm chứng khoẻ mạnh). Theo Kang và cộng sự nồng độ bình thường lúc đói từ 5 đến 15μmol/L, trung bình 10μmol/L và phân loại tăng homocystein máu thành ba mức độ: mức độ vừa từ 16 đến 30μmol/L, mức độ trung gian từ 31 đến 100μmol/L, mức độ nặng trên 100μmol/L. Homocystein máu có thể đo từ 4 đến 8 giờ sau khi uống methionin với liều 100mg/kg trọng lượng cơ thể và tăng khi nồng độ lớn hơn trung bình cộng +2 độ lệch chuẩn. Nghi ngờ có rối loạn 5 chuyển hoá homocystein mà nồng độ đo lúc đói bình thường, người ta đo nồng độ homocystein sau uống methionin. 1.4 Các yếu tố ảnh hưởng đến biến dưỡng và gây tăng homocystein máu: Sự thiếu hụt các enzim tham gia vào quá trình chuyển hoá homocystein như thiếu cystathionin β synthase thể đồng hợp tử gây tăng homocystein máu nặng và homocystein-niệu, thể này rất hiếm gặp. Đột biến C677T của gien MTHFR gây tăng vừa nồng độ homocystein máu rất thường gặp, nhất là khi có thiếu hụt folat. Những nguyên nhân di truyền khác ít gặp hơn: thiếu methionin synthase, rối loạn biến dưỡng vitamin B 12 . Nồng độ homocystein máu gia tăng theo tuổi, cao hơn ở nam so với nữ, phụ nữ sau mãn kinh. Tăng do hút thuốc, uống cà phê, uống rượu, ít vận động. Ngoài ra còn gặp trong các bệnh thiếu vitamin (folat, vitamin B 12 , vitamin B 6 ), suy thận, lupút, nhược giáp, đái tháo đường, vảy nến và các bệnh ác tính. Một số thuốc có thể gây tăng homocystein như: thuốc chống động kinh (phenytoin, carbamazepine), levodopa, methotrexat, theophyllin, thuốc gây tê (oxyd nitric), thuốc đái tháo đường (biguanid). 1.5 Ảnh hưởng do tăng homocystein trên mạch máu: Ảnh hưởng trên mạch máu phần lớn dựa trên quan sát bệnh nhân homocystein-niệu, cơ chế bệnh sinh vẫn còn biết rất ít. Các nghiên cứu hiện nay đề nghò vai trò của tăng homocystein là thúc đẩy tạo xơ vữa mạch và trợ huyết khối. - Ảnh hưởng trợ huyết khối: homocystein gia tăng kết tập tiểu cầu, can thiệp vào nhiều yếu tố đông máu, tăng nối lipoprotein với fibrin. Tăng homocystein còn gây rối loạn 6 chức năng nộïi mô, giảm oxyd nitric (bình thường tế bào nội mô có thể ức chế homocystein bằng phóng thích oxyd nitric, thành lập S-nitroso-homocystein có tác dụng giãn mạch, chống kết tập tiểu cầu). Homocystein gây tăng sản tế bào cơ trơn, gia tăng sản xuất collagen và đáp ứng viêm nhiễm ở thành mạch máu gây tắc mạchø. - Rối loạn chức năng mạch máu: nhiều cơ chế giải thích tuy nhiên hai cơ chế được được quan tâm nhiều nhất là stress- oxy hoá và giảm methyl- hoá DNA. Ngoài ra với sự hiện diện homocystein thiolacton, protein trong huyết tương sẽ bò homocystein-hoá, đây có thể là chất môi giới chính gây độc hại của homocystein. 1.6 Dòch tễ học tương quan giữa tăng homocystein và nguy cơ nhồi máu não: Năm 1976 Wilcken tìm thấy nồng độ hổn hợp homocystein-cystein sau thử nghiệm uống methionin cao hơn ở bệnh nhân mạch vành so với nhóm chứng, đây là nghiên cứu lâm sàng đầu tiên về sư tương quan giữa homocystein và bệnh lý mạch máu. Boushey và cs (1995) phân tích gộp 27 nghiên cứu trước năm 1994, 11 nghiên cứu có mối tương quan giữa homocystein và nguy cơ tai biến mạch máu não, 9 nghiên cứu bệnh chứng xác đònh homocystein là YTNC độc lập, 2 nghiên cứu tiền cứu kết quả âm tính. Tỷ suất chênh nhồi máu não do tăng homocystein là 2,5(KTC 95% 2,0-3,0), tăng 5μmol/L là 1,9 (KTC 95% 1,60- 2,30). Moller và cs phân tích gộp 17 nghiên cứu, tỷ suất chênh toàn bộ cho nghiên cứu cắt ngang 4,12(KTC 95% 2,94-5,77), theo chiều dọc 3,74(KTC 95% 2,53-5,54) và toàn bộ 12 nghiên cứu 3,97 (KTC 95% 3,07-5,12), 5 nghiên cứu không có 7 tương quan. Nghiên cứu ECAP(European Concerted Action Project), thực hiện đa trung tâm trên 9 quốc gia châu Âu, gồm 750 bệnh nhân và 800 trường hợp chứng, tuổi dưới 60 cho cả nam và nữ. Nguy cơ bệnh lý mạch máu là 2,2 (KTC 95% 1,6- 2,9) cho bệnh nhân có phân bố homocystein trên bách phân vò thứ 80, tăng 5μmol/L OR= 1,3 ở nam và OR= 1,4 ở nữ. Nguy cơ độc lập tương tự nguy cơ tăng cholesterol, tăng huyết áp và hút thuốc lá. Bots và cs (1999), Perry và cs (1995) nhận thấy nồng độ homocystein bệnh nhân tai biến mạch máu não cao hơn nhóm chứng, nguy cơ tai biến mạch máu não và nhồi máu cơ tim gia tăng theo nồng độ homocystein. Ở phụ nữ trẻ (14 - 44 tuổi) Kittner và cs (1999) ghi nhận nồng độ homocystein ≥ 7,3μmol/L nguy cơ đột q sau khi hiệu chỉnh OR=1,6 (KTC 95% 1,2-2,5). Van Beynum và cs tăng homocystein vừa là một YTNC đột q ở trẻ em. Các nghiên cứu cho thấy tương quan rõ rệt ở những người có nguy cơ cao, Petri (1996) và cs, bệnh nhân lupút nguy cơ tai biến mạch máu não là 2,24 (KTC 95%1,22-4,13) và huyết khối động mạch 3,71(KTC 95% 1,96- 3,13). Theo Mustapha và cs (1998), suy thận giai đoạn cuối tăng homocystein nguy cơ tắc mạch máu rất cao. Gần đây nghiên cứu thuần tập Bắc Manhattan (NOMAS) (2004) Sacco và cs, cho biết nồng độ homocystein máu trên 15μmol/L là YTNC độc lập nhồi máu não, tăng nhẹ từ 10- 15μmol/L tiên lượng kém hơn. Một số nghiên cứu tiền cứu không có tương quan: nghiên cứu Physicians' Health của Verhoef và cs, nghiên cứu dòch tễ ở Phần Lan của Alfthan và cs, nghiên cứu Caerphilly ở nam giới. 8 1.6.1 Tương quan với nguy cơ nhồi máu do tắc động mạch trong và ngoài sọ: Theo Malinow và cs, tăng homocystein tương quan với dày thành động mạch cảnh (OR=3,15), độc lập với các YTNC khác. Nghiên cứu Rotterdam (1997) cho thấy tương quan ở nhóm tuổi từ 55 đến 74 sau hiệu chỉnh tuổi và giới. Selhub và cs nhận thấy tương quan với hẹp động mạch cảnh đoạn ngoài so,ï nam lớn hơn nữ. Adachi (Nhật) cho biết gia tăng nguy cơ dày thành động mạch cảnh tương tự các báo cáo ở châu Âu. Theo Sasaki gia tăng mảng xơ vữa động mạch cảnh nặng và nhồi máu ổ khuyết. Nguy cơ tắc động mạch nội sọ do tăng homocystein kết quả còn nhiều khác nhau. Eikelboom và cs (2000), tương quan mạnh và độc lập với nguy cơ nhồi máu do động mạch lớn và ít hơn ở động mạch nhỏ, không có tương quan với nhồi máu não do thuyên tắc từ tim và nguyên do khác. Nigel Choon- Kiat Tan và cs (2002) nhận thấy tương quan với tắc động mạch lớn ở bệnh nhân nhồi máu não trẻ tuổi châu Á. Ngược lại Yin và cs (2000), Ahamad Hassan và cs (2004) cho biết tương quan chỉ có ở tắc động mạch nhỏ. Tan và cs (2001) nhận xét không có tương quan trong cả hai nhóm động mạch lớn và nhỏ. Theo Yoo và cs (1998), homocystein trung bình cao hơn khi tắc động mạch hai hay ba vò trí so với tắc một vò trí hay bình thường. Theo Matsui và cs (2001), Kim và cs (2003), Kohara và cs (2003), tăng homocystein tương quan với nhồi máu não không triệu chứng. Đột biến gien MTHFR C677T, giảm folat là nguyên nhân gia tăng nhồi máu não ở Nhật (Morita và cs, 1998). [...]... 2004 Bệnh nhân được đưa vào nghiên cứu khi đáp ứng đủ hai tiêu chuẩn: lâm sàng xác đònh là tai biến mạch 10 máu não và chụp cắt lớp vi tính hay cộng hưởng từ có bằng chứng nhồi máu não Tiêu chuẩn loại trừ: Bệnh nhân không hợp tác, chảy máu não, nhồi máu do huyết khối tónh mạch, bóc tách động mạch, nhồi máu vùng giáp ranh giữa hai động mạch lớn Nhồi máu não do thuyên tắc từ tim (bệnh nhân rung nhó, nhồi. .. và cs tăng ở bệnh nhân đái tháo đường đặc biệt có nhồi máu não Chúng tôi đònh lượng nồng độ homocystein bệnh nhân nhồi máu não trong bảy ngày đầu khởi bệnh, tỷ suất hiện mắc tăng vừa nồng độ homocystein máu là 25,7% so với nhóm chứng là 3,9%; p . QUẢ NGHIÊN CỨU 3.1 Đặc điểm dân số học, yếu tố nguy cơ, nồng độ homocystein: Mẫu nghiên cứu gồm 230 bệnh nhân nhồi máu não lần đầu và 230 bệnh nhân không nhồi máu não. Tỷ số nam/nữ nhóm bệnh. trừ: Bệnh nhân không hợp tác, chảy máu não, nhồi máu do huyết khối tónh mạch, bóc tách động mạch, nhồi máu vùng giáp ranh giữa hai động mạch lớn. Nhồi máu não do thuyên tắc từ tim (bệnh nhân. p=0,06. Tỷ lệ hiện mắc tăng vừa nồng độ homocystein máu (trên 15μmol/L) cao hơn đáng kể ở bệnh nhân nhồi máu não so với nhóm bệnh nhân không nhồi máu não (25,7% so với 3,9%; p<0,001). Tỷ