CHUYÊN ĐỀ 10 TẠP CHÍ TIM MẠCH HỌC VIỆT NAM SỐ 99 2021 Cập nhật vai trò của thuốc ức chế SGLT2 trong dự phòng và điều trị suy tim Nguyễn Lân Việt1, Huỳnh Văn Minh1, Phạm Mạnh Hùng1 Trần Văn Huy2, Đinh[.]
CHUYÊN ĐỀ Cập nhật vai trò thuốc ức chế SGLT2 dự phòng điều trị suy tim Nguyễn Lân Việt1, Huỳnh Văn Minh1, Phạm Mạnh Hùng1 Trần Văn Huy2, Đinh Thị Thu Hương1, Phạm Nguyên Sơn3 Nguyễn Ngọc Quang1, Phạm Trường Sơn3, Nguyễn Thị Thu Hoài4 Phạm Như Hùng5, Phan Đình Phong4, Nguyễn Anh Quân4 Hội Tim mạch Việt Nam Phân hội Tăng huyết áp Việt Nam Bệnh viện Trung ương Quân đội 108 Viện Tim mạch Việt Nam, Bệnh viện Bạch Mai Bệnh viện Tim Hà Nội TỔNG QUAN VỀ SUY TIM Suy tim hội chứng lâm sàng, biểu triệu chứng (khó thở, mệt mỏi) thực thể (nhịp tim nhanh, nhịp thở nhanh, tĩnh mạch cổ nổi, phù ngoại vi, sung huyết phổi) gây bất thường cấu trúc và/hoặc chức tim dẫn đến giảm cung lượng tim và/hoặc tăng áp lực buồng tim lúc nghỉ ngơi gắng sức Thực tế, trước triệu chứng xuất thời gian, người bệnh có bất thường cấu trúc và/hoặc chức tim, tiền đề cho suy tim tiến triển (1, 2) Tỷ lệ suy tim theo ước tính 1-2% người trưởng thành, số xấp xỉ 5/1000 ngườinăm châu Âu; tỷ lệ suy tim tăng theo tuổi: từ khoảng 1% người < 55 tuổi đến > 10 % người từ 70 tuổi trở lên (2) Suy tim chia làm thể lâm sàng: suy tim mạn tính suy tim cấp/đợt cấp bù suy tim mạn tính với cách thức tiếp cận, mục tiêu phương pháp điều trị khác Suy tim mạn tính phân theo giai đoạn A, B, C D 10 chuỗi tiến triển bệnh lý liên tục cần dự phòng điều trị từ sớm (3) theo phân suất tống máu thất trái (LVEF) với phân nhóm EF giảm (HFrEF, EF≤40%) EF bảo tồn (HFpEF, EF≥50%) Trong khuyến cáo năm 2016 chẩn đoán điều trị suy tim, Hội Tim mạch Châu Âu gọi nhóm EF 41-49% suy tim với EF khoảng (HFmrEF, mr: mid-range) với đánh giá nhóm có rối loạn chức tâm thu mức độ định mang đặc trưng rối loạn chức tâm trương (4) Tuy nhiên, đến khuyến cáo vừa công bố năm 2021, Hội Tim mạch châu Âu đổi tên suy tim với EF khoảng thành suy tim với EF giảm nhẹ (HfmrEF, mr: mildly reduced) sau đánh giá từ phân tích hồi cứu thử nghiệm lâm sàng đối tượng bệnh nhân suy tim EF giảm hay EF bảo tồn cho thấy nhóm bệnh nhân EF 40-50% có lợi ích từ biện pháp điều trị tương tự với nhóm EF≤40 % (2) Theo Hội Tim mạch châu Âu (ESC) năm 2021, suy tim chia làm thể: TẠP CHÍ TIM MẠCH HỌC VIỆT NAM - SỐ 99.2021 CHUYÊN ĐỀ Thể suy tim Suy tim với phân suất tống máu thất trái giảm (HFrEF) Suy tim với phân suất tống máu thất trái giảm nhẹ (HFmrEF) Suy tim với phân suất tống máu thất trái bảo tồn (HFpEF) Tiêu Triệu chứng và/hoặc Triệu chứng và/hoặc Triệu chứng và/hoặc thực tổn chuẩn thực tổn thực tổn EF≤40% EF 40-49% EF≥50% - - Bằng chứng tổn thương cấu trúc và/hoặc chức tim liên quan đến rối loạn chức tâm trương/tăng áp lực đổ đầy thất trái tăng peptid lợi niệu Tiên lượng người bệnh suy tim cải thiện vài thập kỷ gần với biện pháp điều trị mới, đặc biệt nhóm suy tim EF giảm Tuy vậy, tỷ lệ tử vong bệnh nhân suy tim cao, gánh nặng triệu chứng nhiều chất lượng sống bị suy giảm Sau chẩn đoán, bệnh nhân suy tim nhập viện trung bình lần/ năm Nguy nhập viện cao nữ giới, người đái tháo đường, rung nhĩ, BMI HbA1c cao, mức lọc cầu thận thấp Số trường hợp nhập viện suy tim dự kiến tiếp tục tăng, tới 50% TỔNG QUAN VỀ THUỐC ỨC CHẾ SGLT2 Các thuốc chế SGLT2 vốn nhóm thuốc điều trị đái tháo đường típ 2, tác động vào kênh/thụ thể đồng vận chuyển natri-glucose ống lượn gần làm giảm tái hấp thu glucose thận tăng thải glucose qua nước tiểu Thuốc có tác dụng độc lập với insulin, hiệu giảm HbA1c khoảng 0,7 – 0,9% (5) Từ thử nghiệm lâm sàng (EMPA-REG OUTCOME, năm 2015) (6), có nhiều nghiên cứu đánh giá hiệu thuốc ức chế SGLT2 kết cục tim mạch bệnh nhân đái tháo đường típ kèm theo bệnh lý khác như: có bệnh tim mạch xơ vữa [EMPA-REG OUTCOME với vòng 25 năm tới tỷ lệ mắc tăng đời sống bệnh nhân suy tim kéo dài (2) TẠP CHÍ TIM MẠCH HỌC VIỆT NAM - SỐ 99.2021 11 CHUYÊN ĐỀ Empagliflozin (6), VERTIS-CV với Ertugliflozin (7)], bệnh tim mạch xơ vữa nguy tim mạch cao [DECLARE TIMI 58 với Dapagliflozin (8), CANVAS program với Canagliflozin (9)], bệnh thận mạn [CREDENCE với Canagliflozin (10), SCORED với Sotagliflozin (11)], suy tim cấp [SOLOIST-WHF với Sotagliflozin (12)] Dù có khác biệt định thuốc nhóm, nghiên cứu ghi nhận thuốc ức chế SGLT2 làm giảm có ý nghĩa khoảng 30% tỷ lệ nhập viện suy tim bệnh nhân điều trị Lợi ích ức chế SGLT2 suy tim với phân suất tống máu thất trái giảm chứng minh rõ ràng qua hai thử nghiệm bật gần đây: DAPA-HF (Dapagliflozin) (13), EMPERORReduced (Empagliflozin) (14) Kết phân tích gộp sau (15) hai nghiên cứu khẳng định thuốc ức chế SGLT2 điều trị tảng, “cột trụ” điều trị HFrEF bên cạnh thuốc ức chế kép thụ thể Angiotensin - Neprilysin (ARNI)/ ức chế hệ Renin - Angiotensin (RAS), chẹn beta (BB) lợi tiểu kháng aldosteron (MRA) (2) Tiếp theo thành công HFrEF, thuốc ức chế SGLT2 tiếp tục thử nghiệm bệnh nhân suy tim với mức EF khác suy tim với EF giảm nhẹ hay bảo tồn (16), bệnh nhân suy tim cấp/đợt cấp bù (12,17) mang đến chứng hứa hẹn Đơn cử thử nghiệm Emperor-Preserved vừa công bố vào tháng 8/2021 (16) Trước chứng tin cậy thuyết phục lợi ích chất ức chế SGLT2, chuyên đề khoa học nhằm cập nhật vai trị nhóm thuốc dự phịng điều trị suy tim VAI TRÒ CỦA THUỐC ỨC CHẾ SGLT2 TRONG ĐIỀU TRỊ VÀ DỰ PHÒNG SUY TIM I Thuốc ức chế SGLT2 điều trị suy tim mạn tính EF giảm (HFrEF): Thuốc ức chế SGLT2 (Dapagliflozin, Empagliflozin), với ức chế men chuyển (ACEI)/ức chế kép thụ thể Angiotensin-Neprilysin (ARNI), chẹn beta, kháng Aldosterone (MRA), điều trị tảng nên định cho bệnh nhân HFrEF, có hay khơng kèm theo đái tháo đường típ 2, nhằm giảm tử vong nhập viện suy tim DAPA-HF: nghiên cứu ngẫu nhiên có đối chứng, 4744 bệnh nhân suy tim NYHA II-IV, LVEF ≤ 40%, với mức lọc cầu thận ước tính (eGFR) ≥ 30 ml/phút/1.73m2, so sánh dapagliflozin với giả dược điều trị suy tim tiêu chuẩn, thời gian theo dõi 18,2 tháng Kết cho thấy dapagliflozin làm giảm 26% kết cục gộp chính: tình trạng suy tim xấu (nhập viện suy tim thăm khám khẩn cấp suy tim cần điều trị với thuốc truyền tĩnh mạch) tử vong tim mạch (13) EMPEROR-Reduced: nghiên cứu ngẫu nhiên có đối chứng, 3730 bệnh nhân suy tim NYHA II-IV, LVEF ≤ 40%, với eGFR ≥ 20 ml/phút/1.73m2, 12 so sánh empagliflozin với giả dược điều trị suy tim tiêu chuẩn, thời gian theo dõi 16 tháng Kết cho thấy empagliflozin làm giảm 25% kết cục gộp gồm tử vong tim mạch nhập viện suy tim (14) Phân tích gộp hai nghiên cứu DAPA-HF EMPEROR-Reduced cho thấy thuốc ức chế SGLT2 làm giảm 13% nguy tử vong nguyên nhân, 14% nguy tử vong tim mạch, 26% kết cục gộp tử vong tim mạch nhập viện suy tim 38% kết cục gộp thận, tất có ý nghĩa thống kê với p < 0.05 Phân tích cho thấy hai nghiên cứu khơng có khác biệt hiệu điều trị (15) TẠP CHÍ TIM MẠCH HỌC VIỆT NAM - SỐ 99.2021 CHUYÊN ĐỀ Nguy tích lũy (%) Biến cố gốp Nguy tích lũy (%) Biến cố gốp Tháng Ngày EMPEROR-Reduced DAPA-HF Bốn nhóm thuốc tảng: - Ức chế men chuyển (ACEI)/ức chế kép thụ thể Angiotensin-Neprilysin (ARNI) - Chẹn beta - Kháng Aldosterone (MRA) - Thuốc ức chế SGLT2 nên phối hợp sớm (trong vịng 2- tuần), dùng liều thấp khởi đầu để đảm bảo an toàn Các khuyến cáo điều trị suy tim trước có xu hướng tiếp cận theo bước: bệnh nhân HFrEF có triệu chứng khởi trị với thuốc ức chế men chuyển chẹn beta (tăng dần tới liều đích nghiên cứu liều tối đa bệnh nhân dung nạp) Nếu bệnh nhân triệu chứng EF ≤ 35%, lợi tiểu kháng Aldosterone định kế tiếp, ARNI dùng thay cho ức chế men chuyển…(20) Tuy nhiên, cách tiếp cận “truyền thống” nói dường khơng dựa chứng lợi ích liên quan đến trình tự sử dụng nhóm thuốc mà phản ánh bối cảnh hay thực tế lịch sử thử nghiệm Sự xuất nhóm thuốc ức chế SGLT2 q trình đánh giá lại hiệu chiến lược điều trị nội khoa HFrEF cho thấy: nhóm thuốc “trụ cột” tác động lên tiến triển suy tim theo chế riêng biệt; thuốc có chứng lợi ích rõ ràng dễ dung nạp, dễ sử dụng định sớm với liều khởi đầu thấp mang lại hiệu tích cực sau khoảng tuần điều trị (18) Tuy nhiên, cần ln có "cá thể hóa" việc phối hợp thuốc, người bệnh thực tế dung nạp tốt đồng thời nhiều nhóm thuốc “nền tảng” Trong trường hợp đó, nên khởi trị thuốc sau cân nhắc thuốc thứ 3, thứ để đảm bảo an tồn Cần ln lưu ý chống định, thận trọng, tác dụng phụ nhóm thuốc người bệnh Thuốc ức chế SGLT2 mang lại hiệu điều trị sớm, sử dụng đơn giản, an tồn dung nạp tốt; phối hợp với điều trị tảng khác điều trị chưa đạt đến liều đích liều tối đa bệnh nhân dung nạp TẠP CHÍ TIM MẠCH HỌC VIỆT NAM - SỐ 99.2021 13 CHUYÊN ĐỀ Hiệu giảm biến cố suy tim xuất sớm, đạt tới ý nghĩa thống kê vòng 28 ngày (4 tuần) tính từ thời điểm bắt đầu điều trị với dapagliflozin (21) empagliflozin (22) Thuốc ức chế SGLT-2 sử dụng đơn giản với liều dùng ngày: empagliflozin 10 mg dapagliflozin 10 mg Tính an tồn thuốc ức chế SGLT-2: Các biến cố bất lợi bệnh nhân điều trị empagliflozin dapagliflozin tương tự nhóm dùng giả dược (15) Phân tích đồng thời hai nghiên cứu DAPA-HF EMPEROR-Reduced cho thấy hiệu giảm biến cố gộp dapagliflozin empagliflozin độc lập với điều trị khác (ARNI, MRA), thuốc ức chế SGLT-2 phối hợp với điều trị tảng khác điều trị chưa đạt đến liều đích liều tối đa bệnh nhân dung nạp (15,23,24) Lược đồ điều trị suy tim với phân suất tống máu thất trái giảm theo ESC 2021 II Thuốc ức chế thụ thể SGLT2 điều trị suy tim mạn tính EF giảm nhẹ EF bảo tồn: Trong nhóm thuốc điều trị tảng có chứng rõ ràng bệnh nhân HFrEF bệnh nhân HFmrEF HFpEF, chứng hiệu thuốc hạn chế, đặc biệt HFpEF Trước thuốc ức chế SGLT2, chưa có trị liệu nội khoa chứng minh làm giảm tỷ lệ tử vong nhập viện cách thuyết phục bệnh nhân suy tim mạn tính với EF > 40%, cho dù cải thiện 14 số tiêu chí gián tiếp định ghi nhận Thuốc ức chế SGLT2, tiếp nối chứng thuyết phục bệnh nhân HFrEF trình bày trên, gần có thêm chứng có TẠP CHÍ TIM MẠCH HỌC VIỆT NAM - SỐ 99.2021 CHUYÊN ĐỀ thể hướng điều trị hứa hẹn phân nhóm HFmrEF HFpEF Cụ thể, nghiên cứu EMPEROR-Preserved tuyển 5988 bệnh nhân tuổi ≥ 18, suy tim mạn NYHA II-IV, EF > 40%, có hay không kèm đái tháo đường, phân ngẫu nhiên dùng empagliflozin 10 mg/ngày giả dược, thời gian theo dõi trung vị 26 tháng Kết quả: Nhóm dùng Empagliflozin giảm 21% nguy kết cục gộp tử vong tim mạch nhập viện suy tim (p = 0,0003); tiêu chí phụ tổng nhập viện suy tim giảm mức lọc cầu thận có khác biệt ý nghĩa thống kê với cán cân lợi ích nghiêng empagliflozin Các tiêu chí đánh giá chất lượng sống ghi nhận cải thiện ý nghĩa nhóm can thiệp (NYHA, KCCQ CSS…) Phân tích nhóm dựa theo phân suất máu thất trái cho thấy: Empagliflozin có hiệu rõ phân nhóm EF < 50 % (HR 0,71, 95% CI 0,57-0,88), có hiệu phân nhóm EF từ 50% đến < 60% (HR 0,80, 95% CI 0,64-0,99) chưa thấy khác biệt ý nghĩa phân nhóm EF ≥ 60% (HR 0,87, 95% CI 0,69-1,10) Như vậy, EMPEROR-Preserved nghiên cứu ngẫu nhiên có đối chứng chứng minh hiệu thuốc điều trị kết cục lâm sàng bệnh nhân suy tim có EF giảm nhẹ EF bảo tồn Do đó: Empagliflozin nên cân nhắc định điều trị cho bệnh nhân suy tim mạn tính EF giảm nhẹ bảo tồn (40 - 60%) để làm giảm nguy tử vong tim mạch nhập viện suy tim Nguy tích lũy (%) Biến cố gộp Tháng EMPEROR-Preserved III Thuốc ức chế thụ thể SGLT2 điều trị suy tim cấp ổn định Những bệnh nhân nhập viện suy tim cần đánh giá cẩn thận tình trạng ứ huyết cần sử dụng thuốc điều trị đường uống chứng minh hiệu trước xuất viện Cần khám lại sớm vòng 1-2 tuần để đánh giá triệu chứng ứ huyết, dung nạp thuốc bắt đầu và/ tăng liều thuốc điều trị Cùng với thuốc điều trị tảng khác, thuốc ức chế SGLT2 cân nhắc dùng sớm nhằm làm giảm kết cục lâm sàng suy tim TẠP CHÍ TIM MẠCH HỌC VIỆT NAM - SỐ 99.2021 15 CHUYÊN ĐỀ Nghiên cứu SOLOIST-WHF (12) tuyển 1222 BN ĐTĐ típ 2, nhập viện suy tim, điều trị lợi tiểu TM, ổn định, không cần thở Oxy, chuyển sang dùng lợi tiểu uống, tiêu chuẩn peptide lợi niệu: BNP ≥ 150 pg/mL NT-proBNP ≥ 600 pg/mL (gấp lần BN rung nhĩ) Những bệnh nhân phân nhóm ngẫu nhiên dùng Sotagliflozin 200 mg/ ngày (có thể tăng lên 400 mg/ngày tuỳ thuộc vào tác dụng phụ) giả dược Kết quả: sau thời gian theo dõi trung vị tháng, nhóm dùng sotagliflozin giảm 33% nguy tử vong tim mạch, nhập viện suy tim khám cấp cứu suy tim (p = 0,0009), dù EF giảm hay bảo tồn, dùng thuốc trước hay sau xuất viện; hiệu thấy sớm sau khoảng tháng điều trị Tuy nhiên, chưa thấy khác biệt ý nghĩa tử vong (tim mạch hay nguyên nhân) thay đổi mức lọc cầu thận Nghiên cứu EMPA-RESPONSE-AHF (17): nghiên cứu đánh giá ban đầu (pilot study), tuyển 80 bệnh nhân >18 tuổi nhập viện suy tim cấp, có khơng có đái tháo đường BN phân ngẫu nhiên vòng 24h kể từ lúc nhập viện, dùng empagliflozin 10 mg/ngày giả dược 30 ngày Nhóm dùng Empagliflozin có tỷ lệ biến cố gộp bao gồm suy tim tăng nặng viện, tái nhập viện suy tim tử vong sau 60 ngày thấp có ý nghĩa thống kê (10% so với 33%, p = 0,014) Thuốc dùng an tồn, dung nạp tốt khơng có tác dụng khơng mong muốn huyết áp chức thận Một số nghiên cứu quy mô lớn thuốc ức chế SGLT2 bệnh nhân suy tim cấp EMPULSE (Empagliflozin), DICTATE-AHF (Dapagliflozin) thực công bố kết thời gian tới IV Thuốc ức chế SGLT2 dự phòng suy tim bệnh nhân đái tháo đường típ 2: Các thuốc ức chế SGLT2 khuyến cáo bệnh nhân đái tháo đường típ có nguy tim mạch cao để làm giảm nhập viện suy tim Suy tim bệnh lý tiến triển liên tục, thầm lặng trước có biểu triệu chứng Bệnh nhân đái tháo đường phân loại suy tim giai đoạn A theo ACC/AHA Ước tính 30-40% bệnh nhân suy tim mắc đái tháo đường típ đái tháo đường típ thúc đẩy tiến triển suy tim Do đó, việc dự phòng sớm suy tim bệnh nhân đái tháo đường typ có ý nghĩa quan trọng Nghiên cứu EMPA-REG OUTCOME đánh giá 7020 bệnh nhân đái tháo đường typ 2, tuổi từ 18 trở lên, có bệnh tim mạch (với mức HbA1c 7-9% không dùng thuốc hạ đường máu vịng 12 tuần trước HbA1c 7-10% dùng thuốc hạ đường máu ổn định vịng 12 tuần trước đó), BMI ≤ 45 mức lọc cầu thận ước tính (theo cơng thức MDRD) ≥ 30 ml/phút/1,73 m2 Kết quả: Sau thời gian theo dõi trung vị 3,1 năm, 16 so với giả dược, nhóm dùng Empagliflozin giảm 14% nguy tiêu chí (tử vong tim mạch, nhồi máu tim đột quỵ không tử vong) (p = 0,04 với so sánh kém); tiêu chí phụ, nhóm dùng Empagliflozin giảm 32% tử vong nguyên nhân, giảm 38% tử vong tim mạch, 35% nhập viện suy tim – khác biệt có ý nghĩa thống kê (6) Nghiên cứu DECLARE-TIMI 58 tuyển 17160 bệnh nhân đái tháo đường typ (HbA1c từ 6,5% < 12%), tuổi ≥ 40, khoảng 60% bệnh nhân có nhiều yếu tố nguy (nam từ 55 tuổi, nữ từ 60 tuổi kèm theo yếu tố: tăng huyết áp, rối loạn lipid máu với LDL-C >3,36 mmol/L dùng thuốc hạ lipid máu, hút thuốc), cịn lại có bệnh TM xơ vữa từ trước, hệ số thải creatinin từ 60 ml/phút trở lên (theo Cockcroft-Gault) Sau thời gian theo dõi trung vị TẠP CHÍ TIM MẠCH HỌC VIỆT NAM - SỐ 99.2021 ... vào tháng 8/2021 (16) Trước chứng tin cậy thuyết phục lợi ích chất ức chế SGLT2, chuyên đề khoa học nhằm cập nhật vai trị nhóm thuốc dự phòng điều trị suy tim VAI TRÒ CỦA THUỐC ỨC CHẾ SGLT2 TRONG. .. SGLT2 TRONG ĐIỀU TRỊ VÀ DỰ PHÒNG SUY TIM I Thuốc ức chế SGLT2 điều trị suy tim mạn tính EF giảm (HFrEF): Thuốc ức chế SGLT2 (Dapagliflozin, Empagliflozin), với ức chế men chuyển (ACEI) /ức chế kép... II Thuốc ức chế thụ thể SGLT2 điều trị suy tim mạn tính EF giảm nhẹ EF bảo tồn: Trong nhóm thuốc điều trị tảng có chứng rõ ràng bệnh nhân HFrEF bệnh nhân HFmrEF HFpEF, chứng hiệu thuốc hạn chế,