Đánh giá giá trị của gia sử sức khoẻ và xét nghiệm gen trong lượng giá nguy cơ ung thư vú

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ ĐẠI HỌC Y DƯỢC THÀNH PHỐ HỒ CHÍ MINH ĐỀ CƯƠNG ĐÁNH GIÁ GIÁ TRỊ CỦA GIA SỬ SỨC KHOẺ VÀ XÉT NGHIỆM GEN TRONG LƯỢNG GIÁ NGUY CƠ UNG THƯ VÚ HỌC VIÊN CAO HỌC LÊ VIẾT DUY TP H[.]

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ ĐẠI HỌC Y DƯỢC THÀNH PHỐ HỒ CHÍ MINH ĐỀ CƯƠNG ĐÁNH GIÁ GIÁ TRỊ CỦA GIA SỬ SỨC KHOẺ VÀ XÉT NGHIỆM GEN TRONG LƯỢNG GIÁ NGUY CƠ UNG THƯ VÚ HỌC VIÊN CAO HỌC: LÊ VIẾT DUY TP HỒ CHÍ MINH – NĂM 2022 MỤC LỤC MỤC LỤC DANH MỤC HÌNH ẢNH DANH MỤC BẢNG, BIỂU ĐỒ DANH MỤC CÁC CHỮ VIẾT TẮT BẢNG ĐỐI CHIẾU ANH – VIỆT .7 ĐẶT VẤN ĐỀ MỤC TIÊU NGHIÊN CỨU .10 CHƯƠNG TỔNG QUAN TÀI LIỆU 11 1.1 Tổng quan Gia sử sức khoẻ 11 1.1.1 Khái niệm Gia sử sức khoẻ: .11 1.1.2 Phương pháp xây dựng, tiêu chí GSSK: 11 1.1.3 Giá trị GSSK phòng ngừa, chẩn đoán điều trị bệnh lý liên quan di truyền gia đình .13 1.1.4 Các công cụ - phương pháp lượng giá nguy dựa vào GSSK .14 1.2 Tổng quan ung thư vú 16 1.2.1 Khái niệm, phân loại 16 1.2.2 Nguyên nhân, chế phát sinh ung thư vú 18 1.2.3 Các nghiên cứu GSSK ung thư vú Việt Nam .20 CHƯƠNG ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU .21 2.1 Thiết kế nghiên cứu 21 2.2 Dân số mục tiêu 21 2.3 Dân số nghiên cứu 21 2.4 Mẫu nghiên cứu 21 2.5 Cỡ mẫu .21 2.6 Tiêu chuẩn chọn mẫu .22 2.7 Tiêu chuẩn loại trừ 22 2.8 Phương pháp tiến hành .22 2.9 Bảng câu hỏi: 23 2.10 Xử lý phân tích số liệu 25 2.11 Vấn đề y đức: 25 CHƯƠNG KẾT QUẢ DỰ KIẾN 26 TÀI LIỆU THAM KHẢO 27 DANH MỤC HÌNH ẢNH Hình 1.1: Phân loại giải phẫu bệnh học ung thư vú 16 DANH MỤC BẢNG, BIỂU ĐỒ Bảng 1.1:Các tiêu chí của Gia Sự Sức Khoẻ 11 Bảng 1.2: Hệ thống kí hiệu phả hệ gia đình .12 Bảng 1.3: So sánh công cụ - phương pháp lượng giá nguy từ GSSK .14 Bảng 1.4: Phân loại ung thư vú theo hội nghị St Gallen 2013 17 DANH MỤC CÁC CHỮ VIẾT TẮT GSSK: Gia Sử Sức Khoẻ BẢNG ĐỐI CHIẾU ANH – VIỆT FHH: Family Health History PARP: Poly ADP ribose polymerase ĐẶT VẤN ĐỀ Theo GLOBOCAN 2020, ung thư vú loại bệnh lý ung thư phổ biến phụ nữ giới với số mắc 2.261.419 số tử vong 684.996 ca Tại Việt Nam, năm 2020, ung thư vú chiếm tỷ lệ xấp xỉ số bệnh nhân nữ chẩn đoán mắc bệnh ung thư, với 21.555 ca, 9.345 ca tử vong [1] Tại TP HCM, với tỷ lệ mắc mắc ung thư vú chuẩn hoá giai đoạn 2004-2013 thành phố 22,4/100.000 nữ giới [2], tăng 70% giai đoạn 20 năm 1996-2015 với gia tăng dân số, gánh nặng ung thư vú theo tăng thêm [3] Ung thư vú bệnh ung thư tiến triển chậm có tiên lượng tốt phát sớm có phác đồ chữa trị phù hợp [2], TP.HCM, đa số bệnh nhân đến thăm khám bệnh giai đoạn xâm lấn [3] [4] , dẫn đến tỷ lệ sống sau năm (74%) thấp so với nước châu Á Âu Mỹ, chí thấp miền Bắc Việt Nam (85,1%) [4] Hơn nữa, Việt Nam, nghiên cứu ung thư vú tập trung vào mảng lâm sàng chẩn đốn, điều trị chăm sóc giảm nhẹ vào vấn đề liên quan đến việc dự phịng, tầm sốt chẩn đốn sớm bệnh [2] Hệ thống tầm soát quản lý ung thư vú quốc gia Việt Nam chưa xây dựng ban hành thức, ngoại lệ ba chương trình tầm sốt với quy mơ cục (tỉnh – vùng) diễn trước 2016, số lượng từ 12.000 - 120.000 người tham gia, tất chưa có báo cáo hay kết rõ ràng công bố [5] Với yếu tố trình bày, việc xây dựng ‘Chiến lược phát sớm bệnh ung thư vú cần phải tiến hành để kéo dài tuổi thọ trung bình phụ nữ Việt Nam’ [6] điều cần thiết Để đạt mục tiêu kể trên, cần xác định yếu tố nguy cao ung thư vú, vốn gồm nhiều yếu tố di truyền,môi trường: tuổi, chế độ ăn uống, BMI, tiền thai sản…và tiền sử gia đình [2] Tiền sử gia đình từ lâu đóng vai trò quan trọng với nguy bị mắc ung thư vú, với nhiều nghiên cứu tỷ số nguy 1.71 (KTC 95% 1.59–1.84) phụ nữ có từ hai họ hàng mắc ung thư vú tăng khả mắc ung thư vú gấp 2.5 lần (KTC95% 1.83–3.47) [7] Như vậy, Tiền sử gia đình – Family Health History - FHH (hay Gia Sử Sức Khoẻ - GSSK) cần xem yếu tố quan trọng để tầm soát nguy phát sớm ung thư vú, bên cạnh yếu tố di truyền [7] [8] Di truyền yếu tố nguy cao ung thư vú Các nghiên cứu gần nhận thấy có đột biến gen liên quan mật thiết đến nguy mắc ung thư vú di truyền qua hệ số GSSK dương tính với ung thư vú Ước tính chiếm tỷ lệ 5-10% tổng số ca bệnh ung thư vú phát có yếu tố di truyền; đột biến gen BRCA 1/2 chiếm tỷ lệ tới 40% tổng số ung thư vú di truyền [9] Tỷ lệ lưu hành đột biến số bệnh nhân có ung thư vú buồng trứng di truyền Việt Nam 27,3% cho BRCA 9,1% cho BRCA [10] Việc xác định đột biến BRCA 1/2 có ý nghĩa với bệnh nhân ung thư vú nhiều lợi ích điều trị cá thể hoá với phác đồ sử dụng thuốc ức chế PARP, việc tiên lượng hiệu Đối với bệnh nhân với đột biến BRCA1/2 chưa phát ung thư xây dựng kế hoạch theo dõi dự phịng thích hợp [10] Việc tầm sốt xác định đột biến BRCA 1/2 cá nhân có nguy cao với ung thư vú di truyền cần thiết Các hướng dẫn giới từ lâu đề nghị việc sử dụng GSSK công cụ sàng lọc trước định xét nghiệm di truyền cho đối tượng nguy cao [8] ,[11] ,[14] Ở Việt Nam, năm 2021, Bộ Y Tế có định 1639/QĐ-BYT việc xét nghiệm BRCA 1/2 cho đối tượng có tiền sử gia đình nguy cao [13] Nhưng với tình hình thực tế Việt Nam, với hạn chế kinh tế công nghệ, việc định xét nghiệm gen để tầm soát cần cân nhắc kỹ để tránh gánh nặng tài cho bệnh nhân Như vậy, Gia Sử Sức Khoẻ (GSSK) đóng vai trị quan trọng cơng cụ chẩn đốn chứng minh công nhận chuẩn mực nhất, dễ tiếp cận nhất, tốn nhất, thiết thực cho bệnh nhân khơng có điều kiện tiếp cận xét nghiệm gen [8] GSSK có lợi cho bệnh nhân gia đình việc xác định nguy bệnh tật dễ dàng việc có định tầm soát thay đổi hành vi phù hợp [15] Tuy vậy, Việt Nam, theo tìm hiểu chúng tơi, chưa có nghiên cứu đánh giá mối tương quan GSSK giá trị sàng lọc xét nghiệm gen ung thư vú di truyền gia đình Chính vậy, chúng tơi thực Nghiên cứu “Đánh giá giá trị GSSK xét nghiệm gen BRCA lượng giá nguy mắc ung thư vú” nhằm thực phân tích gia sử sức khoẻ gia đình bệnh nhân bị ung thư vú, qua lượng giá nguy mắc ung thư vú cho thành viên khác gia đình có GSSK bị ung thư vú liệu xét nghiệm di truyền tầm sốt có cần thiết cho đối tượng hay không MỤC TIÊU NGHIÊN CỨU Với mong muốn xây dựng cách đánh giá nguy mắc ung thư vú tối ưu cho cộng đồng dân cư Việt Nam, tiến hành nghiên cứu với mục tiêu cụ thể sau: Xác định tỷ lệ mắc ung thư vú thành viên gia đình GSSK bị ung thư vú Phân tích yếu tố liên quan ảnh hưởng tới lượng giá nguy mắc ung thư vú GSSK bệnh nhân ung thư vú thu thập Lượng giá nguy mắc ung thư vú họ hàng bậc dựa vào GSSK, kết xét nghiệm đột biến gen BRCA1/2 kết hợp GSSK xét nghiệm gen BRCA CHƯƠNG 1.1 TỔNG QUAN TÀI LIỆU Tổng quan Gia sử sức khoẻ 1.1.1 Khái niệm Gia sử sức khoẻ: GSSK tập hợp thông tin tiền sử y khoa mối liên hệ di truyền người thành viên gia đình Một thơng tin đầy đủ bao gồm thông tin gồm 03 hệ bao gồm: cái, cha mẹ, anh chị em ruột, anh chị em riêng cha mẹ, ông bà nội ngoại, chú, dì cậu, bác ruột, cháu trai/cháu gái ruột GSSK bao gồm đặc điểm tương đồng thành viên gia đình khơng gian sống chung, thói quen vận động, sinh hoạt, ăn uống tiếp xúc môi trường xung quanh…mà ảnh hưởng đến vấn đề sức khoẻ [16] [17] 1.1.2 Phương pháp xây dựng, tiêu chí GSSK: GSSK xây dựng từ bệnh nhân vấn trực tiếp bới người thu thập thông tin, người cung cấp thông tin tự điền thông tin theo hướng dẫn vào bảng câu hỏi/công cụ thu thập liệu [18] Dữ liệu thu thập bảng câu hỏi giấy và/hoặc công cụ điện tử số hố (phần mềm máy tính, email, website chun dụng) [19] Các tiêu chí cần thu thập GSSK theo Bennett 2019 [20]: Bảng 1.1:Các tiêu chí của Gia Sự Sức Khoẻ Các thông tin quan trọng sức khoẻ yếu tố liên quan cần thu thập bệnh nhân thành viên gia đình  Tuổi (hoặc năm sinh)  Tuổi tử vong nguyên nhân tử vong (năm biết)  Anh chị em (ruột riêng ba/mẹ ruột)  Con (với phối ngẫu khác có)  Sảy thai (đặc biệt với tham vấn liên quan sản khoa – kế hoạch hoá gia đình) 10 điển hình, q sản tiểu thuỳ khơng điển hình, phì đại tuyến vú, u tiểu thuỳ, u nhú…làm tăng nguy bệnh (s) Yếu tố nội tiết: tăng Estrogen nội sinh hay ngoại sinh làm tăng nguy ung thư vú Nguồn tăng Estrogen ngoại sinh thường thuốc người thai liệu pháp Hormone thay sau mãn kinh (t) Tiếp xúc phóng xạ, hố chất, đặc biệt Diethylstilbestrol (DES) (u) Sử dụng rượu, hút thuốc lá, chế độ ăn nhiều mỡ bảo hoà, lối sống tĩnh vận động làm tăng nguy ung thư vú 1.2.3 Các nghiên cứu GSSK ung thư vú Việt Nam Tại Việt Nam, có nghiên cứu yếu tố nguy liên quan đến di truyềngia đình ung thư vú kể ra: Nghiên cứu năm 2010 Vũ Văn Vũ [40] cho biết người có mẹ chị em gái ruột bị ung thư vú, tỷ lệ mắc bệnh ung thư vú cao người bình thường 6,14 lần (KTC 95% 1,09 – 34,55) Nghiên cứu Trieu, Phuong Dung năm 2017 [41] lại cho kết trái ngược tỷ lệ mắc ung thư vú không tăng, OR= 0,5 (KTC 95% 0,2-1,3), gia đình bậc có người bị ung thư vú Tuy nhiên, có người thân bậc bị ung thư, tỷ lệ mắc cao bình thường 1.8 lần (KTC 95% 0.8-4.1) Đặc điểm chung nghiên cứu số lượng mẫu thấp (lần lượt 115 269) ca, khoảng biến thiên OR rộng nên kết chưa phản ảnh xác nguy yếu tố gia đình lên ung thư vú Việt Nam Đến thời điểm hiên tại, theo tìm hiểu chúng tơi, chưa có nghiên cứu GSSK ung thư vú với đối tượng bệnh nhân Việt Nam 20 CHƯƠNG ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 2.1 Thiết kế nghiên cứu Nghiên cứu cắt ngang mô tả loạt ca kết hợp theo dõi dọc 2.2 Dân số mục tiêu Những cá thể gia đình có quan hệ huyết thống 03 hệ 2.3 Dân số nghiên cứu Bệnh nhân chẩn đoán xác định ung thư vú thành viên gia đình 03 hệ 2.4 Mẫu nghiên cứu Gia đình bệnh nhân chẩn đốn xác định ung thư vú, đồng ý tham gia nghiên cứu, hoàn thành bảng hỏi thu thập thông tin GSSK xây dựng mơ hình gia hệ Chọn mẫu thời gian từ tháng đến tháng 2.5 Cỡ mẫu Tính cỡ mẫu: Sử dụng cơng thức tính cỡ mẫu tối thiểu cho nghiên cứu sau: n=Z 2(1−α /2) p (1− p) ¿¿ p tỉ lệ mắc ung thư vú di truyền gia đình dựa vào kết nghiên cứu tác giả Tran, Van Thuan 2022 cộng (trung bình p = 10%) [42] Trong đó: - n: cỡ mẫu tối thiểu - Z2(1- α/2) = 1,96 với độ tin cậy 95% 21 - Ɛ: sai số tương đối = 0,05 Thay vào công thức ta có n = 139 số mẫu tối thiểu cần đạt Nghiên cứu cần thu thập tối thiểu 139 gia sử sức khoẻ bệnh nhân ung thư vú để thoả mãn cỡ mẫu nghiên cứu, đảm bảo độ tin cậy kết 2.6 Tiêu chuẩn chọn mẫu Bệnh nhân chẩn đoán xác định ung thư vú Xét nghiệm mô bệnh học ung thư vú nguyên phát Đồng ý tham gia nghiên cứu văn bản, hồn thành bảng hỏi thu thập thơng tin GSSK lập sơ đồ gia hệ gia đình 2.7 Tiêu chuẩn loại trừ Bệnh nhân chưa chẩn đốn xác định ung thư vú Bệnh nhân khơng đồng ý tham gia, yêu cầu ngưng tham gia nghiên cứu Bệnh nhân mắc ung thư vú ung thư thứ phát di Bệnh nhân cung cấp thông tin không đầy đủ, không đạt tiêu chuẩn chọn mẫu 2.8 Phương pháp tiến hành Bệnh nhân chẩn đoán xác định ung thư vú, đủ tiêu chẩn nghiên cứu tiến hành Bước 1: Liên hệ bệnh nhân chẩn đốn xác định Ung thư vú, cung cấp thơng tin gia sử sức khoẻ, hướng dẫn thực gia hệ, tham vấn nguy cận lâm sàng thực Bước 2: Thu thập thơng tin gia sử sức khoẻ, kiểm tra, hồn thiện chọn lấy gia hệ đầy đủ thơng tin Bước 3: Phân tích kết thu thập Bước 4: Thông báo kết quả, tham vấn cho gia đình nguy ung thư vú liên quan đến thành viên gia đình đề nghị xét nghiệm di truyền phù hợp 22