DƯỢC LÝ HỌC DI TRUYỀN (DƯỢC LÝ HỌC GEN) pptx

Đàm Trung Bảo Trường Đại học Dược Hà Nội Vẽ được bản đồ gien của con người sẽ tạo điều kiện cho việc tìm hiểu một cách sâu sắc vai trò của gien trong bệnh tật và trong đáp ứng của cá t

Dược lý học di truyền (Dược lý học gien)

(Pharmacogenomics)

GS Đàm Trung Bảo

Trường Đại học Dược Hà Nội

Vẽ được bản đồ gien của con người sẽ tạo

điều kiện cho việc tìm hiểu một cách sâu sắc

vai trò của gien trong bệnh tật và trong đáp ứng

của cá thể với thuốc Hiện nay, một ngành khoa

học mới đang hình thành, được gọi là Dược lý

học di truyền hay Dược lý học gien

[pharmacogenomic, từ chữ pharmacology là

dược lý học, và genomic (hay genetic) là di

truyền học] Như vậy, Dược lý học gien là

ngành khoa học đứng giữa dược lý học và di

truyền học Mục tiêu cơ bản của ngành này là

kê đơn thuốc thích hợp với bộ gien của cá thể

bệnh nhân, ngoài các yếu tố khác như tuổi, giới

tính, môi trường xung quanh, nếp sống, tình

trạng sức khoẻ Điều này làm cho thuốc có

hiệu quả tối ưu và ác dụng phụ tối thiểu

Trước khi tìm hiểu sâu về những điều cơ

bản của Dược lý học di truyền, ta nêu ra ở đây

những mục tiêu cần đạt được cho đề tài nhánh

về Dược lý học di truyền đến cuối năm 2004,

trong chương trình nghiên cứu cấp Quốc gia

của Hoa Kỳ về bản đồ bộ gien của người:

- Chế tạo được các thuốc có hiệu lực hơn:

dựa trên sự hiểu biết sâu sắc về bộ gien của

người, các công ty dược phẩm có khả năng chế

tạo các thuốc dựa trên cấu trúc các protein, các

enzym, các phân tử RNA liên quan đến bộ

gien Điều này mở đường cho việc sáng chế các

thuốc mới đặc hiệu hơn với các đích tác dụng

đã biết rõ, làm cho thuốc có hiệu lực tốt hơn, và

ít gây tác hại hơn cho các tế bào xung quanh

vẫn còn lành mạnh

- Đảm bảo việc lựa chọn thuốc tốt nhất và

an toàn nhất cho bệnh nhân: thay thế cho việc

mò mẫm để tìm loại thuốc thích hợp nhất cho

mỗi bệnh nhân cụ thể, các bác sỹ và dược sỹ có thể dựa trên bộ gien của bệnh nhân để lựa chọn thứ thuốc tốt nhất có trên thị trường đối với bệnh nhân đó, đảm bảo khỏi bệnh nhanh nhất,

an toàn nhất và loại trừ được nguy cơ xảy ra tác dụng có hại

- Xác định liều dùng thích hợp nhất: trước

đây việc xác định liều dùng thường chỉ dựa theo tuổi, thể trọng, tình trạng sức khoẻ Dựa trên bộ gien, có thể biết được cơ thể sẽ chuyển hoá thuốc đó như thế nào, thời gian cần để chuyển hoá, từ đó tìm được liều dùng hợp lý, tăng hiệu quả thuốc, giảm tác dụng ngoại ý

- Có định hướng sớm trong phòng bệnh: khi

đã biết bộ gien cụ thể của một người, có thể xác định nguy cơ bệnh di truyền ngay từ nhỏ, nên có thể lựa chọn một lối sống thích hợp, một môi trường sống cần có để tránh bệnh khởi phát, hoặc làm giảm nhẹ bệnh do di truyền Tương tự, có thể biết được tính nhạy cảm của mỗi người với từng bệnh cụ thể, nên việc theo dõi sức khoẻ, việc điều trị sớm dễ thực hiện và mang lại hiệu quả cao trong liệu pháp đã chọn

- Cải tiến được quá trình sáng chế thuốc mới

và duyệt thuốc mới: khi biết được những biến

động về gien trong một quần thể dân chúng có thể xác định đích cần phải tác động vào đối với một thuốc đang tìm kiếm Có thể một thứ thuốc trước đây đã bị loại đi do đã thử nghiệm trên một quần thể, mà đặc tính gien của họ không

có đáp ứng với thuốc trên, nhưng có thể có những quần thể khác lại có đặc tính gien có đáp ứng với thuốc Như vậy, khi duyệt một thuốc mới, cần phải xác định rõ thuốc sẽ đáp ứng với những người có đặc tính gien như thế nào, như vậy khả năng thử nghiệm thành công sẽ lớn

hơn Việc chỉ thử nghiệm cho những người có

thể có đáp ứng với thuốc sẽ làm giảm nguy cơ

có thể xảy ra và giảm giá thành trong nghiên

cứu

- Giảm chi phí cho việc bảo vệ sức khoẻ:

việc giảm được các tác dụng ngoại ý, giảm

được các thử nghiệm thất bại sẽ rút ngắn thời

gian xét duyệt một thuốc, rút ngắn thời gian

điều trị, giảm số thuốc phải dùng, tìm được liệu

pháp tối ưu, phát hiện được nhiều đích mà

thuốc cần tác động đến, tất cả các điều đó làm

giảm chi phí cho công cuộc bảo vệ sức khoẻ

cộng đồng

Sau đây là một số cơ sở cho thấy các mục

tiêu trên có thể thực hiện trong thời gian quy

định:

1 Một thuốc đã cho trước không phải là

có hiệu quả với mọi bệnh nhân

Một điều đã được biết rõ là một thuốc cụ thể

không phải là có hiệu quả với mọi bệnh nhân,

và liều có hiệu quả cũng khác nhau đối với các

cá thể khác nhau Độc tính của thuốc cũng vậy

Như 30% bệnh nhân tâm thần phân liệt không

có đáp ứng với thuốc chống loạn tâm thần;

35% bệnh nhân dùng thuốc chẹn bêta không có

đáp ứng Chỉ có một phần ba bệnh nhân có

bệnh xơ cứng rải rác có đáp ứng với interferon

bêta Như warfarin, để có hiệu quả dược lý như

nhau thì các bệnh nhân phải dùng những liều

rất khác nhau, nên có thể gây ra nhiều tác dụng

ngoại ý Điều này càng quan trọng với các

thuốc mà liều điều trị có một khoảng hẹp so với

liều độc Tất nhiên, các yếu tố như nếp sống,

tình trạng sức khoẻ, môi trường sống, tuổi tác

có ảnh hưởng đến đáp ứng và đến độc tính của

thuốc, nhưng bộ gien của cá thể, tức tính di

truyền của mỗi người là một yếu tố cơ bản Bộ

gien của con người có các gien giống nhau,

nhưng có những biến động trong cấu tạo mỗi

gien [gọi là tính đa hình (polymorphism) của

gien] quyết định những đặc tính khác nhau ở

các cá thể Việc nghiên cứu đáp ứng và độc

tính của các thuốc theo tính đa hình của các

gien là mục tiêu chủ yếu của dược lý học di truyền

2 Sự biến động của cấu tạo các gien Tính đa hình đơn nucleotid (SNP)

Mỗi gien là một đoạn ngắn trong chuỗi xoắn kép các DNA, tạo nên một bộ gien của con người Đoạn ngắn đó lại là một chuỗi rất nhiều các base, và hầu hết những biến động về một gien giữa các cá thể chỉ do sự khác nhau của một base trong gien đang xét Đó là tính đa hình đơn nucleotid của gen (SNP = single nucleotid polymorphism, đọc là snip) Xét trung bình, giữa bộ gien của hai cá thể bất kỳ,

có khoảng 10 triệu SNP, nhưng người ta cho rằng phần lớn các SNP đó không có ý nghĩa trong y học và chỉ một số nhỏ có ảnh hưởng

đến sự đáp ứng với thuốc và đến sự phát sinh các bệnh di truyền Trong 10 triệu SNP đó, khoảng hai phần ba các SNP là do thymin đã bị cytosin thay thế

Bước đầu tiên, là phải phát hiện các SNP thường gặp của con người, và định vị được chúng trên bản đồ gien (tức là vẽ bản đồ các SNP thường gặp) Sau đó là phải giải thích

được bản đồ SNP, tức là đặt mối tương quan giữa sự có mặt của một SNP cụ thể (hoặc kết hợp của vài SNP) với đặc tính trong đáp ứng với các thuốc, hay trong sự có mặt của các bệnh di truyền, hay nhiều vấn đề khác

Bước này đã bắt đầu được tiến hành, Năm

1999 (tức là khi bản đồ gien của con người mới sắp hoàn thành) một công ty xuyên quốc gia (consortium) đã được thành lập để vẽ bản đồ các SNP thường gặp ở con người Công ty này bao gồm: các trung tâm nghiên cứu bản đồ gien người, tập đoàn Wellcome, nhiều công ty Dược phẩm như Astra Zeneca, Pfizer v.v Kế hoạch của các công ty này đến cuối năm 2003 là định

vị được trên bản đồ gien 300.000 SNP thường gặp

Như vậy bước một, tức là bước vẽ bản đồ SNP có thể hoàn thành về cơ bản trong một tương lai gần

Bước thứ hai, là xác định được các SNP

thường gặp của con người, đối với trường hợp

một cá nhân cụ thể sẽ có những SNP nào? Việc

này được gọi là việc xác định genotyp của một

người Từ genotyp, có thể suy ra các biểu hiện

bên ngoài của genotyp đó (phenotyp) và điều

quan tâm chính của chúng ta là biểu hiện trên

sự đáp ứng với các thuốc Việc xác định này

cần cập nhật định kỳ, vì theo thời gian, có thể

xuất hiện các SNP mới

Các test thử về gien để xác định các SNP,

đặc biệt là các SNP mới, có thể sẽ được thực

hiện ở các khoa Dược, chức năng người dược

sỹ sẽ được mở rộng: sau khi hoàn thành test thử

về gien, người dược sỹ sẽ kết hợp với bác sỹ

điều trị kê đơn thuốc cho bệnh nhân theo bản

đồ SNP của bệnh nhân đó

Theo kế hoạch của Chính phủ Hoa Kỳ đến

năm 2004, người dược sĩ bắt đầu phải tham gia

giúp bác sỹ kê đơn, khi một số thông tin ban

đầu về các SNP, được xác định theo kế hoạch

năm 2003 nói trên Trong tương lai xa hơn, khi

bản đồ đầy đủ các SNP của mỗi người đã được

hoàn chỉnh, thì các thông tin đó có thể lưu trữ

trên một "thẻ điện tử" gọn và người dược sĩ

(hoặc bác sĩ) chỉ cần đưa vào máy tính là biết

về các SNP cụ thể có thể gây ảnh hưởng đến

các thuốc dự kiến sẽ kê đơn

Mặc dù "thẻ điện tử" ghi đầy đủ thông tin

về genotyp một người có thể mang nhiều lợi

ích, nhưng lại phát sinh nhiều vấn đề lớn khó

khắc phục nổi như: các thông tin về SNP của

một người nói lên toàn bộ gia tài về gien của

người đó được thừa hưởng là một vấn đề bí mật

của riêng người đó, và không ai có quyền biết

tới Về mặt cộng đồng, có những nhà nhân

chủng học đã cảnh báo việc nghiên cứu một

chủng tộc thông qua bản đồ SNP của các thành

viên trong chủng tộc đó sẽ dẫn đến nhiều hậu

quả xấu về đạo đức, về luân lý, về xã hội và vi

phạm luật pháp

Vì vậy, nếu "thẻ điện tử" chỉ ghi lại những

SNP có ảnh hưởng đến đáp ứng với các thuốc

thì có thể dễ được chấp nhận hơn

Hiện nay, đã có một số vấn đề cấp thiết

được đặt ra trong việc nghiên cứu về các biến

động của gien để kê đơn một số thuốc Dưới

đây xin nêu một vài thí dụ cụ thể

3 Một số thí dụ về kê đơn theo gien

- Xét trường hợp kê đơn thuốc trastuzumab (Herceptin) cho bệnh nhân ung thư vú Thuốc này được đưa ra thị trường Hoa Kỳ từ năm

1998 Đó là một kháng thể clôn của người, và

nó chỉ có tác dụng trên khoảng 30% bệnh nhân

Đó là những người mà gien mã hoá thụ thể 2 của yếu tố phát triển biểu mô (HER 2) có biến

đổi gây ra sự sản sinh quá mức protein này Thuốc có thể có tác dụng phụ là gây loạn chức năng thất và suy tim sung huyết Do đó, điều tối cần là xác định những bệnh nhân có biến

đổi về gien này, là những người có đáp ứng với thuốc Việc này có hai lợi ích: giảm chi phí (vì thuốc rất đắt) và tránh được những trường hợp

có tác dụng ngoại ý

- Trường hợp những bệnh nhân ung thư điều trị bằng 5 - fluorouracil đôi khi gây độc tính mạnh đối với thần kinh Đó là những bệnh nhân mà gien mã hoá enzym dihydropyridin deshydrogenase bị biến đổi (người ta cho rằng chỉ do một SNP) làm giảm hoạt tính của enzym này, là enzym chịu trách nhiệm chuyển hoá thuốc Điều này gây ra hiện tượng tăng pyrimidin/máu và pyrimidin/niệu nghiêm trọng

- Việc kê đơn rất nhiều thuốc thông thường phải dựa vào hoạt tính của hệ enzym chuyển hoá các thuốc này ở gan là các cytochrom P450 (CYP), mà hoạt tính này lại phụ thuộc vào dạng

đa hình của các gien mã hoá chúng Đặc biệt với 4 isoenzym CYP 2A6, CYP 2C9, C4P2C19, CYP 2D6 đã chịu trách nhiệm tới 40% các thuốc chuyển hoá bởi các CYP Các dạng đa hình này của gien làm cho bệnh nhân có khả năng chuyển hoá một thuốc cụ thể rất khác nhau, từ rất mạnh đến rất yếu Với liều thuốc thường dùng, thì thuốc không có hiệu quả với

người chuyển hoá thuốc mạnh, nhưng lại là độc

với người chuyển hoá yếu

CYP 2D6 đóng vai trò quan trọng trong

chuyển hoá nhiều thuốc, như thuốc chống trầm

cảm 3 vòng, thuốc chẹn bêta, thuốc ngủ Liều

dùng các thuốc này phải tính đến tính đa hình

của gien mã hoá CYP 2D6 để hiệu chỉnh cho

thích hợp

- Đối với bệnh nhân hen, thì vấn đề phức tạp

hơn Tính đa hình của các CYP lại kết hợp

thêm với tính đa hình của các gien mã hoá thụ

thể bêta adrenergic Nếu bệnh nhân thuộc loại

chuyển hoá mạnh các thuốc chủ vận bêta, và có

các thụ thể không nhạy cảm với thuốc này, thì

bệnh nhân sẽ không đáp ứng với liệu pháp

Trường hợp ngược lại, nếu dùng thuốc với liều

cao thì nguy cơ có tác dụng phụ là lớn Thí dụ

này cho thấy, tác dụng kết hợp của các SNP tại

các gien khác nhau ở một bệnh là phức tạp

Tính phức tạp lại tăng lên nếu bệnh nhân có

nhiều bệnh và dùng nhiều thuốc Sẽ không có

gì lạ, nếu trong tương lai các dược sĩ cần được

trang bị những máy tính mạnh mới có thể ghi

đơn được chính xác

Việc dùng các tiền chất của thuốc cũng đòi

hỏi sự hoạt hoá các enzym để chuyển các chất

này thành thuốc Nhóm các isoenzym CYP,

ngoài chức năng chuyển hoá thuốc, cũng còn

cần để chuyển tiền chất của thuốc để thành

thuốc Thí dụ như các thuốc giảm đau gây ngủ

được hoạt hoá do CYP 2D6 Các bệnh nhân có

hoạt tính enzym này khác nhau, sẽ tạo ra các

chất chuyển hoá có hoạt tính với lượng khác

nhau khi dùng liều thuốc giống nhau, và hiệu

quả giảm đau cũng khác nhau

Ngoài việc tính đa hình của gien có liên

quan đến các enzym chuyển hoá và các thụ thể

của thuốc, có trường hợp khi tính đa hình của

gien là cơ sở của bệnh cũng lại là cơ sở của tính

đáp ứng với các thuốc chữa bệnh đó Như sự

đột biến gien mã hoá apolipoprotein E có thể

gây bệnh Alzheimer, thì đồng thời lại quyết

định tính đáp ứng của bệnh nhân Alzheimer với thuốc tacrine Những bệnh nhân cao huyết áp

có đáp ứng với các thuốc ức chế enzym chuyển

đổi angiotensin (ACE) là những người có SNP (đa hình đơn nucleotid) ở gien mã hoá enzym này (gien DCP 1) Có khoảng 50% số người có hiện tượng đa hình này

4 Kết luận:

Tương lai của Dược lý học gien là rất lớn Không những nó cho ta biết sớm những người

có khả năng mắc một bệnh cho trước, mà còn tạo cơ sở hoàn thiện liệu pháp, làm cho liệu pháp đặc hiệu hơn và hiệu quả hơn bằng cách

kê đơn dựa vào genotyp của bệnh nhân; nó còn tạo cơ sở cho việc tìm các thuốc mới

Trước mắt, nó cho phép các bác sỹ, dược sĩ tránh kê đơn một thuốc cho những người không

có đáp ứng (do có gien kháng thuốc hoặc không có gien đích) hoặc cho những người có yếu tố bẩm sinh gây xuất hiện các tác dụng phụ Nó cho phép kê đơn với liều lượng thích hợp cho mỗi bệnh nhân (nhờ sự hiểu biết của hoạt tính các enzym chuyển hoá thuốc), mà không dùng cách hiệu chỉnh liều thông thường Các bác sỹ và dược sỹ sẽ có một vai trò quan trọng trong lĩnh vực này đối với công tác bảo

vệ sức khoẻ, và cần có những hiểu biết xâu sắc tận dụng cơ hội mà ngành Dược lý học di truyền sẽ dành cho họ

Tài liệu tham khảo

Saghir Akhtar: Pharmacogenomics, The pharmaceutical Journal, tập 268, số 7187, trang

296 - 299, 02/03/2002