Nghiên Cứu Microalbumin Niệu Và Một Số Yếu Tố Nguy Cơ Ở Bệnh Nhân Đái Tháo Đường Týp 2.Pdf

CỘNG HÒA XÃ HỘI CHỦ NGHĨA VIỆT NAM 1 ĐẶT VẤN ĐỀ Thế kỷ XXI là thế kỷ của các bệnh nội tiết và rối loạn chuyển hóa Trong số các bệnh nội tiết và rối loạn chuyển hóa bệnh đái tháo đường, nhất là đái thá[.]

1 ĐẶT VẤN ĐỀ Thế kỷ XXI kỷ bệnh nội tiết rối loạn chuyển hóa Trong số bệnh nội tiết rối loạn chuyển hóa bệnh đái tháo đường, đái tháo đường týp xem vấn đề cấp thiết thời đại Bệnh có tốc độ phát triển nhanh, ba bệnh phát triển nhanh giới (ung thư, tim mạch, đái tháo đường) Tỷ lệ mắc bệnh đái tháo đường chiếm khoảng 4% vào năm 1995, dự kiến tăng đến 5,4% vào năm 2025, nghĩa 135 triệu bệnh nhân vào năm 1995, đạt 300 triệu bệnh nhân vào năm 2025 [68] Ở Việt Nam, tỷ lệ mắc bệnh đái tháo đường Hà Nội năm 1991 1,1%, Huế năm 1992 0,96%, Thành phố Hồ Chí Minh năm 1993 2,52% [2], [4], [11] Bệnh đái tháo đường gây nhiều biến chứng mạn tính nguy hiểm Các biến chứng không để lại nhiều di chứng nặng nề cho người bệnh mà nguyên nhân gây tử vong cho người bệnh đái tháo đường đặc biệt đái tháo đường týp thường phát muộn Biến chứng thận biến chứng vi mạch thường gặp nguyên nhân gây suy thận mạn bệnh nhân đái tháo đường nước phát triển Bệnh thận đái tháo đường chiếm 40% số bệnh nhân suy thận mạn giai đoạn cuối Mỹ [64] Tỉ lệ tử vong bệnh nhân đái tháo đường bị suy thận mạn giai đoạn cuối cao bệnh nhân không bị đái tháo đường Ở người đái tháo đường bệnh thận đái tháo đường tăng dần theo thời gian tiến triển bệnh Với đái tháo đường týp tỉ lệ trung bình 15% sau 15 năm 40% sau 30 năm Trong bệnh thận đái tháo đường chiếm tỉ lệ khoảng 40% bệnh nhân đái tháo đường týp 2, số tần suất hàng năm 2% bệnh nhân tiến triển protein niệu [19] Microalbumin niệu coi yếu tố chẩn đoán biến chứng thận tim mạch bệnh nhân đái tháo đường Nghiên cứu bệnh đái tháo đường tương lai Vương Quốc Anh cho thấy bệnh nhân đái tháo đường týp có albumin niệu âm tính năm lại xuất 2% trường hợp có microalbumin niệu dương tính; 2,8%/năm số trường hợp có microalbumin niệu dương tính chuyển sang protein niệu Nếu thời điểm chẩn đoán đái tháo đường týp 2, tỷ lệ microalbumin niệu dương tính vào khoảng 7,3% sau 10 năm tỷ lệ 25% sau 10 năm mắc bệnh tỷ lệ bệnh nhân có protein niệu 5,3% [23] Có nhiều yếu tố nguy liên quan đến xuất microalbumin niệu thời gian tiến triển bệnh thận đái tháo đường, yếu tố gia đình di truyền, tăng đường máu, tăng huyết áp động mạch, rối loạn lipid máu, protein niệu, thuốc lá, béo phì…[19] Để hạn chế tổn thương thận đái tháo đường vấn đề kiểm sốt đường máu cịn phải phối hợp điều trị tốt yếu tố nguy tăng huyết áp microalbumin niệu biến mất, kéo dài ngăn chặn suy thận tiếp diễn [12], [85] Để đánh giá vai trị microalbumin niệu chẩn đốn biến chứng thận bệnh nhân đái tháo đường týp 2, tiến hành nghiên cứu đề tài “Nghiên cứu microalbumin niệu số yếu tố nguy bệnh nhân đái tháo đường týp 2” nhằm mục tiêu sau: Xác định tỷ lệ microalbumin niệu bệnh nhân đái tháo đường týp số albumin/creatinin niệu Khảo sát mối liên quan, tương quan microalbumin niệu với số yếu tố nguy Chương TỔNG QUAN TÀI LIỆU 1.1 BỆNH THẬN ĐÁI THÁO ĐƯỜNG 1.1.1 Đại cương Quá trình hình thành khái niệm: Năm 1764 Cotunnius, lần mô tả protein niệu người mắc bệnh đái tháo đường Ơng ghi nhận tượng phân tách đơng vón protein mẫu nước tiểu đun nóng Những thay đổi bệnh lý vi thể thận người mắc bệnh đái tháo đường (ĐTĐ) tác giả mô tả từ trước kỉ 19 Năm 1877 Armanni Epstein, mô tả tổn thương vi thể thận đặc trưng cho đái tháo đường hình ảnh phồng tế bào ống thận Bẵng thời gian dài, năm 1936 Kimmelstiel Wilson báo cáo đặc điểm giải phẫu bệnh mô cầu thận người mắc bệnh ĐTĐ có protein niệu; bệnh cầu thận đặc hiệu ĐTĐ thừa nhận Các báo cáo vào năm 1940 mô tả hội chứng lâm sàng kết hợp với xơ hóa cầu thận mao mạch Nhưng từ thời gian qua nghiên cứu mổ tử thi người ta nhận thấy tất người mắc bệnh ĐTĐ có protein niệu có thay đổi cầu thận điển hình Vào năm 1951, dựa kết nghiên cứu tập gồm 62 người bệnh, thuật ngữ “bệnh thận đái tháo đường” đề xuất để mô tả hội chứng lâm sàng gồm protein niệu, tăng huyết áp (THA), giảm mức lọc cầu thận Đun nóng nước tiểu để quan sát hình thành đơng vón protein test thử protein niệu thay test định lượng que thử Test sau phương pháp chủ yếu để phát protein niệu thực hành lâm sàng Vào năm 60, ngưỡng protein niệu 0,5 - g/24h đề nghị mức tiêu chuẩn để đánh giá “bệnh thận rõ rệt hay bệnh thận lâm sàng” Mức xuất protein với nồng độ protein nước tiểu phát que thử Sự phát triển test đặc hiệu nhạy hơn, đặc biệt albumin, chứng minh bệnh lý thận tiến triển từ từ, lượng protein đào thải tăng dần nước tiểu người bệnh Giai đoạn sớm q trình thường khơng phát test thường quy, kể que thử chuẩn Mức xuất protein niệu vượt giới hạn bình thường thấp để phát que thử chuẩn xem bệnh thận chớm phát hay giai đoạn có microalbumin niệu (MAU: microalbuminuria) Albumin protein chủ yếu xuất bệnh thận ĐTĐ Quy ước phân giai đoạn bệnh thận ĐTĐ dựa sở nồng độ albumin niệu đặc biệt tốc độ xuất albumin, giúp nhiều cho mục đích nghiên cứu [57] Thuật ngữ bệnh thận lâm sàng (clinical nephropathy) microalbumin niệu dùng để hội chứng lâm sàng Thuật ngữ bệnh thận ĐTĐ (diabetic kidney disease) sử dụng có giai đoạn kết hợp thuật ngữ bệnh cầu thận ĐTĐ (diabetic glomerulopathy) dùng để mơ tả thay đổi mơ học điển hình [1] 1.1.2 Dịch tễ học Đặc điểm dịch tễ học: Các nghiên cứu tỉ lệ mắc tỉ lệ mắc bệnh thận ĐTĐ công bố, thường có kết khác Đó tỉ lệ mắc bệnh thận ĐTĐ chịu ảnh hưởng mạnh yếu tố tiến hành nghiên cứu, cách lựa chọn quần thể (ở bệnh viện hay từ sở chăm sóc ban đầu), yếu tố dân tộc, yếu tố kĩ thuật liên quan đến số lượng loại test thực hiện, tiêu chuẩn để chẩn đoán, đánh giá… Tỉ lệ mắc bệnh thận lâm sàng khác đáng kể nghiên cứu, tùy theo đối tượng nghiên cứu bệnh viện hay quần thể Những kết khác có khác biệt tiêu chuẩn lựa chọn, phương pháp sử dụng để xác định mức xuất albumin niệu (UAER) chủng tộc…Giá trị khác biệt dao động từ - 27% tùy theo nghiên cứu Bệnh thận ĐTĐ nguyên nhân thường gặp gây suy thận giai đoạn cuối Cứ người bị suy thận giai đoạn cuối có người phải lọc máu [53] Theo điều tra năm 1998, tỉ lệ có microalbumin niệu dương tính cao chiếm 71,0% số người bệnh ĐTĐ týp Việt Nam - Người bệnh ĐTĐ týp Thông thường 20 - 30% người bệnh ĐTĐ týp tiến triển tới suy thận giai đoạn cuối buộc phải lọc máu Hằng năm 40% số người bệnh phải lọc máu Mỹ suy thận ĐTĐ nửa số họ ĐTĐ týp Để làm giảm bệnh lý thận ĐTĐ yếu tố quan trọng có tính định quản lý tốt nồng độ đường máu trì tốt số đo huyết áp người bệnh - Người mắc bệnh ĐTĐ týp Sau 20 năm tỉ lệ bệnh thận người mắc bệnh ĐTĐ týp - 10% lứa tuổi 30 Người mắc bệnh ĐTĐ týp 2, có tổn thương thận thời điểm phát bệnh ĐTĐ [1] 1.1.3 Các yếu tố tương quan cấu trúc - chức Chính tiến triển tương đối chậm suy giảm chức thận bệnh thận đái tháo đường thực tế phần người bệnh đái tháo đường tiến triển đến bệnh thận đái tháo đường; dẫn đến nghiên cứu cấu trúc thận để xem liệu điều cung cấp đầu mối chế bệnh sinh tiến hóa bệnh 1.1.3.1 Cấu trúc thận mức lọc cầu thận Diện tích lọc bề mặt mao mạch cầu thận yếu tố cấu trúc chủ yếu định mức lọc cầu thận Các nghiên cứu cắt ngang người bệnh đái tháo đường týp thấy thể tích gian mạch có tương quan nghịch, cịn thể tích cầu thận có tương quan thuận với diện tích bề mặt màng đáy cầu thận mức lọc cầu thận Hơn nữa, bệnh thận giai đoạn nặng, số lượng cầu thận xơ hóa tồn có tương quan âm tính với mức lọc cầu thận (số lượng cầu thận/1 thận từ 0,3 - 1,4x106 người bình thường) Như yếu tố định mức lọc cầu thận là: - Diện tích lọc bề mặt mao mạch, diện tích phụ thuộc vào thể tích cầu thận mức độ nở rộng gian mạch - Số lượng cầu thận có hoạt động chức phụ thuộc vào số lượng ban đầu trừ số cầu thận bị xơ hóa tồn Thể tích cầu thận tăng lên lúc xuất đái tháo đường trở bình thường nhờ điều trị insulin động vật đái tháo đường thực nghiệm Vẫn có tranh luận nghi ngờ liệu tăng kích thước cầu thận có phải yếu tố nguy phát triển bệnh thận sau hay không? Các nghiên cứu cầu thận phân lập chứng minh thể tích cầu thận thay đổi đột ngột có thay đổi áp lực tưới máu Mặc dù có bất cập đó, tượng tăng kích thước cầu thận thấy giai đoạn sớm đái tháo đường đáng ý chắn chứng phản ánh có mặt tăng áp lực nội cầu thận tăng lọc [56], [57] Ở giai đoạn bệnh thận lâm sàng nặng, tăng kích thước cầu thận đáp ứng thích nghi với trình giãn nở gian mạch xơ cầu thận Trong hồn cảnh này, tăng kích thước để bảo tồn mức lọc cầu thận Qua nghiên cứu mô bệnh học cho thấy người bệnh đái tháo đường týp có bệnh thận lâm sàng có cầu thận lớn nhiều so với người mắc bệnh đái tháo đường týp 1, họ có mức lọc cầu thận Có thể nhiều người bệnh mắc đái tháo đường týp có tăng huyết áp trước bệnh thận nặng phát triển (khác hồn tồn với đái tháo đường týp 1), áp lực nội cầu thận thấp người có tăng huyết áp kết bệnh cầu thận Người không mắc đái tháo đường có tăng huyết áp vơ áp lực mao mạch nội cầu thận bình thường Như thế, tác động học lên gian mạch giảm sản xuất chất hơn, cầu thận cứng cho phép tăng kích thước thích nghi lớn giảm diện tích bề mặt lọc Những thay đổi thể tích kẽ có liên quan đến mức lọc cầu thận Kết luận rút từ nghiên cứu sinh thiết cắt ngang nghiên cứu tiến cứu trình tiến triển bệnh Tuy nhiên tương quan nói chung yếu so với thể tích gian mạch Ở người mắc bệnh đái tháo đường týp 2, thay đổi thường chiếm ưu rõ rệt so với đái tháo đường týp Ở mức độ nặng, tổn thương kẽ liên quan chặt chẽ với mức lọc cầu thận, chúng không tương quan chặt với giãn nở gian mạch Như thay đổi cấu trúc có thay đổi khác lên trình tiến triển bệnh thận giai đoạn khác dẫn đến khác biệt đái tháo đường týp týp [1] 1.1.3.2 Cấu trúc thận tốc độ xuất albumin Tăng tốc độ xuất albumin (AER: albumin excretion rate) đái tháo đường liên quan đến thay đổi nhẹ thành phần cấu trúc màng đáy cầu thận Những thay đổi khó quan sát thấy Có khả giảm pha lỗng heparan sulfat proteoglycan liên quan đến tích tĩnh điện dương làm tăng nhẹ AER, làm xuất microalbumin niệu Bằng phương pháp nhuộm “cuprolinic blue”, người ta phát phân tán vị trí tích anion màng đáy cầu thận người bệnh đái tháo đường có microalbumin niệu Khi AER tăng đến mức có biểu bệnh thận lâm sàng, phát triển mạch nối tắt (shunt) dẫn đến giảm chức màng đáy cầu thận khả chọn lọc kích thước đại phân tử lưu hành tuần hoàn Cấu trúc tương ứng shunt chưa rõ Có nhiều giả thuyết hình thành shunt Ví dụ: - Nó quản tồn thể màng đáy cầu thận ngoại vi, hậu phá vỡ hàng rào collagen tích lũy chất - Nó kết tăng sinh mạch máu phát triển màng đáy cầu thận mỏng - Nó chí xuất phát từ giao diện hệ thống gian mạchniệu mà phát triển tăng lên, bệnh cầu thận rõ ràng, đặc biệt người bệnh đái tháo đường týp [57] Các nghiên cứu cắt ngang týp đái tháo đường phát thấy mối tương quan dương tính bề rộng màng đáy cầu thận AER Trong nghiên cứu dọc người bệnh đái tháo đường týp 1, thấy có thay đổi bề rộng màng đáy cầu thận tương quan với thay đổi AER - năm; người ta thấy bề rộng màng đáy cầu thận lúc ban đầu có giá trị yếu tố dự báo tiên lượng AER tới năm sau Nghiên cứu siêu cấu trúc chi tiết cho thấy thay đổi bề rộng mấu chân biểu mô tương quan với AER Điều cho đáp ứng thích nghi nỗ lực làm hẹp ngắn khe lọc mấu chân tiếp giáp Gần hơn, giảm số lượng tế bào có chân (thượng bào) tìm thấy người bệnh đái tháo đường týp týp có bệnh thận lâm sàng, phát lại không thấy người bệnh đái tháo đường týp có microalbumin niệu Có vấn đề lớn phương pháp, liên quan đến đánh giá số lượng chức thượng bào đối tượng nghiên cứu sâu Hy vọng có kết nghiên cứu vai trò thượng bào sinh bệnh học thận trở lên rõ ràng tương lai Các nghiên cứu cắt ngang tập lớn người bệnh đái tháo đường týp tiếp tục cho thấy chồng chéo bệnh cầu thận người có AER bình thường, người có microalbumin niệu người có bệnh thận lâm sàng Trong nhóm sau ln tìm tổn thương gian mạch rõ ràng, số người dù có bệnh cầu thận nặng chức thận AER lại bình thường Những người có microalbumin niệu nói chung có tăng thể tích gian mạch, đặc biệt họ có tăng huyết áp [56] Những kết gây tranh luận sôi tầm quan trọng tổn thương cầu thận phát triển tiến triển bệnh thận Một trường phái đề xuất tổn thương kết khơng tránh khỏi đái tháo đường - tổn thương cấu trúc khơng quan trọng? Quan điểm đối kháng cho số người có microalbumin niệu thối triển mức bình thường; có nghĩa suy thận phải kết không tránh khỏi nephron, nên tiến triển cấu trúc phải quan trọng Những thay đổi bệnh học dày màng đáy cầu thận, tăng nhẹ chất gian mạch hậu tác động lâu dài tăng đường máu Đây xem đặc điểm sớm cho người tiến triển đến suy thận Vì sinh thiết thận chủ yếu thủ thuật thực nghiệm chăm sóc đái tháo đường thường quy, định lượng AER số đánh giá tiến triển lâm sàng quan trọng Những thay đổi ống-kẽ thận tương quan với AER hậu tăng lạm dụng protein người có bệnh thận nặng [1] 1.1.4 Cơ chế bệnh sinh bệnh thận đái tháo đường Nồng độ đường máu gia tăng liên kết với nhóm acid amine protein để tạo thành sản phẩm đường hóa Hb gắn đường Các sản phẩm đường hóa đơn thối triển sau đường máu cải thiện Tuy nhiên tăng đường máu kéo dài, tạo nên sản phẩm sau đường hóa bậc cao (AGE = Advanced Glycation End Products) khơng thối triển Sự đường hóa khơng hồi phục protein làm tổn thương chức 10 chúng tạo nên thuộc tính gây viêm Tóm lại diễn biến BTĐTĐ sau: 1.1.4.1 Sự đường hóa bậc cao Sự đường hóa bậc cao liên quan tăng đường huyết dẫn tới bất thường cấu trúc rối loạn chức cầu thận bệnh nhân ĐTĐ - Giai đoạn 1: Glucose + Hb chủ yếu HbA1c - Giai đoạn 2: Các sản phẩm sau phản ứng Amadori acid hóa thành chất trung gian có hoạt tính, gắn kết vào protein (collagen) tạo thành sản phẩm sau đường hóa bậc cao (AGEPs) - Giai đoạn 3: Các AGEPs gắn vào thụ thể đặc biệt đại thực bào, tế bào nội mạc mạch tế bào trung mô cấy dẫn đến gia tăng chất TGF β (Transforming Growth Factor β) Khi nồng độ đường máu cao, gia tăng chất AGEPs TGFβ dẫn tới tăng sinh tế bào trung mô [1], [12], [19] 1.1.4.2 Tác động protein kinase C (PKC) - Điều khiển chức khác tế bào mạch máu: co mạch, dòng máu chảy, tăng trưởng, tăng sinh tế bào, độ thẩm thấu mạch máu tổng hợp protein matrix ngồi tế bào - Sự kích hoạt mãn tính PKC tiêu biểu cho chế biến đổi chức BTĐTĐ [1], [12], [19] 1.1.4.3 Chuyển hóa theo đường Polyol - Tại tổ chức thu nhận Glucose trực tiếp không cần Insulin, gia tăng đường huyết chuyển hóa trực tiếp chủ yếu theo đường polyol kết tích tụ nồng độ sorbitol giảm hoạt tính men Na+-K+ATPase Chuyển hóa glucose theo đường polyol quy cho gây thay đổi sớm chức mạch máu BTĐTĐ - Sự sử dụng chất ức chế men khử aldose, loại men điều chỉnh chuyển đổi glucose thành sorbitol có tác dụng làm giảm protein niệu [1], [12], [19] 79 Kết nghiên cứu chúng tơi cho thấy nhóm MAU (+) có cao khơng có ý nghĩa số lượng bệnh nhân cịn ít, phương pháp đánh giá bilan lipid microalbumin niệu khác nghiên cứu Tuy nhiên rối loạn lipid đái tháo đường có microalbumin niệu mặt chế thường tồn yếu tố nguy cho biến chứng tim mạch tử vong bệnh nhân [81] 4.2.11 Creatinin máu Nồng độ creatinin huyết nhóm MAU (+) MAU (-) giới hạn bình thường khác biệt nhóm khơng có ý nghĩa thống kê với p > 0,05 Các tác giả Nguyễn Khoa Diệu Vân (2000), Nguyễn Văn Quýnh (2005), Trần Xn Trường (2008) thấy khơng có khác biệt creatinin máu nhóm với p > 0,05 [22], [13], [20] Kết chứng tỏ xuất MAU với tổn thương sớm cầu thận chức thận hồn tồn bình thường đánh giá xét nghiệm sinh hóa thường quy Như MAU (+) bệnh nhân đái tháo đường yếu tố cảnh báo cần quan tâm thời điểm này, điều trị bảo tồn cịn tác dụng hữu ích cho bệnh nhân 4.3 TƯƠNG QUAN GIỮA MICROALBUMIN NIỆU VÀ MỘT SỐ YẾU TỐ NGUY CƠ Kết nghiên cứu cho thấy có mối tương quan thuận MAU thời gian phát bệnh, BMI, vòng bụng, HATTh, HATTr, glucose, HbA1c, triglycerid khơng có mối tương quan MAU cholesterol tồn phần, LDL-C, HDL-C, ure, creatinin máu Trong tương quan MAU thời gian phát bệnh, vòng bụng, HATTh, HATTr chặt chẽ với r 0,51; 0,4; 0,53; 0,52; tương quan MAU BMI, glucose, HbA1c, triglycerid mức độ vừa với r tương ứng 0,34; 0,32; 0,32; 0,22 80 Tác giả Hồ Xuân Sơn (2007) ghi nhận có mối tương quan thuận microalbumin niệu thời gian phát bệnh, vịng bụng, glucose máu, HbA1c, HATTh khơng có mối tương quan với HATTr bilan lipid [15] Nghiên cứu Trần xuân Trường Nguyễn Chí Dũng (2008) cho thấy có mối tương quan MAU glucose máu, HbA1c [20] Nghiên cứu Søren Nielsen (1995) ghi nhận có mối tương quan HATTh HATTr lưu động 24 với r = 0,61, p < 0,002; r = 0,54, p