DƯỢC LÝ HỌC DI TRUYỀN (DƯỢC LÝ HỌC GEN) pptx

TCNCYH 21 (1) - 2003 Dợc lý học di truyền (Dợc lý học gien) (Pharmacogenomics) GS. Đàm Trung Bảo Trờng Đại học Dợc Hà Nội Vẽ đợc bản đồ gien của con ngời sẽ tạo điều kiện cho việc tìm hiểu một cách sâu sắc vai trò của gien trong bệnh tật và trong đáp ứng của cá thể với thuốc. Hiện nay, một ngành khoa học mới đang hình thành, đợc gọi là Dợc lý học di truyền hay Dợc lý học gien [pharmacogenomic, từ chữ pharmacology là dợc lý học, và genomic (hay genetic) là di truyền học]. Nh vậy, Dợc lý học gien là ngành khoa học đứng giữa dợc lý học và di truyền học. Mục tiêu cơ bản của ngành này là kê đơn thuốc thích hợp với bộ gien của cá thể bệnh nhân, ngoài các yếu tố khác nh tuổi, giới tính, môi trờng xung quanh, nếp sống, tình trạng sức khoẻ Điều này làm cho thuốc có hiệu quả tối u và ác dụng phụ tối thiểu. Trớc khi tìm hiểu sâu về những điều cơ bản của Dợc lý học di truyền, ta nêu ra ở đây những mục tiêu cần đạt đợc cho đề tài nhánh về Dợc lý học di truyền đến cuối năm 2004, trong chơng trình nghiên cứu cấp Quốc gia của Hoa Kỳ về bản đồ bộ gien của ngời: - Chế tạo đợc các thuốc có hiệu lực hơn: dựa trên sự hiểu biết sâu sắc về bộ gien của ngời, các công ty dợc phẩm có khả năng chế tạo các thuốc dựa trên cấu trúc các protein, các enzym, các phân tử RNA liên quan đến bộ gien. Điều này mở đờng cho việc sáng chế các thuốc mới đặc hiệu hơn với các đích tác dụng đã biết rõ, làm cho thuốc có hiệu lực tốt hơn, và ít gây tác hại hơn cho các tế bào xung quanh vẫn còn lành mạnh. - Đảm bảo việc lựa chọn thuốc tốt nhất và an toàn nhất cho bệnh nhân: thay thế cho việc mò mẫm để tìm loại thuốc thích hợp nhất cho mỗi bệnh nhân cụ thể, các bác sỹ và dợc sỹ có thể dựa trên bộ gien của bệnh nhân để lựa chọn thứ thuốc tốt nhất có trên thị trờng đối với bệnh nhân đó, đảm bảo khỏi bệnh nhanh nhất, an toàn nhất và loại trừ đợc nguy cơ xảy ra tác dụng có hại. - Xác định liều dùng thích hợp nhất: trớc đây việc xác định liều dùng thờng chỉ dựa theo tuổi, thể trọng, tình trạng sức khoẻ Dựa trên bộ gien, có thể biết đợc cơ thể sẽ chuyển hoá thuốc đó nh thế nào, thời gian cần để chuyển hoá, từ đó tìm đợc liều dùng hợp lý, tăng hiệu quả thuốc, giảm tác dụng ngoại ý. - Có định hớng sớm trong phòng bệnh: khi đã biết bộ gien cụ thể của một ngời, có thể xác định nguy cơ bệnh di truyền ngay từ nhỏ, nên có thể lựa chọn một lối sống thích hợp, một môi trờng sống cần có để tránh bệnh khởi phát, hoặc làm giảm nhẹ bệnh do di truyền. Tơng tự, có thể biết đợc tính nhạy cảm của mỗi ngời với từng bệnh cụ thể, nên việc theo dõi sức khoẻ, việc điều trị sớm dễ thực hiện và mang lại hiệu quả cao trong liệu pháp đã chọn. - Cải tiến đợc quá trình sáng chế thuốc mới và duyệt thuốc mới: khi biết đợc những biến động về gien trong một quần thể dân chúng có thể xác định đích cần phải tác động vào đối với một thuốc đang tìm kiếm. Có thể một thứ thuốc trớc đây đã bị loại đi do đã thử nghiệm trên một quần thể, mà đặc tính gien của họ không có đáp ứng với thuốc trên, nhng có thể có những quần thể khác lại có đặc tính gien có đáp ứng với thuốc. Nh vậy, khi duyệt một thuốc mới, cần phải xác định rõ thuốc sẽ đáp ứng với những ngời có đặc tính gien nh thế nào, nh vậy khả năng thử nghiệm thành công sẽ lớn 98 TCNCYH 21 (1) - 2003 hơn. Việc chỉ thử nghiệm cho những ngời có thể có đáp ứng với thuốc sẽ làm giảm nguy cơ có thể xảy ra và giảm giá thành trong nghiên cứu. - Giảm chi phí cho việc bảo vệ sức khoẻ: việc giảm đợc các tác dụng ngoại ý, giảm đợc các thử nghiệm thất bại sẽ rút ngắn thời gian xét duyệt một thuốc, rút ngắn thời gian điều trị, giảm số thuốc phải dùng, tìm đợc liệu pháp tối u, phát hiện đợc nhiều đích mà thuốc cần tác động đến, tất cả các điều đó làm giảm chi phí cho công cuộc bảo vệ sức khoẻ cộng đồng. Sau đây là một số cơ sở cho thấy các mục tiêu trên có thể thực hiện trong thời gian quy định: 1. Một thuốc đã cho trớc không phải là có hiệu quả với mọi bệnh nhân Một điều đã đợc biết rõ là một thuốc cụ thể không phải là có hiệu quả với mọi bệnh nhân, và liều có hiệu quả cũng khác nhau đối với các cá thể khác nhau. Độc tính của thuốc cũng vậy. Nh 30% bệnh nhân tâm thần phân liệt không có đáp ứng với thuốc chống loạn tâm thần; 35% bệnh nhân dùng thuốc chẹn bêta không có đáp ứng. Chỉ có một phần ba bệnh nhân có bệnh xơ cứng rải rác có đáp ứng với interferon bêta. Nh warfarin, để có hiệu quả dợc lý nh nhau thì các bệnh nhân phải dùng những liều rất khác nhau, nên có thể gây ra nhiều tác dụng ngoại ý. Điều này càng quan trọng với các thuốc mà liều điều trị có một khoảng hẹp so với liều độc. Tất nhiên, các yếu tố nh nếp sống, tình trạng sức khoẻ, môi trờng sống, tuổi tác có ảnh hởng đến đáp ứng và đến độc tính của thuốc, nhng bộ gien của cá thể, tức tính di truyền của mỗi ngời là một yếu tố cơ bản. Bộ gien của con ngời có các gien giống nhau, nhng có những biến động trong cấu tạo mỗi gien [gọi là tính đa hình (polymorphism) của gien] quyết định những đặc tính khác nhau ở các cá thể. Việc nghiên cứu đáp ứng và độc tính của các thuốc theo tính đa hình của các gien là mục tiêu chủ yếu của dợc lý học di truyền. 2. Sự biến động của cấu tạo các gien. Tính đa hình đơn nucleotid (SNP) Mỗi gien là một đoạn ngắn trong chuỗi xoắn kép các DNA, tạo nên một bộ gien của con ngời. Đoạn ngắn đó lại là một chuỗi rất nhiều các base, và hầu hết những biến động về một gien giữa các cá thể chỉ do sự khác nhau của một base trong gien đang xét. Đó là tính đa hình đơn nucleotid của gen (SNP = single nucleotid polymorphism, đọc là snip). Xét trung bình, giữa bộ gien của hai cá thể bất kỳ, có khoảng 10 triệu SNP, nhng ngời ta cho rằng phần lớn các SNP đó không có ý nghĩa trong y học và chỉ một số nhỏ có ảnh hởng đến sự đáp ứng với thuốc và đến sự phát sinh các bệnh di truyền. Trong 10 triệu SNP đó, khoảng hai phần ba các SNP là do thymin đã bị cytosin thay thế. Bớc đầu tiên, là phải phát hiện các SNP thờng gặp của con ngời, và định vị đợc chúng trên bản đồ gien (tức là vẽ bản đồ các SNP thờng gặp). Sau đó là phải giải thích đợc bản đồ SNP, tức là đặt mối tơng quan giữa sự có mặt của một SNP cụ thể (hoặc kết hợp của vài SNP) với đặc tính trong đáp ứng với các thuốc, hay trong sự có mặt của các bệnh di truyền, hay nhiều vấn đề khác. Bớc này đã bắt đầu đợc tiến hành, Năm 1999 (tức là khi bản đồ gien của con ngời mới sắp hoàn thành) một công ty xuyên quốc gia (consortium) đã đợc thành lập để vẽ bản đồ các SNP thờng gặp ở con ngời. Công ty này bao gồm: các trung tâm nghiên cứu bản đồ gien ngời, tập đoàn Wellcome, nhiều công ty Dợc phẩm nh Astra Zeneca, Pfizer v.v Kế hoạch của các công ty này đến cuối năm 2003 là định vị đợc trên bản đồ gien 300.000 SNP thờng gặp. Nh vậy bớc một, tức là bớc vẽ bản đồ SNP có thể hoàn thành về cơ bản trong một tơng lai gần. 99 TCNCYH 21 (1) - 2003 Bớc thứ hai, là xác định đợc các SNP thờng gặp của con ngời, đối với trờng hợp một cá nhân cụ thể sẽ có những SNP nào? Việc này đợc gọi là việc xác định genotyp của một ngời. Từ genotyp, có thể suy ra các biểu hiện bên ngoài của genotyp đó (phenotyp) và điều quan tâm chính của chúng ta là biểu hiện trên sự đáp ứng với các thuốc. Việc xác định này cần cập nhật định kỳ, vì theo thời gian, có thể xuất hiện các SNP mới. Các test thử về gien để xác định các SNP, đặc biệt là các SNP mới, có thể sẽ đợc thực hiện ở các khoa Dợc, chức năng ngời dợc sỹ sẽ đợc mở rộng: sau khi hoàn thành test thử về gien, ngời dợc sỹ sẽ kết hợp với bác sỹ điều trị kê đơn thuốc cho bệnh nhân theo bản đồ SNP của bệnh nhân đó. Theo kế hoạch của Chính phủ Hoa Kỳ đến năm 2004, ngời dợc sĩ bắt đầu phải tham gia giúp bác sỹ kê đơn, khi một số thông tin ban đầu về các SNP, đợc xác định theo kế hoạch năm 2003 nói trên. Trong tơng lai xa hơn, khi bản đồ đầy đủ các SNP của mỗi ngời đã đợc hoàn chỉnh, thì các thông tin đó có thể lu trữ trên một "thẻ điện tử" gọn và ngời dợc sĩ (hoặc bác sĩ) chỉ cần đa vào máy tính là biết về các SNP cụ thể có thể gây ảnh hởng đến các thuốc dự kiến sẽ kê đơn. Mặc dù "thẻ điện tử" ghi đầy đủ thông tin về genotyp một ngời có thể mang nhiều lợi ích, nhng lại phát sinh nhiều vấn đề lớn khó khắc phục nổi nh: các thông tin về SNP của một ngời nói lên toàn bộ gia tài về gien của ngời đó đợc thừa hởng là một vấn đề bí mật của riêng ngời đó, và không ai có quyền biết tới. Về mặt cộng đồng, có những nhà nhân chủng học đã cảnh báo việc nghiên cứu một chủng tộc thông qua bản đồ SNP của các thành viên trong chủng tộc đó sẽ dẫn đến nhiều hậu quả xấu về đạo đức, về luân lý, về xã hội và vi phạm luật pháp. Vì vậy, nếu "thẻ điện tử" chỉ ghi lại những SNP có ảnh hởng đến đáp ứng với các thuốc thì có thể dễ đợc chấp nhận hơn. Hiện nay, đã có một số vấn đề cấp thiết đợc đặt ra trong việc nghiên cứu về các biến động của gien để kê đơn một số thuốc. Dới đây xin nêu một vài thí dụ cụ thể. 3. Một số thí dụ về kê đơn theo gien - Xét trờng hợp kê đơn thuốc trastuzumab (Herceptin) cho bệnh nhân ung th vú. Thuốc này đợc đa ra thị trờng Hoa Kỳ từ năm 1998. Đó là một kháng thể clôn của ngời, và nó chỉ có tác dụng trên khoảng 30% bệnh nhân. Đó là những ngời mà gien mã hoá thụ thể 2 của yếu tố phát triển biểu mô (HER 2) có biến đổi gây ra sự sản sinh quá mức protein này. Thuốc có thể có tác dụng phụ là gây loạn chức năng thất và suy tim sung huyết. Do đó, điều tối cần là xác định những bệnh nhân có biến đổi về gien này, là những ngời có đáp ứng với thuốc. Việc này có hai lợi ích: giảm chi phí (vì thuốc rất đắt) và tránh đợc những trờng hợp có tác dụng ngoại ý. - Trờng hợp những bệnh nhân ung th điều trị bằng 5 - fluorouracil đôi khi gây độc tính mạnh đối với thần kinh. Đó là những bệnh nhân mà gien mã hoá enzym dihydropyridin deshydrogenase bị biến đổi (ngời ta cho rằng chỉ do một SNP) làm giảm hoạt tính của enzym này, là enzym chịu trách nhiệm chuyển hoá thuốc. Điều này gây ra hiện tợng tăng pyrimidin/máu và pyrimidin/niệu nghiêm trọng. - Việc kê đơn rất nhiều thuốc thông thờng phải dựa vào hoạt tính của hệ enzym chuyển hoá các thuốc này ở gan là các cytochrom P450 (CYP), mà hoạt tính này lại phụ thuộc vào dạng đa hình của các gien mã hoá chúng. Đặc biệt với 4 isoenzym CYP 2A 6 , CYP 2C9, C4P2C19, CYP 2D6 đã chịu trách nhiệm tới 40% các thuốc chuyển hoá bởi các CYP. Các dạng đa hình này của gien làm cho bệnh nhân có khả năng chuyển hoá một thuốc cụ thể rất khác nhau, từ rất mạnh đến rất yếu. Với liều thuốc thờng dùng, thì thuốc không có hiệu quả với 100 TCNCYH 21 (1) - 2003 ngời chuyển hoá thuốc mạnh, nhng lại là độc với ngời chuyển hoá yếu. CYP 2D6 đóng vai trò quan trọng trong chuyển hoá nhiều thuốc, nh thuốc chống trầm cảm 3 vòng, thuốc chẹn bêta, thuốc ngủ. Liều dùng các thuốc này phải tính đến tính đa hình của gien mã hoá CYP 2D6 để hiệu chỉnh cho thích hợp. - Đối với bệnh nhân hen, thì vấn đề phức tạp hơn. Tính đa hình của các CYP lại kết hợp thêm với tính đa hình của các gien mã hoá thụ thể bêta adrenergic. Nếu bệnh nhân thuộc loại chuyển hoá mạnh các thuốc chủ vận bêta, và có các thụ thể không nhạy cảm với thuốc này, thì bệnh nhân sẽ không đáp ứng với liệu pháp. Trờng hợp ngợc lại, nếu dùng thuốc với liều cao thì nguy cơ có tác dụng phụ là lớn. Thí dụ này cho thấy, tác dụng kết hợp của các SNP tại các gien khác nhau ở một bệnh là phức tạp. Tính phức tạp lại tăng lên nếu bệnh nhân có nhiều bệnh và dùng nhiều thuốc. Sẽ không có gì lạ, nếu trong tơng lai các dợc sĩ cần đợc trang bị những máy tính mạnh mới có thể ghi đơn đợc chính xác. Việc dùng các tiền chất của thuốc cũng đòi hỏi sự hoạt hoá các enzym để chuyển các chất này thành thuốc. Nhóm các isoenzym CYP, ngoài chức năng chuyển hoá thuốc, cũng còn cần để chuyển tiền chất của thuốc để thành thuốc. Thí dụ nh các thuốc giảm đau gây ngủ đợc hoạt hoá do CYP 2D6. Các bệnh nhân có hoạt tính enzym này khác nhau, sẽ tạo ra các chất chuyển hoá có hoạt tính với lợng khác nhau khi dùng liều thuốc giống nhau, và hiệu quả giảm đau cũng khác nhau. Ngoài việc tính đa hình của gien có liên quan đến các enzym chuyển hoá và các thụ thể của thuốc, có trờng hợp khi tính đa hình của gien là cơ sở của bệnh cũng lại là cơ sở của tính đáp ứng với các thuốc chữa bệnh đó. Nh sự đột biến gien mã hoá apolipoprotein E có thể gây bệnh Alzheimer, thì đồng thời lại quyết định tính đáp ứng của bệnh nhân Alzheimer với thuốc tacrine. Những bệnh nhân cao huyết áp có đáp ứng với các thuốc ức chế enzym chuyển đổi angiotensin (ACE) là những ngời có SNP (đa hình đơn nucleotid) ở gien mã hoá enzym này (gien DCP 1). Có khoảng 50% số ngời có hiện tợng đa hình này. 4. Kết luận: Tơng lai của Dợc lý học gien là rất lớn. Không những nó cho ta biết sớm những ngời có khả năng mắc một bệnh cho trớc, mà còn tạo cơ sở hoàn thiện liệu pháp, làm cho liệu pháp đặc hiệu hơn và hiệu quả hơn bằng cách kê đơn dựa vào genotyp của bệnh nhân; nó còn tạo cơ sở cho việc tìm các thuốc mới. Trớc mắt, nó cho phép các bác sỹ, dợc sĩ tránh kê đơn một thuốc cho những ngời không có đáp ứng (do có gien kháng thuốc hoặc không có gien đích) hoặc cho những ngời có yếu tố bẩm sinh gây xuất hiện các tác dụng phụ. Nó cho phép kê đơn với liều lợng thích hợp cho mỗi bệnh nhân (nhờ sự hiểu biết của hoạt tính các enzym chuyển hoá thuốc), mà không dùng cách hiệu chỉnh liều thông thờng. Các bác sỹ và dợc sỹ sẽ có một vai trò quan trọng trong lĩnh vực này đối với công tác bảo vệ sức khoẻ, và cần có những hiểu biết xâu sắc tận dụng cơ hội mà ngành Dợc lý học di truyền sẽ dành cho họ. Tài liệu tham khảo Saghir Akhtar: Pharmacogenomics, The pharmaceutical Journal, tập 268, số 7187, trang 296 - 299, 02/03/2002. 101 . học mới đang hình thành, đợc gọi là Dợc lý học di truyền hay Dợc lý học gien [pharmacogenomic, từ chữ pharmacology là dợc lý học, và genomic (hay genetic) là di truyền học] . Nh vậy, Dợc lý. khi tìm hiểu sâu về những điều cơ bản của Dợc lý học di truyền, ta nêu ra ở đây những mục tiêu cần đạt đợc cho đề tài nhánh về Dợc lý học di truyền đến cuối năm 2004, trong chơng trình nghiên. học, và genomic (hay genetic) là di truyền học] . Nh vậy, Dợc lý học gien là ngành khoa học đứng giữa dợc lý học và di truyền học. Mục tiêu cơ bản của ngành này là kê đơn thuốc thích hợp với