Sư biê n đô i ngưng tập tiê u cầu và fibrinogen trong đột quy thiếu máu não

1 I ĐẶT VẤN ĐỀ Tai biến mạch máu não (TBMMN) thể rối loạn tuần hoàn não cấp, thường nặng, xuất đột ngột, không gây tử vong để lại di chứng nặng nề [3], [5], [8] Theo thống kê TCYTTG năm 1998, nước phát triển TBMMN nguyên nhân tử vong đứng hàng thứ sau ung thư bệnh tim mạch Tỷ lệ mắc bệnh nước phát triển cao Theo Manzella SM, Galante K (2000), Mỹ năm có đến 700.000 người mắc bệnh tỷ lệ tử vong chiếm 1/ trường hợp [3], [8] Có nhiều nguyên nhân, yếu tố ảnh hưởng, tác động tới bệnh lý yếu tố rối loạn đơng cầm máu Cơ chế đơng máu bình thường thăng bên nguy chảy máu thiếu hụt yếu tố đông máu (di truyền hay mắc phải) bên nguy tăng đông huyết khối gây tắc mạch tăng vài yếu tố đông máu sinh lý hay bệnh lý kích hoạt hệ đơng máu, giảm yếu tố chống đơng, giảm hay ức chế hệ tiêu sợi huyết, vai trò quan trọng ngưng tập tiểu cầu yếu tố đông máu sinh lý prothrombin, APTT, fibrinogen Sự phát triển tình trạng tăng đơng dẫn tới huyết khối, gây hội chứng tắc mạch Khi thành động mạch bị tổn thương (lớp nội mạc lớp áo giữa), đại thực bào xuyên m.ạch vào lớp áo thành động mạch, mang theo bào tương thành phần lipit (cholesterol) (gọi tế bào có bọt ) tích tụ, tập trung, sau bị tổn thương màng tế bào, tế bào chết để lại dải lipit; tiểu cầu, hồng cầu, bạch cầu, q trình đơng máu, lắng đọng Ca ++ tạo màng bao bọc mảng vữa xơ Tại mảng vữa xơ tiết enzym phá huỷ màng, làm cho màng bao bọc mảng vữa xơ bị nứt vỡ,tại tiểu cầu ngưng tập tăng kết dính lại với tạo thành nút trắng , kích hoạt q trình đơng máu tạo fibrinogen bền vững hình thành cục máu đơng gây thiếu máu cấp tính tổ chức chỗ tắc gây nên., nhồi máu não, nhồi máu tim cấp tính, hoại tử chi [7],[11], Nghiên cứu huyết khối động mạch cịn cho thấy tăng đơng có liên quan chặt chẽ với rối lọan lipid máu tăng huyết áp Thực nghiệm lâm sàng xác nhận tắc hẹp động mạch huyết khối biến chứng thường gặp gây hậu nặng nề bệnh nhân tăng huyết áp [10], [11],[14] Như áp lực máu tăng cao, biến động kéo dài biến chứng bệnh nhân lại huyết khối gây nên chảy máu Nhiều cơng trình nghiên cứu cho thấy tình trạng tăng hoạt hóa hệ thống đông cầm máu dẫn đến huyết khối gây tắc hẹp động mạch bệnh nhân tăng huyết áp Ở bệnh nhân tăng huyết áp có đầy đủ yếu tố gây huyết khối thử nghiệm Virchow: Bất thường thành mạch, bất thường dòng chảy máu, bất thường thành phần máu [2], [11] .Trên giới có nhiều cơng trình nghiên cứu đột quỵ thiếu máu não chúng nhận thấy chức tiểu cầu có vai trị rất quan trọng hình thành mảng vữa xơ động mạch q trình đơng máu với yếu tố huyết áp,rối loạn lipid máu ở bệnh nhân đột quỵ thiếu máu não,trong chuyên đề chúng xin được đề cập đến: Sự biến đổi ngưng tập tiểu cầu fibrinogen đột quỵ thiếu máu não Mối tương quan độ ngưng tập tiểu cầu,yếu tô đông máu với rối loạn lipid, tăng huyết áp đột quỵ.thiếu máu não II TỔNG QUAN VỀ TIỂU CẦU VÀ YẾU TỐ ĐÔNG MÁU Tổng quan tiểu cầu [4], [14], [17 - Các thành phần tham gia: Thành mạch tiểu cầu Ngồi cịn có tham gia số yếu tố huyết tương yếu tố von Willebrand, fibrinogen Ở giai đoạn này, tiểu cầu đóng vai trị quan trọng 1.1 Cấu trúc tiểu cầu: Tiểu cầu tế bào không nhân sản xuất từ nguyên mẫu tiểu cầu tuỷ xương Ở máu ngoại vi, tiểu cầu lưu hành với số lượng 150 x 109/1 đến 350 x 109/1 [2] Dưới kính hiểu vi quang học, tiểu cầu có hình bầu dục, đường kính thay đổi từ 1,2 đến 2,3 m Kính hiển vi điện tử cho thấy tiểu cầu có siêu cấu trúc phức tạp, chủ yếu gồm hệ thống màng, hệ thống vi quản ngoại vi, hệ thống ống đặc, nhiều hạt hệ thống kênh mở - Cấu trúc màng: Màng tiểu cầu gồm số glycoprotein quan trọng có vai trị thụ thể (receptor) bề mặt, giữ vai trò quan trọng thực chức tiểu cầu Các phospholipid điện tích âm, đặc biệt phosphatidylserine có vai trị quan trọng q trình đơng máu Một số glycoprotein màng tiểu cầu: Glycoprotein IIb IIIa (GP IIb IIIa): Phức hệ GP IIb/IIIa thụ thể có nhiều bề mặt tiểu cầu đóng vai trị quan trọng q trình ngưng tập tế bào GPIIb/IIIa hoạt hoá tiểu cầu trạng thái hoạt hoá Hoạt hố GPIIb/IIIa q trình gồm nhiều bước, khởi đầu cảm ứng thụ thể tạo cầu nối có hồi phục với fibrinogen, cuối cầu nối bền vững, không hồi phục Ở đây, fibrinogen có tác dụng cầu nồi phân tử GPIIb/IIIa hai tiểu cầu nằm liền kề [17], [20] Quá trình fibrinogen nối với GPIIb/IIIa bị ức chế kháng thể đơn dòng kháng GPIIb/IIIa Một vài chất ức chế trình nối GPIIb/IIIa với fibrinogen nghiên cứu phát triển ứng dụng lâm sàng tirofiban, lamifiban Các glycoprotein khác: GP Ib, IX, V; DP Ic/Iia, GP IV Các glycoprotein màng tiểu cầu có tác dụng trung gian trình tương tác tiểu cầu với nhau, tiểu cầu với thành phần mạch máu GPIIb/IIIa với tế bào khác Những hiểu biết chế phân tử tương tác góp phần to lớn phát triển phương pháp nghiên cứu chức tiểu cầu chất ức chế chức tiểu cầu nhằm mục đích hạn chế biến chứng tắc mạch gây nên tăng hoạt hóa tiểu cầu Sơ đồ 1.1: Dính ngưng tập tiểu cầu[11] 1.2 Chức tiểu cầu: Chức tiểu cầu làm bền vững mạch máu, tạo nút cầm máu ban đầu tham gia q trình đơng máu huyết tương Tiểu cầu thực chức nhờ đặc tính sau: + Đặc tính hấp phụ, dự trữ vận chuyển chất: Đặc tính làm cho tiểu cầu dễ dàng vận chuyển chất cần thiết cho q trình cầm máu + Đặc tính dính (adhesion): Đây tượng tiểu cầu dính vào bề mặt lạ tổ chức nội mạc bộc lộ mạch máu bị tổn thương (invivo) bề mặt ống nghiệm thuỷ tinh, lam kính (invitro) Các thành phần tham gia vào tượng dính tiểu cầu: Collagen, glycoprotein Ib, yếu tố von Willebrand + Đặc tính ngưng tập (aggregation): Đây tượng tiểu cầu dính với thành đám Các chất gây ngưng tập tiểu cầu: ADP (adenosine diphosphate), collagen, thrombin, adrenalin, serotonin, acide arachidonic, phức hợp miễn dịch, globulin miễn dịch Trong đó, ADP tác nhân gây ngưng tập tiểu cầu quan trọng chất gây ngưng tập tiểu cầu cách độc lập không phụ thuộc tác nhân khác giúp cho phản ứng ngưng tập tác nhân khác xảy đầy đủ Ngoài ra, ADP tham gia vào nhiều phản ứng khác tiểu cầu giúp cho phản ứng ngưng tập tiểu cầu, nhanh chóng tạo nút cầm máu ban đầu, làm ngừng chảy máu Kết nghiên cứu gần cho thấy ADP phát huy hiệu đầy đủ có tham gia thụ thể tiểu cầu: P2Y1 P2TAC cần thiết để tượng ngưng tập xảy tối đa Hai thụ thể trọng tâm nghiên cứu thuốc ức chế ngưng tập tiểu cầu dự phòng điều trị huyết khối [10],[11],[20] Các thành phần tham gia q trình ngưng tập tiểu cầu gồm có collagen, glycoprotein IIb/IIIa, fibrinogen Tiểu cầu hoạt hoá bộc lộ thụ thể glycoprotein IIb/IIIa gắn với fibrinogen, fibrinogen tác dụng cầu nối tiểu cầu làm chúng ngưng tập với Sau ngưng tập, tiểu cầu tiết giải phóng chất hạt qua hệ thống kênh mở Bên cạnh đó, màng phospholipid tiểu cầu hoạt hố giải phóng acide arachidonic, chất chuyển thành prostaglandin sau thromboxan A2 có tác dụng gây ngưng tập tiểu cầu mạnh Những tượng làm trình ngưng tập tiến xa Quá trình cầm máu ban đầu: Khi mạch máu bị tổn thương, tiểu cầu dính vào tổ chức nội mạc vừa bộc lộ Hiện tượng dính làm tiểu cầu trở nên hoạt hố, thay hình đổi dạng, ngưng tập có khả hồi phục, tiết sau ngưng tập thứ phát khơng hồi phục Các phản ứng dính, tiết, ngưng tập, gắn bó với thúc đẩy tạo nên đám ngưng tập tiểu cầu, hình thành nút cầm máu trắng giàu tiểu cầu Nút cầm máu hình thành nhanh chóng sau mạch máu tổn thương, có đặc điểm yếu, dễ vỡ, củng cố lưới fibrin nhờ q trình đơng máu huyết tương [8], [14] Sơ đồ 1.2 Các glycoprotein màng tiểu cầu chức chúng 1.3 Ngưng tập tiểu cầu Ngưng tập tiểu cầu xét nghiệm có giá trị đánh giá chức tiểu cầu Đánh giá độ ngưng tập tiểu cầu phương pháp ngày sử dụng rộng rãi để nghiên cứu chức tiểu cầu, đặc biệt trường hợp tăng hoạt hóa tiểu cầu để góp phần định điều trị thuốc ức chế ngưng tập tiểu cầu [6], [10], [10], [11] Ajzenberg, Dougad M., Lechi C xác nhận tăng ngưng tập tiểu cầu đóng vai trị bệnh lý bệnh động mạch vành cấp tính, nhồi máu tim, đau thắt ngực không ổn định bệnh nhân THA [15], [32] Mặt khác, nhiều tác giả khác [11], [18], Puri R.N xác định ADP chất gây ngưng tập tiểu cầu quan trọng ADP không gây ngưng tập tiên phát mà gây ngưng tập thứ phát Ngồi ra, ADP cịn gây thay hình, đổi dạng tiết tiểu cầu Chính vậy, nghiên cứu đánh giá tăng hoạt tính tiểu cầu, ADP ln sử dụng để làm chất kích tập tăng ngưng tập tiểu cầu với ADP phản ánh tình trạng tăng hoạt hóa tiểu cầu Breddin, qua nghiên cứu mình, cho tăng ngưng tập tiểu cầu yếu tố nguy tắc động mạch xét nghiệm đánh giá ngưng tập tiểu cầu định rộng rãi cho bệnh nhân bị vữa xơ động mạch tăng huyết áp, rối loạn lipod máu [20] Grotemeyer nghiên cứu ngưng tập tiểu cầu 33 bệnh nhân nhồi máu não so sánh với 71 người bình thường, kết cho thấy có 46% bệnh nhân nhồi máu não độ ngưng tập tiểu cầu vượt X + 2SD nhóm chứng [11] SharpDS nghiên cứu ngưng tập tiểu cầu bệnh nhân bị bệnh mạch vành khẳng định hoạt hóa tiểu cầu có mối liên quan chặt chẽ với bệnh đột quỵ thiếu máu não [46] Như vậy, kết hầu hết nghiên cứu xác nhận vai trò quan trọng tăng hoạt hóa tiểu cầu huyết khối động mạch giá trị xét nghiệm ngưng tập tiểu cầu đánh giá tình trạng Trước đây, Việt Nam, đánh giá ngưng tập tiểu cầu dựa vào độ tập trung lam kính sử dụng xét nghiệm mang tính chất định tính, góp phần đánh giá trường hợp nghi ngờ giảm chức tiểu cầu Từ năm 2006, Bệnh viện TƯ Huế trang bị máy đo ngưng tập tiểu cầu tự động bắt đầu triển khai nghiên cứu ngưng tập tiểu cầu người Việt Nam trưởng thành bình thường, tiếp nghiên cứu ngưng tập tiểu cầu số tình trạng bệnh lý Hiện nay, máy đo ngưng tập tiểu cầu trang bị số bệnh viện kỹ thuật đo ngưng tập tiểu cầu áp dụng rộng rãi thực tiễn lâm sàng với ưu điểm dễ dàng nhận thấy đánh giá cách xác khả ngưng tập tiểu cầu tất trường hợp rối loạn : giảm tăng ngưng tập Fibrinogen 2.1 Sinh hóa fibrinogen [14], [21] Fibrinogen glycoprotein tương đối khơng hịa tan Nó chứa từ 35% cacbonhydrate, chế phẩm tinh khiết đồng nhất, thu từ số phương pháp sinh hóa tương đối đơn giản Fibrinogen tinh khiết đông từ 95-97% thrombin, số xấp xỉ với lý thuyết 3-5% phân tử bị fibrinogen q trình đơng máu Trọng lượng phân tử fibrinogen 340.000 phân tử fibrinogen chứa nhiều vị trí mang Ca++ Một vài ảnh kính hiển vi điện tử cho thấy gồm tiểu đơn vị dạng nốt liên kết với sợi mỏng Một chứng khác gợi ý phân tử fibrinogen có dạng hình cầu hình xúc xích Nghiên cứu tiểu đơn vị phân tử fibrinogen phân tích protein gốc tác nhân sulfit natri bromurecyanua gợi ý fibrinogen có cấu trúc hai phần (nhị hợp) Mỗi nửa phân tử chứa chuỗi polypeptide tương tự không giống hệt ( A.,  B. ) có trọng lượng phân tử tương ứng 73.000, 60.000, 50.000 Hai nửa phân tử nối với cầu nối disulfit nội dimer chuỗi chứa nửa nối với cầu nối disulfit chuỗi tập trung phần tận N phân tử (Nút disulfit tận N) Các nút disulfit dường nằm phần trung tâm phân tử Ba đôi acid amin tận N cịn lại có fibrinogen người chúng alanin hay asparagin (chuỗi ), pyroglutamic (chuỗi ) tyrosin (chuỗi ) Hai đôi peptide lấy di từ phân tử fibrinogen tiêu protein hoạt động thrombin, chúng fibrinopeptide A B tương ứng với N tận chuỗi alpha beta Các peptide tận chuỗi gamma không bị lấy hoạt động thrombin Fibrinogen B đồng chất mặt hóa học, fibrinopeptide A phân lập riêng biệt (AY AP) Sự lấy bỏ fibrinopeptide B không yêu cầu đông máu thông thường diễn tiến chậm lấy fibrinopeptide A nhiên đông máu không khởi đầu phần lớn fibrinopeptide A lấy 2.2 Sinh động học fibrinogen [10], [11], [49] Fibrinogen tổng hợp tế bào nhu mơ gan, xấp xỉ 75% fibrinogen có huyết tương, nơi mà nồng độ thường dao động từ 160-450 mg/dl Nó có lượng hạch bạch huyết vào tuần hồn qua bạch huyết gan Nó tìm thấy nhiều mơ kỹ thuật huỳnh quang Các nghiên cứu biến đổi fibrinogen đánh dấu đồng vị phóng xạ cho thấy động lực học dị hóa fibrinogen phức tạp Tỉ lệ luân chuyển fibrinogen người từ 1,7-5,0g/ngày (30-60mg/kg/ngày) Đời sống nửa đời sinh học fibrinogen từ 3-5 ngày Các nghiên cứu biến đổi fibrinogen đánh dấu Iode cho số tương tự Có chứng cho dị hóa xảy liên tục xảy liên quan đến chuyển đổi fibrinogen thành dẫn chất hịa tan có trọng lượng phân tử thấp Các dẫn xuất thơng thường chiếm 20% fibrinogen huyết tương, điều kết hoạt động plasmin Sự dị hóa fibrinogen thúc đẩy nhiều yếu tố sinh lý, số chúng hoạt động mạnh dẫn đến thoái giáng đáng kể chuỗi alpha Trong q trình giải thích lượng nhỏ fibrinopeptide A thường có máu Ở thể người, vị trí dị hóa fibrinogen chưa biết thối giáng thực tế bào nội mô, dường xảy tốc độ nhanh vị trí ngoại bào Fibrinogen chất phản ứng giai đoạn cấp tốc độ sản xuất tăng nhiều nhiều kích thích khơng đặc hiệu khác Có chứng gián tiếp nồng độ huyết tương sản phẩm thối giáng fibrinogen hoạt động chế Feedback (phản hổi), có lẽ cấu thành yếu tố điều hòa quan trọng tốc độ tổng hợp fibrinogen giả thuyết bàn cãi Thrombin, Prostaglandin El, yếu tố giãn mạch khác chất tinh chế từ nước tiểu người kích thích sản xuất fibrinogen cách đáng kể Tăng fibrinogen máu tác nhân sinh mủ chiết xuất khác vi khuẩn trung hịa thơng qua tác dụng bạch cầu Trong cấy mô, acide béo tự làm tăng tổng hợp fibrinogen nhát cắt gan người THA có kết hợp nguy thường gặp nặng nề so với bệnh nhân THA đơn độc - Tăng huyết áp thay đổi dòng chảy: Tăng huyết áp làm hẹp lòng mạch, giảm tính đàn hồi nhiều nguyên nhân: Do tượng co mạch giảm sản xuất chất giãn mạch từ tế bào nội mạc chức năng, có mặt cục đơng giàu tiểu cầu Giảm tính đàn hồi thành mạch, hẹp lịng mạch làm thay đổi dòng chảy máu bệnh nhân THA Ở bệnh nhân THA, dòng chảy hỗn loạn xuất hiện, lực dịch chuyển khu trú tăng lên, tăng tương tác tiểu cầu dẫn đến tình trạng tiểu cầu tăng hoạt hóa: tăng dính, ngưng tập, tiết Hậu hình thành cục đơng giàu tiểu cầu (cục máu trắng) Thay đổi dòng chảy máu ngun nhân gây tăng hoạt hóa q trình đơng máu: Đường đơng máu nội sinh tăng hoạt hóa tăng hoạt hóa nhóm yếu tố đơng máu tiếp xúc [10],[11] Đường đơng máu ngoại sinh hoạt hóa áp lực máu tăng cao biến động liên tục gây tổn thương tế bào, tổn thương mạch máu giải phóng thromboplastin tổ chức - Tăng huyết áp thay đổi thành phần máu: Những bất thường thành phần máu thử nghiệm Virchow gặp bệnh nhân THA, tình trạng tăng hoạt hóa tiểu cầu, tăng nồng độ, hoạt tính yếu tố đơng máu giảm hoạt hóa hệ thống tiêu sợi huyết + Tăng hoạt hóa tiểu cầu bệnh nhân tăng huyết áp xác nhận điểm biến chứng tắc mạch bệnh nhân Nghiên cứu Keidar S, Oiknine J cho thấy tăng hoạt hóa tiểu cầu xuất sớm bệnh nhân tăng huyết áp đóng vai trị quan trọng khởi đầu q trình xơ mỡ động mạch Tăng hoạt hóa tiểu cầu yếu tố thúc đẩy biến chứng tắc mạch tăng huyết áp Sự tăng hoạt hóa tiểu cầu khơng trở bình thường bệnh nhân 2 điều trị tăng huyết áp Vì vậy, số nhà nghiên cứu cho cần điều trị thuốc ức chế hoạt hóa tiểu cầu song song thuốc hạ huyết áp bệnh nhân [11],[25] Tình trạng tăng hoạt hóa tiểu cầu xảy bệnh nhân THA nhiều yếu tố gây nên: Giảm sản xuất chất ức chế ngưng tập tiểu cầu, tăng số lần va chạm tiểu cầu thay đổi số dịch chuyển + Tăng nồng độ tăng hoạt hóa yếu tố đơng máu: Tăng nồng độ tăng hoạt tính cấc yếu tố đông máu thường gặp THA Tăng nồng độ yếu tố phụ thuộc vitamin K: yếu tố II, VII, IX yếu tố X xác nhận qua nhiều nghiên cứu thực nghiệm lâm sàng Đặc biệt, tăng nồng độ fibrinogen thường gặp bệnh nhân THA yếu tố nguy tim mạch ngày quan tâm Ở bệnh nhân THA có nồng độ fibrinogen tăng 350mg/dl nguy tim mạch tăng gấp 12 lần so với bệnh nhân tăng huyết áp có nồng độ fibrinogen bình thường Chính vậy, rối loạn đơng cầm máu thường gặp bệnh nhân tăng huyết áo tình trạng tăng đơng, tạo huyết khối, gây tắc hẹp động mạch gây nên biến chứng nặng nề: tắc hẹp động mạch vành gây bệnh lý mạch vành đau thắt ngực, nhồi máu tim, tác động mạch não gây nhồi máu não, tắc hẹp động mạch ngoại vi động mạch đùi Đây có lẽ ngun nhân giải thích điều trị giảm huyết áp cho kết song song với giảm biến chứng tắc mạch Điều trị chống đơng ức chế hoạt hóa tiểu cầu cho thấy kết dự phòng điều trị tắc mạch bệnh nhân [6], [7], [40] Rối loạn lipid máu, ngưng tập tiểu cầu đông máu 5.1 Những thành phần lipid huyết tương: + Cholesterol: Chủ yếu tổng hợp gan, đóng vai trị thiết yếu cấu tạo màng tế bào Cholesterol toàn phần bao gồm cholesterol tự cholesterol ester hóa (cholesterol ester) Cholesterol chiếm 75% thành phần mảng xơ vữa, yếu tố nguy bệnh tim mạch + Triglycerid (TG): TG cấu tạo phân tử glycerol có gắn acid béo, nguồn lượng thể + Lipoprotein huyết tương: Lipid không tan huyết tương nên vận chuyển dạng lipoprotein Lipoprotein kết hợp lipid (triglycerid, cholesterol, phospholipid acid béo) với protein chuyên biệt apoprotein Các loại lipoprotein khác kích thước tỷ trọng thành phần tương đối triglycerid cholesterol ester lõi chất apoprotein bề mặt [1],[11] 5.2 Phân loại rối loạn lipid máu Bảng 1.2 Đánh giá bilan lipid theo ATP III (2001) [7] Thành phần TC HDL LDL TG Nồng độ (mmol/l) Đánh giá nguy 1,6 Cao < 100 < 2,6 Tối ưu 100- 129 2,6- 3,4 Gần tối ưu 130- 159 3,4- 4,2 Cao giới hạn 160- 189 4,2- ≥ 190 ≥5 < 150 < 1,7 Bình thường 150- 199 1,7- 2,3 Cao giới hạn 200- 499 2,3- 5,7 Cao >500 > 5,7 Cao giới hạn Cao Rất cao Rẩt cao Giữa rối loạn lipid hệ thống đơng cầm máu có mối liên quan chặt chẽ, điều nhiều nghiên cứu thực nghiệm thực tế lâm sàng chứng minh Hầu hết nghiên cứu cho thấy có tình trạng tăng hoạt hóa hệ thống đông cầm máu bệnh nhân rối loạn lipid Ở bệnh nhân này, tiểu cầu tăng khả dính, ngưng tập tiết Kết nghiên cứu số tác giả cho thấy có tương quan thuận chặt chẽ nồng độ LDL-C chức tiểu cầu Tình trạng tăng cường hoạt hóa tiểu cầu rôi loạn lipid, theo nhiều tác giả hấp phụ LDL-C lên bề mặt tiểu cầu làm tăng nồng độ receptor có vai trị chủ đạo q trình dính ngưng tập tế bào Mặt khác tình trạng tăng cao nồng độ lipids máu bệnh nhân làm thay đổi nhớt máu làm tăng tượng dính tiếp tăng ngưng tập tiểu cầu Hơn nữa, bệnh nhân rối loạn lipid máu, có tỷ lệ cao tăng nồng độ fibrinogen - cầu nối cần thiết cho tượng ngưng tập tiểu cầu [1],[11], Tăng cholesterol, tăng phospholipid màng tiểu cầu tăng tương tác tiểu cầu bệnh nhân rối loạn lipid Hậu tiểu cầu tăng hoạt hóa, làm tăng mức cần thiết trình tạo nút cầm máu kỳ đầu giai đoạn đông máy huyết tương Kiểm tra tình trạng hoạt hóa tiểu cầu trước sau điều trị rối loạn lipid máu cho thấy giảm nồng độ cholesterol chế độ ăn kiêng thuốc làm giảm song song mức độ hoạt hóa tiểu cầu Ảnh hưởng lipoprotein LDL- C lên tình trạng hoạt hóa tiểu cầu xác nhận thực nghiệm đánh giá mức độ hoạt hóa tế bào trước sau ủ lipoprotein với tiểu cầu rửa dung dịch đệm [11] Các thuốc ức chế ngưng tập tiểu cầu chứng minh có hiệu dự phòng thứ phát biến chứng tổn thương vữa xơ động mạch mạch vành, mạch não động mạch chi Ngoài tiểu cầu, yếu tố tham gia hệ thống đông máu tiêu sợi huyết có thay đổi rõ rệt bệnh nhân rối loạn lipid Tăng cholesterol máu làm tăng nồng độ marker tế bào nội mạc huyết tương thrombomodulin, yếu tố von Willebrand marker đông máu: TAT (thrombin - antithrombin III), FPA (fibrinopeptid A) Tăng triglycerid máu làm tăng hoạt hóa q trình đơng máu tăng hoạt hóa yếu tố VII, VIII yếu tố X ức chế trình fibrin tăng tiết PAI - 1, ức chế hoạt tính t- PA cân đưa đến hậu hình thành huyết khối Mặt khác, lipoprotein (a) mang nhiều cholesterol, apoprotein (a), cấu trúc apoproteins (a) giống cấu trúc plasminogen nên cạnh tranh với chất này, hậu làm suy yếu hệ thống tiêu sợi huyết dễ dàng tạo huyết khối cục máu đông không tiêu kịp thời Tăng lipid thúc đẩy hình thành huyết khối tăng hoạt hóa yếu tố đơng máu phụ thuộc vitamin K (II, VII, IX, X) Qua kết quả nghiên cứu 40 bệnh nhân rối loạn lipid,Moishita kết luận có mối tương quan chặt chẽ giữa nồng độ cholesterol và nồng độ yếu tốVII,IX Nghiên cứu cho thấy tình trạng suy yếu hệ thống tiêu sợi huyết bệnh nhân tăng triglycerid tăng cao nồng độ chất ức chế hoạt hóa plasminogen (PAI: Plasminogen Activation Inhbitor) [1],[32] 5.3 Đông cầm máu bệnh nhân tai biến mạch máu não có tăng huyết áp kết hợp rối loạn lipid Nhiều nghiên cứu giới Việt Nam xác nhận THA RLLP yếu tố nguy quan trọng gây bệnh lý tim mạch thường kết hợp bệnh nhân Sự kết hợp hai yếu tố nguy làm tăng thêm rối loạn đông cầm máu THA RLLP gây nên Hậu tình trạng tăng đơng máu xảy mạnh hơn, nguy tắc hẹp mạch huyết khối cao THA RLLP Tạo huyết khối xảy mảng vữa xơ bị loét hay không bị loét Đầu tiên huyết khối trắng - giàu tiểu cầu - sau huyết khối hỗn hợp Trong động mạch có đường kính lớn, huyết khối dính vào thành mạch làm hẹp lòng mạch Trường hợp huyết khối bị bong di chuyển tạo tượng thuyên tắc cục máu đông - hay gặp địa vữa xơ nặng có yếu tố thuận lợi can thiệp ngoại khoa Trong động mạch vừa nhỏ, huyết khối gây tắc hoàn toàn lòng mạch dẫn đến tai biến thiếu máu cục Theo Lechi C., THA RLLP yếu tố nguy tim mạch thường kết hợp với kết hợp làm cho tỷ lệ biến chứng tỷ lệ tử vong tăng lên Nguyễn Thị Nữ cho kết hợp THA RLLP bệnh nhân làm tăng biến chứng tim mạch [11],[32] Như vậy, huyết khối hẹp tắc động mạch biến chứng thường gặp gây hậu nặng nề bệnh nhân tim mạch nói chung bệnh nhân THA kết hợp RLLP nói riêng Nguyên nhân gây nên biến chứng tình trạng rối lọan đơng máu nghiêng tăng đơng đa yếu tố: Tổn thương thành mạch, tăng hoạt hóa tiểu cầu, tăng hoạt hóa động máu, suy yếu hệ thống tiêu sợi huyết III KẾT LUẬN Hiện đột quỵ vẫn là một vấn đề khó khăn y học vì tỷ lệ tử vong tử vong cao và để lại hậu quả nặng nề Mặc dù đã có nhiều tiến bộ chẩn đoán và điều trị việc sâu nghiên cứu về tiểu cầu để đánh giá chức năng,vai trò tiểu cầu và mới tương quan với fibrinogen,lipide,tăng hút áp , qua giúp thầy thuốc sử dụng thuốc chống đông chống ngưng tập tiểu cầu kết hợp thuốc hạ huyết áp ,thuốc giảm lipide máu cách hợp lý, thời điểm, điều chỉnh liều phù hợp, hiệu giai đoạn cấp và/hoặc dự phòng thứ cấp đột quỵ tái phát TÀI LIỆU THAM KHẢO Hà Thị Anh (2006), Nghiên cứu yếu tố antithrombin III, protein C, protein S rối loạn lipid máu bệnh nhân nhồi máu não, Luận án Tiến sỹ y khoa trường Đại học Y Hà Nội Phạm Tử Dương (1999), Bệnh tăng huyết áp, Nxb Y Học Hà Nội, tr 28-35 Nguyễn Văn Đăng (2000), Tai biến mạch máu não, Nxb Y Học, tr 9-11; 14-23; 166 Nguyễn Thị Thu Hà (2000), "Những số tiểu cầu mối tương quan", Tạp chí Y học thực hành, (12), tr 27-29 Nguyễn Thi Hùng (2004), "Chẩn đoán tai biến mạch máu não", Thần kinh học lâm sàng, Nxb Y Học, tr 172-181 Nguyễn Văn Hùng, Nguyễn Khánh Trạch, Đỗ Trung Phấn (1999), "Tìm hiểu thay đổi số lượng chức ngưng tập tiểu cầu bệnh nhân viêm gan mạn", Tạp chí nội khoa, (1), tr 1-5 Nguyễn Phú Kháng (2002),Vữa xơ động mạch,Bệnh học nội khoa,Nhà xuất bản Quân đội nhân dân, tr.182-185 Lý Tuấn Khải, Nguyễn Thị Thu Hà, Đào Hồng Nga, Vương Thị Trường (2004), "Ngưng tập tiểu cầu với ADP Collagen người bình thường", Hội nghị khoa học chuyên ngành Huyết học - truyền máu toàn quân 2004, tr 286-291 Hồ Hữu Lương (1998), Lâm sàng thần kinh, tập 3, Nxb Y Học, tr 3-6; 20-22; 39-45 10 Trương Thị Minh Nguyệt (2004), "Ngưng tập tiểu cầu với ADP bệnh nhân thiếu máu cục mối liên quan với yếu tố nguy bệnh", Tạp chí Y học thực hành, số 497, tr 220-224 11 Nguyễn Thị Nữ (2005), Ngưng tập tiểu cầu với ADP bệnh nhân tăng huyết áp tiên phát có rối loạn lipid máu, Luận án Tiến sỹ y khoa trường Đại học Y Hà Nội 12 Phạm Anh Tuấn, Phạm Văn Đài (2204), "Một vài nhận xét đột quỵ não khoa cấp cứu ban đầu Bệnh viện trung ương quân đội 108", Tạp chí Y học, tr 62-64 13 Nguyễn Văn Thơng (2004), "Nhận xét đặc điểm, tính chất, cấu bệnh trung tâm đột quỵ Bệnh viện trung ương quân đội 108", Tạp chí Y học, tr 3-10 14 Nguyễn Anh Trí (2000), Đơng máu ứng dụng lâm sàng, Nxb Y Học, tr 35; 47-50; 52; 55; 98-101 TIẾNG ANH 15 Ajzenberg N (2002), "Complete defect in vWF-cleaving protease activity associated with increased shear-induced platelet aggregation in thrombotic microangiopathy", Thromb Haemost, 87(5), pp 808-811 16 Amrenco P., Tonkin AM (2004), "Statins for stroke prevention: disappointment and hope", Circulation, Jun 15; 109 (23 suppl 1), pp III 44 - 17 Any D Shapiro (1999), "Platelet function disorders", Treatment of Hemophilia, pp - 11 18 Arthur JF., Shen Y., Mu FT., Leon C., Gachet C., Berndt MC., Andrews RK (20060, "Calmodulin interacts with the platelet ADP receptor P2Y1", Biochem J, Sep 15; 398 93), pp 339 - 43 19 Benatru I, Rouaud O, Durier J., Contegal F., Couvreur G., Bejot Y., Ossebv GV., Ben Salem D., Ricolfi F., Moreau T., Giroud M (2006), "Stable stroke incidence rates but improved case - fatality in Dijon, France, from 1985 to 2004", Stroke, Jul; 37 (7), pp 1674 - 20 Brenddin HK (2005), "Can platelet aggregometry be standardized", Platelets, June 16 (3/40, pp 151 - 58 21 Bruce C (2002), "Disorders of coagulation", cardiovascular medicine, 2nd edition, pp 563-569 Textbook of 22 Chalela JA., Kidwell CS., Nentwich LM., Luby M., Butaman JA., Demchuk AM., Hill MD., Patronas N., Latour L., Warach S (2007), "Magnetic resonance imaging and computed tomographu in emergency assessment of patients with suspected acute stroke: a prospective comparison", Lancet, Jan 27; 369 (9558), pp 293 - 23 Corral J (2002), "Platelet aggregation through prothrombinase activation induced by non-aggregant doses of platelet agonists", Blood Coagul Fibrinolysis, Mar; 13(2), pp 95-103 24 Davis S., Lees K., Donnan G (2006), "Treating the acute stroke patient as an emergency: current practices and future opportunities", Int J Clin Pract, Apr; 60 (4), pp 399 - 407 25 Dougald M (2002), "Platelet and thrombin generation", Arteriosclerosis, thrombosis and vascular biology, 22, pp.1381-1389 26 Fink JN., Selim MH., Kumar S., Silver B., Linfante I., Caplan LR., Schlaug G (2002), "Is the association of National Institutes of Health Stroke Scale scores and acute magnetic resonance imaging stroke volume equal for patients with right - and left - hemisphere ischemic stroke?", Stroke, Apr; 33 (4), pp 954 - 27 Fischer U, Arnold M Nedeltchev K, Brekenfeld C, Ballinari P, Remonda L, Schroth G, Mattle HP (2005), "NIHSS score and arteropgraphic findings in acute ischemic stroke, Stroke, 36 (10), pp 2121 - 28 Hakey GJ., Eikelboom JW (2003), "Antiplatelet drugs", Med J Aust, Jun 2; 178 (11), pp 568 - 74 29 Hsiao G., Lin KH., Chang Y., Chen TL., Tzu NH., Chou DS., Sheu JR (2005), "Protective mechanisms of inosine in platelet activation and cerebral ischemic damage", Arterioseler Thromb Vase Biol, Sep; 25 (9), pp 1998 - 2004 30 John W Eikelboom., Hankey J (2003), "Aspirin Resistance: A New Independent Predictor of Vascular Events", Journal of the American College of Cardiology, pp 961 - 967 31 Junghans U., Siebler M (2003), "Cerebral microembolism is bolocked by tirofiban, a selective nonpeptide platelet glycoprotein IIb/IIIa receptor antagonist", Circulation, Jun 3; 107 (21), pp 2717 - 21 32 Lechi C, Gaino S (2003), "Elevated plasma fibrinogen levels in patients with essential hypertension are related to vascular complications", Intern Angiol, Mar; 22(1), pp 72-78 33 Lee M., Morfini M., Negrier C., and Chamouard V (2006), "The pharmacokinetics of coagulation factos", Haemophilia, Suppl; 12 (3); pp - 34 Lyden P., Claesson L., Havstad S., Ashwood T., Lu M (2004), "Factor analysis of the National Institutes of Health Stroke Scale in patients with large strokes", Arch Neurol, Nov; 61 (11), pp 1677 - 80 35 Mikulik R., Ribo M., Hill MD., Grotta JC., Malkoff M., Molina C., Rubiera M., Delgado - Mederos R., Alvarez - Sabin J., Alexandrow AV (2007), "Accuracy of serial National Institutes of Health Stroke Scele scores to identify artery status in acute ischemic stroke", Circulation, May 22; 115 (20), pp 2660 - 36 Millis SR., Straube D., Iramaneerat C., Smith EV Jr., Lyden P (2007), "Measurement properties of the National Institutes of health Stroke Scale for people with right - and left - hemisphere lesions: further analysis of the clomethiazole for acute stroke study - ischemic (class - I) trial", Arch Phys Med Rehabil, Mar; 88 (3), pp 302 - 37 Nakajima M., Kimura K., Ogata T., Takada T., Uchino M., Minematsu K (2004), "Relationships between angiographic findings and National Institutes of Health stroke scale score in cases of hyoperacute carotid ischemic strocke", AJNR Am J neuroradiol, Feb; 25 (2), pp 238 - 41 38 Nakajima M., Kimura K., Ogata T., Takada T., Uchino M., Minematsu K (2004), "Relationships between angiographic findings and National Institutes of Health stroke scale score in cases of hyperacute carotid ischemic stroke", AJNR Am J Neuroradiol, Feb; 25 (2), pp 238 - 41 39 O'Rourke F., Dean N., Akhatar N., Shuab A (2004), "Current and future concepts in stroke prevention", CMAJ, Mar 30; 170 (7), pp 1123 - 33 40 Peter A., Ringleb (2006), "Thrombolytics, Anticoagulants, and Antiplatelet Agents", Advances in Stroke 2005, 37, pp 312 - 313 41 Poppert H., Sadikovic S., Sander K., Wolf O., Sander D (2006), "Embolic signals in unselected stroke petients: prevalence and diagnostic benefit", Stroke, Aug; 37 (8), pp 2039 - 43 42 Raymond J., Gibbons M.D (2006), "American heart Association's top 10 research advances for 2006 include strategies for reducing second stroke, precaution in certain drug use", The New England Journal of Medicine, August 10, 355 (6); pp 549 - 559 43 Rubiera M., Alvarez - Sabin J., Ribo M., Montaner J., Santamarina F., Arenillas JE., Hueratas R., Delgado P., Purroy F., Molina CA (2005), "Predictors of early arterial reocclusion after tissue plasminogen activator induced recanalization in acute inschmic stroke", Stroke, Jul; 36 (7), pp 1452 - 44 Schlegel DJ., Tanne D., Demchuk AM., Levine SR., Kasner SE (2004), "Prediction of hospital disposition after thrombolysis for acute ischemi stroke using National Institutes of Health Stroke Scale", Arch Neurol, Jul; 61 (7), pp 1061 - 45 Sever JL., Yafeh B (2007), "Confirmation of tPA treatment effect by baseline severity - adjusted end point reanalysis of the NINDS - tPA stroke trials", Stroke, Feb; 38 (2), pp 414 - 46 Sharp DS., Ben - Shlomo Y., Beswick AD., Andrew ME., Elwood PC (2005), "Platelet aggregation in whole blood is a paradoxical predictor of ischaemic stroke: Caer philly Proospective Study revisited", Platelets, Sep; 16 (6), pp 320 - 47 Sims JR., Rordorf G., Smith EE., Koroshetz WJ., Lev MH., Buonanno F., Schwamm LH (2005), "Arterial occlusion revealed by CT angiography predicts NIH stroke score and acute outcomes after IV tP A treatment", AJNR Am J Neuroradiol, Feb; 26 (2), pp 246 - 51 48 Soto H., Ishikawa K., Kitabatake A., Ogawa S., Maruyama Y., Yokota Y., Fukuyama T., Doi Y., Mochizuki S., Izumi T., Takekoshi N., Yoshida K., Kiramiri K., Origasa H., Uchiyama S., Matsumoto M., Yamaguchi T., Hori M (2006), "Low - dose aspirin for prevention of stroke in low - risk patients with atrial fibrillation: Japan Atrial Fibrillation Stroke Trial", Stroke, Feb; 37 (2), pp 447 - 51 49 Verheugt FV (2006), "Stroke prevention in atrial fibrillation", Neth J Med, Feb; 64 (2), pp 31 - 50 Victor L., Serebruany, Alex I Malinin., Benjamin R., Oshrine., David C., Same., Aviv Takeserman., Dan Ater., Charles H., Hennekens (2004), "Lack of uniform platelet activation in patients after inchemic stroke and choice of antiplatelet therapy", Stroke platelet count, pp - 51 Wardlaw JM., Keir SL., Seymour J., Lewis S., Sandercock PA., Dennis MS., Cairns J (2004), "What is the best imaging strategy for acute stroke?", Health Technol Assess, Jan; (1), pp iii, ix - x, - 180 52 Yamagami H., Kitagawa K., Ohtsuki T., Matsumoto M., Hori M (2005) "Embolic cerebral infarction caused by intraluminal thrombus in the carotid siphon successfully treated with combination of anticoagulan and antiplatelet drugs", Cire J, Sep; 69 (9), pp 1147 - 53 Zeller JA., Frahm K., Baron R., Stingele R., Deuschl G (2004), "Platelet leukocyte interaction and platelet activation in migraine: a link to ischemic stroke ?", J Neurol Neurosurg Psychiatry, Jul; 75 (7), pp 984 - CÁC CHỮ VIẾT ADP : Adenosine Diphosphate ALNS : Áp lực nội sọ APTT : Actived Partial Thromboplastin Time (thời gian thromboplastin phần hoạt hố) CT : Cholesterol tồn phần HA : Huyết áp HATT : Huyết áp tâm thu HATTr : Huyết áp tâm trương HATB : Huyết áp trung bình HDL-C : High Densitive Lipoprotein Cholesterol (Cholesterol lipoprotein tỷ trọng cao) HU : Đơn vị Hounsfield LDL-C : Low Densitive Lipoprotein Cholesterol (Cholesterol lipoprotein tỷ trọng thấp) NMN : Nhồi máu não NNC : Nhóm nghiên cứu NO : Nitric Oxide (Oxit nitric) NTTC : Ngưng tập tiểu cầu PT : Prothrombin Time (thời gian Prothrombin) TBMMN : Tai biến mạch máu não TC : Tiểu cầu THA : Tăng huyết áp RLLP : Rối loạn lipid XHN : Xuất huyết não XNĐM : Xét nghiệm đông máu MỤC LỤC I ĐẶT VẤN ĐỀ .1 II TỔNG QUAN VỀ TIỂU CẦU VÀ YẾU TỐ ĐÔNG MÁU .3 Tổng quan tiểu cầu .3 1.1 Cấu trúc tiểu cầu: 1.2 Chức tiểu cầu: 1.3 Ngưng tập tiểu cầu Fibrinogen .8 2.1 Sinh hóa fibrinogen .8 2.2 Sinh động học fibrinogen 2.3.Vai trò fibrinogen trình đơng máu 11 2.4 Vai trị fibrinogen với tiến triển bệnh mạch máu và đột quỵ não .11 Giai đoạn đông máu 13 Tăng huyết áp ngưng tập tiểu cầu đông máu 18 Tăng huyết áp 18 4.2 Tăng huyết áp và đông máu 19 Rối loạn lipid máu, ngưng tập tiểu cầu đông máu 22 5.1 Những thành phần lipid huyết tương: 22 5.2 Phân loại rối loạn lipid máu 23 5.3 Đông cầm máu bệnh nhân tai biến mạch máu não có tăng huyết áp kết hợp rối loạn lipid 25 III KẾT LUẬN .27 ... áp,r? ?i lo? ?n lipid m? ?u ở bệnh nh? ?n đô? ?t quy? ? thiê? ?u ma? ?u não ,trong chuy? ?n đề chúng xin được đề cập đê? ?n: Sư? ? biê? ?n đô? ?i ngưng tập tiê? ?u c? ?u fibrinogen đột quy? ? thi? ?u m? ?u n? ?o M? ?i tương quan... q trình ngưng tập ti? ?u c? ?u gồm có collagen, glycoprotein IIb/IIIa, fibrinogen Ti? ?u c? ?u hoạt hoá bộc lộ thụ thể glycoprotein IIb/IIIa g? ?n v? ?i fibrinogen, fibrinogen tác dụng c? ?u n? ? ?i ti? ?u c? ?u làm... độ ngưng tập ti? ?u c? ?u, y? ?u tô đông m? ?u v? ?i r? ?i lo? ?n lipid, tăng huyết áp đột quỵ.thi? ?u m? ?u n? ?o II TỔNG QUAN VỀ TI? ?U C? ?U VÀ Y? ?U TỐ ĐÔNG M? ?U Tổng quan ti? ?u c? ?u [4], [14], [17 - Các thành ph? ?n tham