Đang tải... (xem toàn văn)
BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ QUỐC PHÒNG HỌC VIỆN QUÂN Y TRẦN ANH ĐỨC NGHIÊN CỨU ĐỘT BIẾN GEN IDH, P53, METHYL HÓA PROMOTER GEN MGMT VÀ KẾT QUẢ ĐIỀU TRỊ U TẾ BÀO THẦN KINH ĐỆM BẬC CAO LUẬN ÁN TIẾN SĨ Y HỌ[.]
BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ QUỐC PHÒNG HỌC VIỆN QUÂN Y TRẦN ANH ĐỨC NGHIÊN CỨU ĐỘT BIẾN GEN IDH, P53, METHYL HÓA PROMOTER GEN MGMT VÀ KẾT QUẢ ĐIỀU TRỊ U TẾ BÀO THẦN KINH ĐỆM BẬC CAO LUẬN ÁN TIẾN SĨ Y HỌC HÀ NỘI - 2023 BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ QUỐC PHÒNG HỌC VIỆN QUÂN Y TRẦN ANH ĐỨC NGHIÊN CỨU ĐỘT BIẾN GEN IDH, P53, METHYL HÓA PROMOTER GEN MGMT VÀ KẾT QUẢ ĐIỀU TRỊ U TẾ BÀO THẦN KINH ĐỆM BẬC CAO Chuyên ngành: Ngoại Khoa Mã số: 72 01 04 LUẬN ÁN TIẾN SĨ Y HỌC NGƯỜI HƯỚNG DẪN KHOA HỌC: GS.TS Nguyễn Văn Ba TS Nguyễn Đức Liên HÀ NỘI – 2023 LỜI CAM ĐOAN Tơi xin cam đoan cơng trình nghiên cứu với hướng dẫn cán khoa học chuyên ngành Các kết nêu luận án trung thực công bố phần báo khoa học Luận án chưa cơng bố đâu Nếu có điều sai tơi xin hồn tồn chịu trách nhiệm TÁC GIẢ Trần Anh Đức LỜI CẢM ƠN Tôi xin trân trọng cảm ơn Đảng ủy, Ban giám đốc Học viện Quân y, Phòng Sau đại học - Học viện Quân y quan chức tạo điều kiện thuận lợi cho học tập thực luận án Tôi xin trân trọng cám ơn Đảng ủy, Ban Giám đốc Bệnh viện Quân y 103, Bệnh viện K Khoa, Phòng, Ban tạo điều kiện thuận lợi cho học tập nghiên cứu Tơi xin bày tỏ lịng biết ơn GS.TS Nguyễn Văn Ba, TS Nguyễn Đức Liên - Những Thầy tận tụy dành thời gian quý báu hướng dẫn, giúp q trình thực hồn chỉnh luận án Tôi xin cảm ơn TS Nguyễn Thành Bắc - Chủ nhiệm Bộ môn - Khoa Phẫu thuật Thần kinh, PGS.TS Vũ Văn Hịe - Ngun Chủ nhiệm Bộ mơn Khoa Phẫu thuật Thần kinh, cán Bộ môn - Khoa thuộc Học Viện Quân y, Khoa Ngoại Thần kinh, Bệnh viện K tạo điều kiện thuận lợi, tận tình giúp đỡ tơi thực đề tài hồn chỉnh luận án Tơi xin cảm ơn bạn bè, đồng nghiệp ủng hộ, động viên, giúp đỡ tơi q trình học tập nghiên cứu Tôi xin chân thành cảm ơn ủng hộ tạo điều kiện bệnh nhân tham gia đề tài nghiên cứu Tơi xin dành tình cảm biết ơn sâu sắc tới gia đình, bố mẹ vợ động viên, giúp đỡ trình học tập, nghiên cứu để hồn thành luận án Tác giả Trần Anh Đức MỤC LỤC Trang phụ bìa Lời cam đoan Lời cảm ơn Mục lục Danh mục chữ viết tắt Danh mục bảng Danh mục biểu đồ Danh mục hình ĐẶT VẤN ĐỀ CHƯƠNG 1: TỔNG QUAN TÀI LIỆU 1.1 Tình hình nghiên cứu đột biến gen IDH, TP53 methyl hóa promoter gen MGMT 1.1.1 Trên giới 1.1.2 Trong nước 1.2 Phân loại u tế bào thần kinh đệm 1.3 Chẩn đoán u tế bào thần kinh đệm 1.3.1 Lâm sàng 1.3.2 Cộng hưởng từ 11 1.4 Đặc điểm vai trò đột biến gen IDH, TP53, methyl hóa promoter MGMT bệnh nhân u tế bào thần kinh đệm bậc cao 16 1.4.1 Đột biến IDH bệnh nhân UTBTKĐ bậc cao 16 1.4.2 Đột biến TP53 bệnh nhân UTBTKĐ bậc cao 20 1.4.3 Tình trạng methyl hóa promoter gen MGMT bệnh nhân UTBTKĐ độ cao 23 1.5 Các phương pháp điều trị u tế bào thần kinh đệm bậc cao 26 1.5.1 Phẫu thuật 27 1.5.2 Xạ trị 32 1.5.3 Hóa trị 38 CHƯƠNG 2: ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 43 2.1 Đối tượng nghiên cứu 43 2.1.1 Tiêu chuẩn lựa chọn 43 2.1.2 Tiêu chuẩn loại trừ 43 2.2 Phương pháp nghiên cứu 44 2.3 Nội dung biến số nghiên cứu 45 2.3.1 Đặc điểm lâm sàng số số cận lâm sàng trước điều trị 45 2.3.2 Tiến hành điều trị 52 2.3.3 Đánh giá kết điều trị 60 2.3.4 Theo dõi bệnh nhân sau điều trị 62 2.3.5 Một số biến số nghiên cứu khác 63 2.4 Xử lý số liệu 64 2.5 Đạo đức nghiên cứu 64 2.6 Sơ đồ nghiên cứu 66 CHƯƠNG 3: KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU 67 3.1 Đặc điểm lâm sàng, cộng hưởng từ, đột biến gen IDH, TP53, methyl hóa promoter gen MGMT bệnh nhân u não tế bào thần kinh đệm bậc cao 67 3.1.1 Đặc điểm chung đối tượng nghiên cứu 67 3.1.2 Đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng bệnh nhân 69 3.1.3 Quá trình điều trị 77 3.2 Kết điều trị liên quan đột biến gen IDH, TP53, methyl hoá promoter gen MGMT bệnh nhân u tế bào thần kinh đệm bậc cao phẫu thuật kết hợp hóa, xạ trị 79 3.2.1 Đánh giá kết điều trị 79 3.2.2 Giá trị tiên lượng đột biến gen u tế bào thần kinh đệm bậc cao 82 CHƯƠNG 4: BÀN LUẬN 100 4.1 Đặc điểm chung bệnh nhân nghiên cứu 100 4.1.1 Tuổi mắc bệnh 100 4.1.2 Giới mắc bệnh 101 4.2 Đặc điểm lâm sàng, cộng hưởng từ, đột biến gen bệnh nhân u tế bào thần kinh đệm bậc cao 102 4.2.1 Triệu chứng lâm sàng bệnh nhân 102 4.2.2 Hình ảnh cộng hưởng từ 106 4.2.3 Kết mô bệnh học 111 4.2.4 Kết xét nghiệm đột biến gen 111 4.3 Kết điều trị liên quan đột biến gen IDH, TP53, methyl hoá promoter gen MGMT bệnh nhân u tế bào thần kinh đệm bậc cao 114 4.3.1 Kết phẫu thuật 114 4.3.2 Kết điều trị sau phẫu thuật 116 4.3.3 Thời gian sống thêm 119 4.3.4 Mối liên quan loại đột biến gen với kết điều trị tiên lượng bệnh nhân UTBTKĐ bậc cao 124 4.4 Hạn chế nghiên cứu 132 KẾT LUẬN 134 KIẾN NGHỊ 142 DANH MỤC CÁC CƠNG TRÌNH CƠNG BỐ KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU CỦA ĐỀ TÀI LUẬN ÁN 143 TÀI LIỆU THAM KHẢO PHỤ LỤC DANH MỤC CHỮ VIẾT TẮT TT Phần viết tắt ALNS Phần viết đầy đủ Áp lực nội sọ Alpha thalassemia/mental retardation syndrome X- ATRX BN Bệnh nhân CHT Cộng hưởng từ CIC Capicua transcriptional repressor (Đột biến CIC) CLVT Cắt lớp vi tính D2HG D-2-Hydroxyglutarate DNA Deoxyribonucleic acid EGFR 10 FGFR 11 FLAIR 12 FUBP 13 GBM 14 G-CIMP 15 GCS Glasgow coma scale (Thang điểm hôn mê Glasgow) 16 HE Hematoxylin - Eosin (Phương pháp nhuộm HE) 17 IDH Isocitrate dehydrogenase (gen IDH) linked Epidermal growth factor receptor (Thụ thể yếu tố tăng trưởng biểu mô) Fibroblast growth factor receptor (Thụ thể yếu tố tăng trưởng nguyên bào sợi) Fluid attenuated inversion recovery (Chuỗi xung xóa tín hiệu dịch) Far upstream element-binding protein (gen FUBP) Glioblastoma multiform (U nguyên bào thần kinh đệm đa hình thái) Glioma CpG island methylator phenotype (Kiểu hình đột biến G-CIMP) O6-methylguanine–DNA methyltransferase (Tình 18 MGMT trạng methyl hóa MGMT) TT Phần viết tắt Phần viết đầy đủ Magnetic resonance angiography (Cộng hưởng từ 19 MRA 20 NADP Nicotinamide adenine dinucleotide phosphate 21 NST Nhiễm sắc thể 22 PET Positron Emission Tomography 23 TERT telomerase reverse transcriptase 24 TMZ Temozolomid (Thuốc TMZ) 25 TP53 Tumor protein 53 26 UNBTKĐ U nguyên bào thần kinh đệm 27 UTBTKĐIN U nguyên bào thần kinh đệm nhánh 28 UTBTKĐLT U nguyên bào thần kinh đệm lan tỏa 29 UTR Untranslated region (Vùng không phiên mã) 30 WHO World Health Organization (Tổ chức Y tế giới) mạch) DANH MỤC BẢNG Bảng Tên bảng Trang 1.1 Phân loại u thần kinh trung ương theo WHO 2016 2.1 Đánh giá chức lâm sàng theo Karnofsky 47 3.1 Phân bố bệnh nhân theo nhóm tuổi 67 3.2 Đặc điểm tiền sử bệnh kèm 68 3.3 Lý vào viện bệnh nhân 69 3.4 Thời gian từ có triệu chứng lâm sàng đến chẩn đoán bệnh 69 3.5 Triệu chứng lâm sàng thời điểm nhập viện 70 3.6 Điểm Karnofsky đối tượng nghiên cứu vào viện 71 3.7 Đặc điểm vị trí khối u 71 3.8 Đặc điểm vị trí khối u theo bán cầu não 72 3.9 Đặc điểm đường kính khối u phim chụp cộng hưởng từ 72 3.10 Đặc điểm hình ảnh khối u phim chụp cộng hưởng từ 73 3.11 Mức độ đè đẩy đường khối u não MRI 74 3.12 Tuýp mô bệnh học khối u bệnh nhân nghiên cứu 75 3.13 Đặc điểm đột biến gen IDH 76 3.14 Đặc điểm đột biến gen TP53 76 3.15 Đặc điểm tình trạng methyl hóa MGMT 77 3.16 Thời gian phẫu thuật 77 3.17 Kết lấy u 78 3.19 Triệu chứng lâm sàng sau phẫu thuật 80 3.20 Thay đổi số Karnofsky sau điều trị 81 3.21 Đáp ứng khách quan sau điều trị theo RECIST sau mổ tháng 82 3.22 Thông tin bệnh nhân sau điều trị 82 3.23 Mối liên quan tuổi, giới tính, kích thước, loại khối u, độ ác tính, điểm Karnofsky với có hay khơng đột biến IDH 83 40 41 42 43 44 45 46 47 48 49 50 51 52 53 Turkalp Z., Karamchandani J., Das S (2014) IDH mutation in glioma: new insights and promises for the future JAMA Neurol, 71(10): 131925 Zhao S., Lin Y., Xu W., et al (2009) Glioma-derived mutations in IDH1 dominantly inhibit IDH1 catalytic activity and induce HIF-1α Science, 324(5924): 261-5 Choi C., Ganji S.K., DeBerardinis R.J., et al (2012) 2hydroxyglutarate detection by magnetic resonance spectroscopy in IDH-mutated patients with gliomas Nat Med, 18(4): 624-9 Turcan S., Rohle D., Goenka A., et al (2012) IDH1 mutation is sufficient to establish the glioma hypermethylator phenotype Nature, 483(7390): 479-83 Andronesi O.C., Rapalino O., Gerstner E., et al (2013) Detection of oncogenic IDH1 mutations using magnetic resonance spectroscopy of 2-hydroxyglutarate J Clin Invest, 123(9): 3659-53 Wang H.Y., Tang K., Liang T.Y., et al (2016) The comparison of clinical and biological characteristics between IDH1, and IDH2, mutations in gliomas J Exp Clin Cancer Res, 35: 86 Smith J.S., Perry A., Borell T.J., et al (2000) Alterations of chromosome arms 1p and 19q as predictors of survival in oligodendrogliomas, astrocytomas, and mixed oligoastrocytomas J Clin Oncol, 18(3): 636-45 Killela P.J., Reitman Z.J., Jiao Y., et al (2013) TERT promoter mutations occur frequently in gliomas and a subset of tumors derived from cells with low rates of self-renewal Proc Natl Acad Sci U S A, 110(15): 6021-6 Labussière M., Boisselier B., Mokhtari K., et al (2014) Combined analysis of TERT, EGFR, and IDH status defines distinct prognostic glioblastoma classes Neurology, 83(13): 1200-1206 Phaoah P.D, Whibley C., Hollstein M (2009) TP53 polymorphisms: cancer implications Nat Rev cancer, 9(2): 95-107 Vogelstein B., Lane D., Levine A.J (2000) Surfing the TP53 network Nature, 408, 307–310, 408(307-310) Wu D., Zhang Z., Chu H., et al (2013) Intron sixteen base pairs duplication polymorphism of TP53 contributes to breast cancer susceptibility: evidence from meta-analysis PloS one, 8(4): e61662 Bode A.M., Dong Z (2004) Post-translational modification of TP53 in tumorigenesis Nature Reviews Cancer, 4(10): 793-805 Tanaka T., Watanabe M., Yamashita K (2018) Potential therapeutic targets of TP53 gene in the context of its classically canonical functions 54 55 56 57 58 59 60 61 62 63 64 65 66 and its latest non-canonical functions in human cancer Oncotarget, 9(22): 16234 Deimling A., Ammon K., Schoenfeld D., et al (1993) Subsets of glioblastoma multiforme defined by molecular genetic analysis Brain Pathology, 3: 19-26 Rainov N.G., Dobberstein K.U., Bahn H., et al (1997) Prognostic factors in malignant glioma : Influence of the overexpression of oncogene and tumor-suppressor gene products on survival J NeuroOncol., 35: 13-28 Watanabe K., Tachibana O., Yonekawa Y., et al (1997) Role of gemistocytes in astrocytoma progression Lab Invest., 76: 277-84 Van Meyel D.J., Ramsay D.A., Casson A.G., et al (1994) TP53 mutation, expression, and DNA ploidy in evolving gliomas: evidence for two pathways of progression J Natl Canc Inst., 86: 1011-7 Keller S., Schmidt M (2017) EGFR and EGFRvIII Promote Angiogenesis and Cell Invasion in Glioblastoma: Combination Therapies for an Effective Treatment International Journal of Molecular Sciences, 18(6): 1295 Tada M., Matsumoto R., Iggo R.D., et al (1998) Selective sensitivity to radiation of cerebral glioblastomas harboring TP53 mutations Cancer Research, 58: 1793097 Gerson S.L (2004) MGMT: its role in cancer aetiology and cancer therapeutics Nat Rev Cancer, 4(4): 296-307 Weller M., Stupp R., Reifenberger G., et al (2010) MGMT promoter methylation in malignant gliomas: ready for personalized medicine Nat Rev Neurol, 6(1): 39-51 Stupp R., Hegi M.E., Mason W.P., et al (2009) Effects of radiotherapy with concomitant and adjuvant temozolomide versus radiotherapy alone on survival in glioblastoma in a randomised phase III study: 5year analysis of the EORTC-NCIC trial Lancet Oncol, 10(5): 459-466 Weller M., Platten M., Roth P., et al (2011) Geriatric neurooncology: from mythology to biology Curr Opin Neurol, 24(6): 599-604 Sijben A.E., McIntyre J.B., Roldan G.B., et al (2008) Toxicity from chemoradiotherapy in older patients with glioblastoma multiforme J Neurooncol, 89(1): 97-103 Wick W., Platten M., Meisner C., et al (2012) Temozolomide chemotherapy alone versus radiotherapy alone for malignant astrocytoma in the elderly: the NOA-08 randomised, phase trial Lancet Oncol, 13(7): 707-15 Malmstrom A., Gronberg B.H., Marosi C., et al (2012) Temozolomide versus standard 6-week radiotherapy versus hypofractionated 67 68 69 70 71 72 73 74 75 76 77 78 radiotherapy in patients older than 60 years with glioblastoma: the Nordic randomised, phase trial Lancet Oncol, 13(9): 916-926 Franceschi E., Depenni R., Paccapelo A., et al (2016) Which elderly newly diagnosed glioblastoma patients can benefit from radiotherapy and temozolomide? A PERNO prospective study J Neurooncol, 128(1): 157-162 Brandner S., McAleenan A., Kelly C., et al (2021) MGMT promoter methylation testing to predict overall survival in people with glioblastoma treated with temozolomide: a comprehensive metaanalysis based on a Cochrane Systematic Review Neuro-oncology, 23(9): 1457-1469 Alnahhas I., Alsawas M., Rayi A., et al (2020) Characterizing benefit from temozolomide in MGMT promoter unmethylated and methylated glioblastoma: a systematic review and meta-analysis Neuro-oncology advances, 2(1-7) Manrique-Guzman S., Castillo-Rueda L., Wolfsberger S., et al (2015) Fluorescence guided brain tumor surgery: Case report Int J of Neurol Res, 1(2): 88-92 Hentschel S.J., Lang F.F (2003) Current Surgical Management of Glioblastoma The Cancer Journal, 9(2): 113-125 Ribas G.C., Yasuda A., Ribas E.C., et al (2006) Surgical Anatomy of Microneurosurgical Sulcal Key Points Operative Neurosurgery, 59: ONS–177–ONS–211 Vasudevan K (2018) Book Review: Applied Cranial–Cerebral Anatomy: Brain Architecture and Anatomically Oriented Microneurosurgery Neurosurgery, 84(4): E243–E244 Ganslandt O., Behari S., Gralla J., et al (2002) Neuronavigation: concept, techniques and applications Neurol India, 50(3): 244-55 Albert F.K., Forsting M., Sartor K., et al (1994) Early Postoperative Magnetic Resonance Imaging after Resection of Malignant Glioma: Objective Evaluation of Residual Tumor and Its Influence on Regrowth and Prognosis Neurosurgery, 34(1): 45–61 Krieg S.M., Sabih J., Bulubasova L., et al (2014) Preoperative motor mapping by navigated transcranial magnetic brain stimulation improves outcome for motor eloquent lesions Neuro-Oncology, 16(9): 12741282 Liang B.C., Thornton A.F., Sandler H.M., et al (1991) Malignant astrocytomas: focal tumor recurrence after focal external beam radiation therapy J Neurosurg, 75(4): 559-63 Karim A.B.M., Afra D., Cornu P., et al (2002) Randomized trial on the efficacy of radiotherapy for cerebral low-grade glioma in the adult: 79 80 81 82 83 84 85 86 87 88 89 90 European Organization for Research and Treatment of Cancer Study 22845 with the Medical Research Council study BRO4: an interim analysis International Journal of Radiation Oncology*Biology*Physics, 52(2): 316–324 Baumert B.G., Lutterbach J., Bernays R., et al (2003) Fractionated stereotactic radiotherapy boost after post-operative radiotherapy in patients with high-grade gliomas Radiotherapy and Oncology, 67(2): 183–190 Davis M (2016) Glioblastoma: Overview of Disease and Treatment Clinical Journal of Oncology Nursing, 20(5): S2–S8 Kirsch D.G (2004) Conformal Radiation Therapy for Childhood CNS Tumors The Oncologist, 9(4): 442–450 Santa B., Giuseppe B., Stefania C., et al (2020), Radiation Therapy, in Imaging Gliomas After Treatment, T Scarabino, Pollice, S., Editor Springer, 23-28 Thornton A.F., Hegarty T.J., Ten Haken R.K., et al (1991) Threedimensional treatment planning of astrocytomas: A dosimetric study of cerebral irradiation International Journal of Radiation Oncology*Biology*Physics,, 20(6): 1309–1315 Taylor A (2004) Intensity-modulated radiotherapy - what is it? Cancer Imaging, 4(2): 68–73 Hermanto U., Frija E.K., Lii M.J., et al (2007) Intensity-modulated radiotherapy (IMRT) and conventional three-dimensional conformal radiotherapy for high-grade gliomas: Does IMRT increase the integral dose to normal brain? International Journal of Radiation Oncology*Biology*Physics, 67(4): 1135-1144 Floyd N.S., Woo S.Y., Teh B.S., et al (2004) Hypofractionated intensity-modulated radiotherapy for primary glioblastoma multiforme International Journal of Radiation Oncology*Biology*Physics, 58(3): 721–726 Carlos A.P, Luther W.B (2011), Radiation oncology: management decisions, Lippincott Williams & Wilkins Teoh M., Clark C.H., Wood K., et al (2011) Volumetric modulated arc therapy: a review of current literature and clinical use in practice The British Journal of Radiology, 84(2011): 967-996 Macchia G., Deodato F., Cilla S., et al (2017) Volumetric modulated arc therapy for treatment of solid tumors: current insights OncoTargets and Therapy, 10: 3755–3772 Medical Research Council Brain Tumour Working Party (2001) Randomized Trial of Procarbazine, Lomustine, and Vincristine in the Adjuvant Treatment of High-Grade Astrocytoma: A Medical Research Council Trial Journal of Clinical Oncology, 19(2): 509-518 91 Yung W., Albright R., Olson J., et al (2000) A phase II study of temozolomide vs procarbazine in patients with glioblastoma multiforme at first relapse Br J Cancer, 83: 588–593 92 Newlands E.S., Stevens M.F.G., Wedge S.R., et al (1997) Temozolomide: a review of its discovery, chemical properties, preclinical development and clinical trials Cancer Treatment Reviews, 23(1): 35–61 93 Stupp R., Dietrich P.Y., Kraljevic S.O., et al (2002) Promising Survival for Patients With Newly Diagnosed Glioblastoma Multiforme Treated With Concomitant Radiation Plus Temozolomide Followed by Adjuvant Temozolomide Journal of Clinical Oncology, 20(5): 1375– 1382 94 Kawabata S., Miyatake S.I., Hiramatsu R., et al (2011) Phase II clinical study of boron neutron capture therapy combined with X-ray radiotherapy/temozolomide in patients with newly diagnosed glioblastoma multiforme—Study design and current status report Applied Radiation and Isotopes, 69(12): 1796–1799 95 Van Genugten JA.B., Leffers P., Baumert B.G., et al (2009) Effectiveness of temozolomide for primary glioblastoma multiforme in routine clinical practice Journal of Neuro-Oncology, 96(2): 249–257 96 Gerstein J., Franz K., Steinbach J.P., et al (2010) Postoperative radiotherapy and concomitant temozolomide for elderly patients with glioblastoma Radiotherapy and Oncology, 97(3): 382–386 97 Johnson D.R., O’Neill B.P (2011) Glioblastoma survival in the United States before and during the temozolomide era Journal of NeuroOncology, 107(2): 359–364 98 Chen Z., Lai X., Song S., et al (2015) Nanostructured lipid carriers based temozolomide and gene co-encapsulated nanomedicine for gliomatosis cerebri combination therapy Drug Delivery: 1–5 99 Khan A., Imam S.S., M Aqil, et al (2016) Brain Targeting of Temozolomide via the Intranasal Route Using Lipid-Based Nanoparticles: Brain Pharmacokinetic and Scintigraphic Analyses Molecular Pharmaceutics, 13(11): 3773-3782 100 Iorio A L., da Ros M., Genitori L., et al (2017) Tumor response of temozolomide in combination with morphine in a xenograft model of human glioblastoma OncoTargets and Therapy, 8(52): 89595–89606 101 S Hsu, J S Kuo, H C Chiang, et al (2018) Temozolomide, sirolimus and chloroquine is a new therapeutic combination that synergizes to 102 103 104 105 106 107 108 109 110 111 112 113 disrupt lysosomal function and cholesterol homeostasis in GBM cells OncoTargets and Therapy, 9(6883–6896) Gerstner E., Emblem K.E., Chang K., et al (2019) Bevacizumab reduces permeability and concurrent temozolomide delivery in a subset of patients with recurrent glioblastoma Clinical Cancer Research, clincanres, 1739(2019): 1-25 Oken M.M., Creech R.H., Tormey D.C., et al (1982) Toxicity and response criteria of the Eastern Cooperative Oncology Group Am J Clin Oncol, 5(6): 649-55 Pallud J., Blonski M., Mandonnet E., et al (2013) Velocity of tumor spontaneous expansion predicts long-term outcomes for diffuse lowgrade gliomas Neuro-oncology, 15(5): 595-606 Pujari R., Hutchinson P.J., Kolias A.G (2018) Surgical management of traumatic brain injury Journal of Neurosurgical Sciences, 62(5): 584-92 Wach J., Hamed M., Schuss P., et al (2020) Impact of initial midline shift in glioblastoma on survival Neurosurgical Review Qin X., Liu R., Akter F., et al (2021) Peri-tumoral brain edema associated with glioblastoma correlates with tumor recurrence Journal of Cancer, 12(7): 2073-82 Ideguchi M., Kajiwara K., Goto H., et al (2015) MRI findings and pathological features in early-stage glioblastoma J Neurooncol, 123(2): 289-97 M Esteller, Hamilton S.R., Burger P.C., et al (1999) Inactivation of the DNA repair gene O6-methylguanine-DNAmethyltransferase by promoter hypermethylation is a common event in primary human neoplasia Cancer Research, 59(4): 793-797 Zhang Y., Dube C., Gibert M., et al (2018) The TP53 Pathway in Glioblastoma Cancers (Basel), 10(9) Christof M.K., Sabine W., Stefan V.G., et al (2006) Improved Survival after Gross Total Resection of Malignant Gliomas in Pediatric Patients from the HIT-GBM Studies Anticancer research, 23(5B): 3773-80 Padhani A.R., Ollivier L (2001) The RECIST criteria: implications for diagnostic radiologists The British journal of radiology, 74(887): 983986 Hoàng Minh Đỗ (2009), Nghiên cứu chẩn đoán thái độ điều trị u não thể glioma bán cầu đại não, Luận án tiến sĩ Y học, Học viện Quân Y 114 Ichimura K., Narita Y., Hawkins C.E (2015) Diffusely infiltrating astrocytomas: pathology, molecular mechanisms and markers Acta Neuropathologica, 129(6): 789-808 115 Shibahara I., Sonoda Y., Shoji T., et al (2015) Malignant clinical features of anaplastic gliomas without IDH mutation Neuro-oncology, 17(1): 136-144 116 Narita Y., Shibui S (2015) Trends and outcomes in the treatment of gliomas based on data during 2001–2004 from the Brain Tumor Registry of Japan Neurologia medico-chirurgica, 55(4): 286-95 117 Rasmussen B.K., Hansen S., Laursen R.J., et al (2017) Epidemiology of glioma: Clinical characteristics, symptoms, and predictors of glioma patients grade I–IV in the the Danish Neuro-Oncology Registry Journal of Neuro-oncology, 135(3): 571-579 118 Molinaro A.M., Taylor J.W., Wiencke J.K., et al (2019) Genetic and molecular epidemiology of adult diffuse glioma Nature Reviews Neurology, 15(7): 405-417 119 Trần Chiến (2011), Nghiên cứu đặc điểm lâm sàng, chẩn đoán hình ảnh kết phẫu thuật u não tế bào thần kinh đệm hình Astrocytoma vùng bán cầu đại não, Luận án tiến sĩ Y học, Đại học Y Hà Nội 120 Ho J., Ondos J., Ning H., et al (2013) Chemoirradiation for glioblastoma multiforme: the national cancer institute experience PloS one, 8(8): e70745 121 Chen H., Judkins J., Thomas C., et al (2017) Mutant IDH1 and seizures in patients with glioma Neurology, 88(9): 1805-1813 122 Shen S., Bai Y., Zhang B., et al (2020) Correlation of preoperative seizures with a wide range of tumor molecular markers in gliomas: An analysis of 442 glioma patients from China Epilepsy Research, 166(106430) 123 Duan W.C., Wang L., Li K., et al (2018) IDH mutations but not TERTp mutations are associated with seizures in lower-grade gliomas Medicine, 97(50): e13675 124 Li Y., Shan X., Wu Z., et al (2018) IDH1 mutation is associated with a higher preoperative seizure incidence in low-grade glioma: A systematic review and meta-analysis Seizure, 55: 76-82 125 Wen P.Y., Macdonald D.R., Reardon D.A, et al (2010) Updated response assessment criteria for high-grade gliomas: response assessment in neuro-oncology working group Journal of clinical oncology, 28(11): 1963-1972 126 Saneei T.M., Aghaei M., Jalali A., et al (2008) Evaluation of CT scan and MRI findings of pathologically proved gliomas in an Iranian population International Journal of Clinical Practice, 4: 179-82 127 Mellai M., Caldera V., Annovazzi L., et al (2013) The distribution and significance of IDH mutations in gliomas Evolution of the Molecular Biology of Brain Tumors and Therapeutic Implications: 299-342 128 Hartmann C., Meyer J., Balss J., et al (2009) Type and frequency of IDH1 and IDH2 mutations are related to astrocytic and oligodendroglial differentiation and age: a study of 1,010 diffuse gliomas Acta neuropathologica, 118(4): 469-474 129 Tada M., Iggo R.D., Waridel F., et al (1997) Reappraisal of TP53 mutations in human malignant astrocytic neoplasms by TP53 functional assay: comparison with conventional structural analyses Mol Carcinog, 18(3): 171-176 130 Hayes V.M., Dirven C.M., Dam A., et al (1999) High frequency of TP53 mutations in juvenile pilocytic astrocytomas indicates role of TP53 in the development of these tumors Brain Pathology, 9(3): 4637 131 Mellai M., Monzeglio O., Piazzi A., et al (2012) MGMT promoter hypermethylation and its associations with genetic alterations in a series of 350 brain tumors Journal of Neuro-oncology, 107(3): 617-31 132 Meyer-Puttlitz B., Hayashi Y., Waha A., et al (1997) Molecular genetic analysis of giant cell glioblastomas The American Journal of Pathology, 151(3): 853-857 133 Weller M., Felsberg J., Hartmann C., et al (2009) Molecular Predictors of Progression-Free and Overall Survival in Patients With Newly Diagnosed Glioblastoma: A Prospective Translational Study of the German Glioma Network Journal of Clinical Oncology, 27(34): 5743–5750 134 Barbagallo G.M.V., Paratore S., Caltabiano R., et al (2014) Long-term therapy with temozolomide is a feasible option for newly diagnosed glioblastoma: a single-institution experience with as many as 101 temozolomide cycles Neurosurgical Focus, 37(6): E4 135 Kim D.C., Kim K.U., Kim Y.Z (2016) Prognostic role of methylation status of the MGMT promoter determined quantitatively by pyrosequencing in glioblastoma patients Journal of Korean Neurosurgical Society, 59(1): 26-36 136 Senft C., Bink A., Franz K., et al (2011) Intraoperative MRI guidance and extent of resection in glioma surgery: a randomised, controlled trial The lancet oncology, 12(11): 997-1003 137 Omuro A., Beal K., Gutin P., et al (2014) Phase II study of bevacizumab, temozolomide, and hypofractionated stereotactic radiotherapy for newly diagnosed glioblastoma Clinical Cancer Research, clincanres, 20(19): 5023-5031 138 Donato V., Papaleo A., Castrichino A., et al (2007) Prognostic implication of clinical and pathologic features in patients with glioblastoma multiforme treated with concomitant radiation plus temozolomide Tumori Journal, 93(3): 248-256 139 Combs S.E., Gutwein S., Schulz-Ertner D., et al (2005) Temozolomide combined with irradiation as postoperative treatment of primary glioblastoma multiforme Strahlentherapie und Onkologie, 181(6): 372-377 140 Aherne N.J., Benjamin L.C., Horsley P.J., et al (2014) Improved outcomes with intensity modulated radiation therapy combined with temozolomide for newly diagnosed glioblastoma multiforme Neurology Research International, 2014: 1-5 141 Kanno H., Nishihara H., Narita T., et al (2012) Prognostic implication of histological oligodendroglial tumor component: clinicopathological analysis of 111 cases of malignant gliomas PloS one, 7(7): e41669 142 Aboziada M.A., Abo-Kresha A.E (2012) Hypofractionated conformal irradiation of patients with malignant glioma Journal of the Egyptian National Cancer Institute, 24(3): 139-143 143 Kelly C., Majewska P., Ioannidis S., et al (2017) Estimating progression-free survival in patients with glioblastoma using routinely collected data Journal of neuro-oncology, 135(3): 621–627 144 American Brain Tumor Associtaion (2017), Glioblastoma and Malignant Astrocytoma: 18 145 Ulutin C., Fayda M., Aksu G., et al (2006) Primary glioblastoma multiforme in younger patients: a single-institution experience Tumori Journal, 92(5): 407-411 146 Wick W., Hartmann C., Engel C., et al (2009) NOA-04 randomized phase III trial of sequential radiochemotherapy of anaplastic glioma with procarbazine, lomustine, and vincristine or temozolomide J Clin Oncol, 27(35): 5874-80 147 Benhattar J., Cerottini J.P., Saraga E., et al (1996) TP53 mutations as a possible predictor of response to chemotherapy in metastatic colorectal carcinomas Int J Cancer, 69: 190-2 148 Righetti S.C., Della T.G., Pilotti S., et al (1996) A comparative study of TP53 gene mutations, protein accumulation, and response to cisplatin-based chemotherapy in advanced ovarian carcinoma Cancer Research, 56: 689-93 149 Marks D.I., Kurz B.W., Link M.P., et al (1997) Altered expression of TP53 and mdm-2 proteins at diagnosis is associated with early treatment failure in childhood acute lymphoblastic leukemia J Clin Oncol, 15: 1158-62 150 Iwadate Y., Fujimoto S., Tagawa M., et al (1996) Association of TP53 gene mutation with decreased chemosensitivity in human malignant gliomas Int J Cancer, 69: 236-40 151 Lowe S.W., Bodis S., McClatchey A., et al (1994) TP53 status and the efficacy of cancer therapy in vivo Science, 266: 807-10 152 J Dunn, Baborie A., Alam F., et al (2009) Extent of MGMT promoter methylation correlates with outcome in glioblastomas given temozolomide and radiotherapy British journal of cancer, 101(1): 124131 153 Costa B.M., Caeiro C., Guimarães I., et al (2010) Prognostic value of MGMT promoter methylation in glioblastoma patients treated with temozolomide-based chemoradiation: a Portuguese multicentre study Oncology reports, 23(6): 1655-62 154 Tang K., Jin Q., Yan W., et al (2011) Clinical correlation of MGMT protein expression and promoter methylation in Chinese glioblastoma patients Medical Oncology, 29(2): 1292–1296 155 Gilbert M.R., Wang M., Aldape K.D., et al (2013) Dose-dense temozolomide for newly diagnosed glioblastoma: a randomized phase III clinical trial Journal of clinical oncology, 31(32): 4085-91 BỆNH ÁN NGHIÊN CỨU Số thứ tự: ……… Tên đề tài: “Nghiên cứu đặc điểm số dấu ấn sinh học kết điều trị u não tế bào thần kinh đệm bậc cao” Nghiên cứu sinh: BS Trần Anh Đức I Hành chính: Họ & tên bệnh nhân: ………………………………………………………… Năm sinh: ………/………/……………… Giới: [1] Nam □ [2] Nữ □ Địa chỉ: ……………………………… Số điện thoại BN: …………………… ……………………………………… Mã bệnh án: ……………………………… Ngày vào viện: ……… /……… /……… Ngày viện ………… /………./………… Ngày phẫu thuật: …… /….… /………… Chiều cao:……………… (cm) Cân nặng: ………………(kg) II Tiền sử: Tăng huyết áp: Có [1] Khơng [2] ĐTĐ Type II: Có [1] Khơng [2] Bệnh tim mạch: Có [1] Khơng [2] Bệnh lý thận: Có [1] Khơng [2] Bệnh lý tiêu hóa: Có [1] Khơng [2] Bệnh lý khác: Có [1] Khơng [2] Hút thuốc lá: Có [1] Khơng [2] III Chun môn Lý vào viện: Lý vào viện Có [1] Khơng [2] Đau đầu Liệt nửa người, chi Rối loạn thăng Co giật – động kinh Lý khác Thời gian từ có triệu chứng lâm sàng đến chẩn đoán bệnh: ………… (tháng) < tháng [1] - tháng Triệu chứng lâm sàng thời điểm nhập viện: Triệu chứng Có [1] Đau đầu Chóng mặt Rối loạn trí nhớ Liệt nửa người Động kinh Liệt dây thần kinh sọ Buồn nôn, nôn Giảm thị lực Rối loạn ngôn ngữ 10 Rối loạn đại, tiểu tiện 11 Hôn mê Điểm Glasgow thời điểm vào viện: ………… Điểm Karnofski thời điểm vào viện: ………… Đặc điểm khối u phim cổng hưởng từ: Khơng [2] [4] 6.1 Vị trí khối u [1] Thùy trán [4] Thùy chẩm [2] Thùy đỉnh [5] Hố sọ sau [3] Thùy thái dương [6] Hỗn hợp 6.2 Tính chất khối u Đặc điểm khối u Trái [1] Bán cầu Phải [2] Hai bán cầu [3] Hố sọ sau [4] Ranh giới khối u Ranh giới rõ [1] Ranh giới khơng rõ [2] Đường kính khối u (cm): Tín hiệu Đồng [1] Không đồng [2] Cấu trúc Đặc [1] Hỗn hợp [2] Phù não quanh Có [1] khối u Khơng [2] Chèn ép não thất Có [1] Khơng [2] Vơi hóa Có [1] Khơng [2] Hoại tử - xuất Có [1] huyết Khơng [2] Bắt thuốc đối Có [1] quang từ sau tiêm Khơng [2] Đặc điểm phim MRI 6.3 Mức độ đè đẩy đường giữa: ………… mm Đường lệch < 5mm [1] Đường lệch >10mm [3] Đường lệch 5-10mm [2] Không đẩy đường [4] Tuýp mô bệnh học khối u [1] Anaplastic astrocytoma [3] Anaplastic oligoastrocytoma [2] Anaplastic oligodendroglioma [4] Glioblastoma Phân loại mô bệnh học theo mức độ ác tính WHO: [3] Độ III [4] Độ IV Tình trạng đột biến: Loại đột biến Có [1] Khơng [2] IDH TP53 MGMT 11 Thời gian phẫu thuật: ………………… (phút) 12 Kết lấy u: Mổ lấy toàn u Mổ lấy phần u Mổ lấy gần hết u Chỉ sinh thiết 13 Biến chứng sau phẫu thuật bệnh nhân: Biến chứng Tử vong Hôn mê Chảy máu (ổ mổ, não thất, não) Phù não Mổ lần Liệt nửa người, chi Viêm màng não Giãn não thất Động kinh 10 Rối loạn ngôn ngữ 11 Rối loạn nội tiết 12 Nhiễm trùng vết mổ Có [1] Khơng [2] 14 Triệu chứng lâm sàng sau phẫu thuật: Triệu chứng lâm sàng Sau tháng Sau tháng Đau đầu Buồn nơn, nơn Nhìn mờ, thị lực Run chân tay Rối loạn trí nhớ Liệt nửa người Động kinh Rối loạn thăng Hôn mê, rối loạn tri giác 10 Rối loạn ngôn ngữ 15 Thay đổi điểm Karnofsky sau phẫu thuật: Điểm Karnofsky sau mổ tháng Điểm Karnofsky sau mổ tháng 16 Đáp ứng khách quan sau phẫu thuật tháng [1] Đáp ứng hoàn toàn [3] Bệnh ổn định [2] Đáp ứng phần [4] Bệnh tiến triển 17 Thông tin bệnh nhân sau điều trị [1] Đã chết [2] Còn sống 18 Thời gian sống thêm không tiến triển: ……………… (tháng) 19 Thời gian sống thêm toàn bộ: …………………………(tháng) Xác nhận khoa Nghiên cứu sinh TS.BS Nguyễn Đức Liên BS Trần Anh Đức ... DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ QUỐC PHÒNG HỌC VIỆN QUÂN Y TRẦN ANH ĐỨC NGHIÊN C? ?U ĐỘT BIẾN GEN IDH, P53, METHYL HÓA PROMOTER GEN MGMT VÀ KẾT QUẢ ĐI? ?U TRỊ U TẾ BÀO THẦN KINH ĐỆM BẬC CAO Chuyên ngành: Ngoại Khoa. .. từ, đột biến gen IDH, TP53, methyl hoá promoter gen MGMT u tế bào thần kinh đệm bậc cao Đánh giá kết đi? ?u trị liên quan đột biến gen IDH, TP53, methyl hoá promoter gen MGMT bệnh nhân u tế bào thần. .. Kết nghiên c? ?u nghiên c? ?u nước phù hợp với kết nghiên c? ?u giới Tuy nhiên, nghiên c? ?u nghiên c? ?u vài loại gen xuất bệnh nhân u tế bào thần kinh đệm, chưa có nghiên c? ?u đánh giá loại đột biến gen