Đánh giá hiệu quả điều trị đột quỵ não giai đoạn cấp bằng thuốc an cung ngưu hoàng hoàn trên động vật thực nghiệm

1 ĐẶT VẤN ĐỀ Đột quỵ não (ĐQ) hay tai biến mạch máu não (TBMMN), tình trạng bệnh lý nặng thường gặp, gây tử vong tàn tật phế phổ biến khắp nơi giới Đột quỵ não nguyên nhân tử vong đứng hàng thứ nước phát triển, đứng hàng thứ Mỹ nước tiên tiến (sau ung thư bệnh lý tim) 10% trường hợp tử vong nước phát triển đột quỵ não 30% bệnh nhân đột đột quỵ não tử vong năm [16] Theo tài liệu thống kê tổ chức y tế giới (WHO), tỉ lệ tử vong gây ĐQ đứng hàng thứ sau bệnh tim mạch ung thư Tại Hoa Kỳ, ước tính tỉ lệ mắc ĐQ hàng năm 1250/100.000 dân, 2/3 bệnh nhân sống sau ĐQ bị tàn tật Pháp với dân số 50 triệu người, có 65.000 ca bệnh ĐQ năm 1994, 40% bệnh nhân cần có chăm sóc, 10% cần điều trị lâu dài, 50% bị tàn phế Ở Châu Á, năm theo tài liệu tổ chức y tế thêthế giới (Murray,1996), năm 1990 ước tính có tới 2,1 triệu người tử vong TBMMN 1990, số lượng bệnh nhân bị ĐQ lớn với 1,3 triệu người Trung Quốc, 448.000 người Ấn Độ [21] Tại Việt Nam, theo cơng trình nghiên cứu dịch tễ học TBMMN (19891994) , Bộ môn thần kinh, trường Đại học Y khoa Hà Nội điều tra 1.677.933 người dân miền Bắc miền Trung cho thấy tỷ lệ mắc 115,92/100.000, tỷ lệ mắc 28,25/100.000, tỷ lệ tử vong 21,55/100.000 [34] 390.000 người Tại Việt Nam, nghiên cứu Nguyễn văn Đăng cộng (1995) dựa điều tra 1.677.933 người miền Bắc cho thấy tần suất mắc ĐQ 11.592/100.000 người với tần suất tử vong 161/100.000 người mắc bệnh hàng năm khoảng 28,25/100.000 người Theo Lê Văn Thành cộng (1996) điều tra 52.649 người miền Nam, tần suất tử vong ĐQ vào khoảng 131/100.000 người [7],[9] Chảy máu não hay xuất huyết não (XHN) làlà bệnh lý thuộc nhóm bệnh đột quị não (ĐQ), Chảy máu não có chiếm tỉ lệ 10-30% tổng số ca bệnh tai biến mạch máu não chung nguyên nhân đưa đến tàn phế hay tử vong vòng sáu tháng với tỉ lệ 30-50% Tiên lượngDự hậu chảy máu não không khả quan, có 20% bệnh nhân phục hồi chức độc lập sauở thời điểm sáu tháng sau tai biến mạch máu não [22]TBMMN Lê Đức Hinh cs] Việc nghiên cứu xây dựng mơ hình đột quỵđột quị nói chung xuất huyết não nói riêng, động vật nhiều nước giới quan tâm nghiên cứu từ sớm có nhiều ứng dụng nghiên cứu điều trị Trên giới Một vài thập kỷ gần đây, mơ hình ĐQ động vật thực nghiệm tương đối hoàn thiện có chế bệnh lý tương tự người, điều có ý nghĩa lớn việc kiểm sốt, chẩn đoán điều trị bệnh lý ĐQ Việc xây dựng mơ hình ĐQ nước ta chưa phát triểnTuy vậy, phải Ttiếp nhận số lượng lớn bệnh nhân hàng năm việc xây dựng mơ hình ĐQ thực nghiệm lại chưa đặt raphát triển Việt Nam Điều gây hạn chế lớn việc tiếp cận thành tựu nghiên cứu giới bệnh ĐQ Với mơ hình ĐQ, khắc phục hạn chế bước nghiên cứu sâu chế bệnh sinh phục vụ thử nghiệm lâm sàng, ứng dụng thử thuốc v.v Cùng với thành tựu YHHĐ, từ xa xưa YHCT khẳng định vai trò quan trọng phòng chữa bệnh ĐQ mà theo YHCT thuộc chứng “Trúng phong” Có nhiều thuốc kinh điển, nghiệm phương điều trị hiệu chứng bệnh Hoa đà tái tạo hoàn, Ngưu hoàng tâm hoàn, An cung ngưu hoàng hoàn (AC)… Ttrong , thuốc An cung ngưu hồng hoàn coi thần dược người Trung Quốc dùng phổ biến để cứu chữa bệnh nhân bị chứng “Trúng phong” Để tìm hiểu tác dụng thuốc ĐQ xuất huyết não từ có định điều trị xác Nnên tiến hành nghiên cứu đề tài “Đánh giá hiệu điều trị đột quỵ não giai đoạn cấp thuốc An cung ngưu hoàng hoàn động vật thực nghiệm” nhằm mục tiêu: Xây dựng mơ hình đột quỵquị chảy máu não Nhận xét tác dụng điều trị chảy máu não giai đoạn cấp 1-3 ngày AC mơ hình thực nghiệm Theo dõi số tác dụng phụkhông mong muốn thuốc (nếu có) Trong nhiều thập kỷ, ĐQ trọng tâm nghiên cứu Y học đại (YHHĐ) Y học cổ truyền (YHCT) Vì vậy, có nhiều nghiên cứu khoa học đề cập đến bệnh ĐQ nhằm mục đích dự phịng, giảm tỉ lệ tử vong tàn phế cho bệnh nhân khơng ngừng hồn thiện quy trình cấp cứu giai đoạn cấp tính bệnh Tuy nhiên số bệnh nhân có hội điều trị sớm yếu tố thời gian, địa lý phải tiến hành trung tâm lớn có trang thiết bị đại Bởi vậy, hướng điều trị nội khoa cho ĐQ giai đoạn cấp quan trọng Cùng với thành tựu YHHĐ, từ xa xưa YHCT đóng vai trị quan trọng điều trị bệnh ĐQ,“Trúng phong” Có nhiều thuốc kinh điển, nghiệm phương điều trị hiệu chứng bệnh Trong đó, thuốc An cung ngưu hoàng hoàn (AC) coi thần dược người Trung Quốc dùng phổ trò quan trọng phòng chữa bệnh ĐQ, theo YHCT thuéc chøng biến để cứu chữa bệnh nhân bị chứng “Trúng phong” Tuy nhiên Việt Nam, phạm vi sử dụng thuốc cịn hạn hẹp chưa có chứng khoa học cụ thể để chứng minh tác dụng thuốc điều trị ĐQ nói chung ĐQ chảy máu não nói riêng Vì vậy, tiến hành nghiên cứu đề tài “Đánh giá hiệu điều trị đột quỵ não giai đoạn cấp thuốc An cung ngưu hoàng hoàn động vật thực nghiệm” nhằm mục tiêu: Xây dựng mô hình đột quị chảy máu não động vật thực nghiệm Nghiên cứu tác dụng điều trị AC mơ hình đột quị chảy máu não giai đoạn cấp 1-3 ngày sau đột quị chảy máu não thực nghiệm Theo dõi số tác dụng khơng mong muốntác dụng phụ thuốc (nếu có).Chương TỔNG QUAN TÀI LIỆU 1.1 Đột quỵ theo Y đại 1.1.1 Đặc điểm giải phẫu tuần hoàn máu não Não gồm đại não, tiểu não, hành não, nặng trung bình 1350g (chiếm khoảng 2% trọng lượng thể) Não ni dưỡng mạch máu xuất phát từ động mạch chủ: hai động mạch cảnh hai động mạch đốt sống thơng với qua vịng nối (đa giác Willis) Hai bán cầu đại não nuôi dưỡng phần lớn máu động mạch cảnh cung cấp 1.1.1.1 Hệ thống động mạch cảnh - Sau tách nhánh bên (động mạch mắt), chạy tới mỏm yên phân bốn nhánh cùng:  Động mạch não trước  Động mạch não  Động mạch thông sau  Động mạch mạch mạc trước - Mỗi động mạch não chia thành hai nhánh: + Nhánh nơng tưới máu mặt ngồi vỏ não tạo nên đông mạch vỏ não + Nhánh sâu tưới máu nhân xám trung ương Ảnh 1.1 Hệ thống mạch máu não - Hướng động mạch cảnh trong: gồm hai động mạch cảnh hai bên cung cấp máu cho khoảng 2/3 trước bán cầu đại não Động mạch cảnh vào hộp sọ, vào xoang hang phân thành nhánh tận, động mạch não động mạch não trước, động mạch mạc trước động mạch thông sau Mỗi động mạch não chia làm hai ngành tưới máu khu vực nông (vỏ não) khu vực sâu (trung tâm não), hai ngành nông sâu độc lập với nhau, khơng thơng với có cấu trúc tận 1.1.1.2 Hệ thống động mạch sống – - ĐM đốt sống qua lỗ chẩm vào hộp sọ tạo nên thân Thân nằm cầu não có:  Hai nhánh bên chạy vào tiểu não, cầu não  Hai nhánh chạy vào đại não (động mạch não sau) - Hướng hệ động mạch đốt sống thân nền: Động mạch đốt sống tách từ động mạch đòn qua lỗ mỏm ngang từ C - C6 đốt sống cổ, chui vào lỗ chẩm vào hộp sọ đến bờ cầu não nhập với động mạch đốt sống bên đối diện tạo thành động mạch Động mạch tận kết cách chia nhánh tận hai động mạch não sau nối với hệ động mạch cảnh qua động mạch thông sau đa giác Willis, cung cấp máu cho khoảng 1/3 sau bán cầu đại não, thân não tiểu não Giữa khu vực trung tâm ngoại vi nhu mơ não có mạch nối quan trọng thông với nhau, ngồi sọ sọ mạch não mạch lại nối thông với phát triển, đảm bảo cho não cung cấp đầy đủ máu có tắc trở nhánh mạch Sự tưới máu cho não cung cấp đầy đủ nhờ có hệ tuần hoàn phụ, mạng nối tuần hoàn phụ chia thành mức độ khác nhau: + Mức 1: vịng nối thơng động mạch cảnh ngồi + Mức 2: vịng nối thông động mạch cảnh động mạch thân qua đa giác Willis + Mức 3: vịng nối thơng động mạch tận thuộc hệ động mạch cảnh động mạch thân vùng vỏ não Mạng nối thông coi hệ thống tưới máu bù quan trọng khu vực động mạch não trước não giữa, động mạch não động mạch não sau, động mạch não trước não sau - Trong điều kiện bình thường tuần hồn bàng hệ khơng hoạt động Chỉ đến có tổn thương tắc chít hẹp dẫn đến có chênh lệch huyết áp máu hệ thống tự động giãn để cung cấp tưới máu cho não theo chế máu từ nơi có áp lực cao chảy đến nơi có áp lực thấp Giữa khu vực ngoại vi khu vực trung tâm hình thành đường viền ranh giới vùng tới hạn Huyết áp hai khu vực khác Tuần hồn ngoại vi có áp lực thấp có phân chia nhánh nối thống với phong phú, nhánh tận tuần hoàn trung tâm thường chịu áp lực cao [15],[17],[18],[23],[33],[43] 1.1.2 Đặc điểm sinh lý tuần hoàn não 1.1.2.1 Đặc điểm sinh lý: Có nhiều yếu tố liên quan đến trạng thái chức não như: lưu lượng máu não, tốc độ tuần hoàn, tiêu thụ oxy Glucose - Áp suất dòng máu não gọi huyết áp động mạch trung bình hệ tuần hồn, áp suất đạt trị số khoảng 83 - 85 mmHg Áp suất động mạch thay đổi giới hạn bình thường áp suất động mạch não thay đổi tương ứng (khi huyết áp động mạch tăng cao áp suất động mạch não tăng lên nhiều so với mức tăng chung động mạch), ngược lại tụt huyết áp huyết áp động mạch não tụt nhanh - Lưu lượng tuần hoàn não: Lưu lượng máu não lượng máu qua não đơn vị thời gian tính phút, bình thường có khoảng 750ml máu qua não phút, tính theo Kety Schmidt (1977) lưu lượng máu qua não 50 - 52ml/100g/1phút Đột qụy não xảy lưu lượng máu não giảm 18 - 20ml/100g/1phút Lưu lượng máu não cho chất xám cao nhiều (79,7ml/100g/1phút), so với chất trắng (20,9ml/100g/1phút) Lưu lượng máu não thường ổn định không biến đổi theo cung lượng tim Lưu lượng máu não thay đổi theo tuổi, trẻ em lưu lượng máu não khu vực lớn người lớn (100ml/100g/1phút), tuổi cao lưu lượng máu não giảm, người 60 tuổi lưu lượng máu não giảm cịn (36ml/100g/1phút) Tốc độ tuần hồn qua não nhanh, từ giây máu từ động mạch lớn cổ đến động mạch não, giây thứ vào hệ thống mao mạch Thời gian tuần hồn qua não người lớn trung bình - 10 giây, tốc độ tăng theo lứa tuổi 1.1.2.2 Những yếu tố điều hòa lưu lượng máu - Sự điều hòa cung lượng máu não: chế bệnh sinh hay hiệu ứng Bayliss (Bayliss effect), cung lượng máu não không biến đổi theo cung lượng tim Khi huyết áp cao máu lên não nhiều, trơn thành mạch co nhỏ lại ngược lại huyết áp hạ mạch lại giãn để máu lên não nhiều hơn, thuận lợi Cơ chế điều hịa sinh từ trơn thành mạch tùy thuộc vào huyết áp lòng mạch Cơ chế tác dụng gây tai biến mà có đột biến huyết áp thành mạch bị tổn thương có ảnh hưởng đế vận mạch (thối hóa thành mạch, xơ cứng thành mạch, dị dạng mạch) Người ta cho có huyết áp cao thành mạch cịn tốt chưa gây tai biến mạch máu não ngược lại, thành mạch tồi (xơ vữa) với tăng huyết áp yếu tố nguy hại tăng lên gấp lần - Sự điều hịa chuyển hóa: dựa áp lực phần CO PaO2, PaO2 tăng máu làm giãn mạch giảm gây tượng co mạch, ảnh hưởng tác động mạch máu nhỏ PaO tăng làm giảm lưu lượng tuần hồn não Ở người bình thường, thở gấp kéo dài gây giảm áp lực CO2 (PaCO2) CO2 máu bị đào thải nhiều cung lượng máu não giảm 30% Nếu cho thở O nguyên chất không làm hạ cung lượng máu não 12% pH máu giảm làm tăng PaCO2 - Sự điều hòa thần kinh: chế yếu không dẫn đến thay đổi quan trọng tuần hồn não Nếu bị kích thích thần kinh giao cảm cổ làm giảm lưu lượng máu não bên (tác dụng qua động mạch não) đồng thời làm giảm hoạt hóa mạch liên quan với biến đổi PaCO2 Do cắt bỏ thần kinh giao cảm không làm thay đổi đường kính động mạch nội sọ Vậy ĐQ xảy lưu lượng máu não giảm xuống 18 20ml/100g não/phút, trung tâm ổ nhồi máu não vùng hoại tử có lưu lượng máu từ 10 - 15 ml/100g não/phút, cịn xung quanh vùng có lưu lượng máu 20 - 25 ml/100g não/phút Tuy tế bào não cịn sống khơng hoạt động Đây vùng tranh tối tranh sáng - điều trị tai biến nhằm hồi phục tưới máu cho vùng này, gọi vùng điều trị [1],[15,[17],[39], [40] 1.1.3 Cơ chế bệnh sinh Đột quỵ não 1.1.3.1 Chảy máu não (hiện có hai thuyết giải thích chế này) - Thuyết vỡ túi phồng vi thể Charcot Bou chard (1968) Do tình trạng tăng huyết áp kéo dài làm tổn thương chủ yếu động mạch nhỏ 12 Hoàng Bảo Châu (2006), Nội khoa y học cổ truyền, Nhà xuất Y học Hà Nội, tr.18–37 13 Hoàng Bảo Châu (2000) Bách khoa thư bệnh học, Tập 3, Nhà xuất từ điển bách khoa Hà Nội, tr.432-435 14 Hoàng Bảo Châu (1997), Lý luận y học cổ truyền, Nhà xuất Y học Hà Nội, tr.77–78 15 Nguyễn Chương (2001), “Sơ lược giải phẫu chức tuần hoàn não”, Hội thảo chuyên đề liên khoa, báo cáo khoa học Bệnh viện Bạch Mai Hà Nội, tr.6–8 16 Nguyễn Văn Chương (2010), Nghiên cứu lâm sàng điều trị đột quỵ não, Kỷ yếu cơng trình nghiên cứu khoa học, Học Viện Quân Y-Bệnh Viện 103, tr.1,2,6 17 Nguyễn Văn Đăng (1997), Tai biến mạch máu não, Nhà xuất Y học, tr.9–22; 39–52; 66–73; 76–113 18 Nguyễn Văn Đăng (2006), Tai biến mạch máu não, Nhà xuất Y học, tr.20,21,23,28-51,223 19 Lê Ttrần Đức (1997), Cây thuốc Việt Nam, Nhà xuất Nông nghiệp Hà Nội 20 Nguyễn Minh Hiện (2001), Nhồi máu não, Bệnh học thần kinh, Học Viện Quân Y Hà Nội, tr.49-66 21 Nguyễn Minh Hiện, Nguyễn Xxuân Thản (2006) Góp phần nghiên cứu số yếu tố nguy Tai biến mạch máu não, Tạp chí y học quân sự, số 4, tr.1-2 22 Lê Đức Hinh (2001), Tình hình tai biến mạch máu não nước châu á, Báo cáo khoa học chuyên đề liên chuyên khoa, tr.1-5 23 Lê Đức Hinh nhóm chuyên gia (2008) Tai biến mạch máu não, Hướng dẫn chẩn đốn xử trí, Nhà xuất Y học, tr.19,29–36, 242, 245-248; 598-601 24 Nguyễn Trung Hòa (1989), Giáo trình nội khoa y học cổ truyền, Hội Y học cổ Truyền Dân tộc Thành phố Hồ Chí Minh xuất bản, tr.88- 93 25 Nguyễn Trung Hòa dịch (1992), Hiểu biết phương dược Y học cổ truyền, Nhà xuất Y học Thành Phố Hồ Chí Minh, tr.76–79 26 GS Bành Khừu –TS Phạm viết Dự - TS NGuyễn Văn Vụ (2006), Đông tây y kết hợp điều trị Tai biến mạch máu não, Viện Y học cổ truyền quân đội, Nhà xuất lao động, tr.59-93 27 Khoa Y học cổ truyền, Trường đại học Y Hà Nội (2006), Châm cứu toàn tập, Nhà xuất Y học, tr.246-248 28 Phạm Khuê (1993), Rối loạn tuần hồn não người có tuổi, Nhà xuất Y học Hà Nội, tr.89-120 29 Phạm Khuê (1994), Cấp cứu não khoa, Nhà xuất Y học, tr.75-77 30 Đỗ Tất Lợi (2005), Những thuốc vị thuốc Việt Nam, Nhà xuất Y học Hà Nội , tr.189; 311;797-798; 802-803; 995; 1002 31 Hồ Hhữu Llương – Phan Việt Nga (1996), Nhận xét Tai biến mạch máu não Viện Quân Y 103 10 năm 1985 - 1994, Cơng trình nghiên cứu y học qn số 2, tr.5459 32 Hồ Hhữu Llương (2006), Khám lâm sàng thần kinh, Nhà xuất Y học Hà Nội, tr.338–304 33 Trịnh Văn Minh (1998), Giải phẫu người tập 1, Nhà xuất Y học, tr.323–328 34 Vũ Thị Nhị (2001), Thần kinh học lâm sàng điều trị, Nhà xuất Mũi Cà  Mau, tr.59–61; 76–82; 99–109 35 Tôn Chi Nhân (2004), Nghiên cứu điều trị phục hồi chức vận động cho bệnh nhân tai biến mạch máu não điện châm kết hợp thuốc YHCT nghiệm phương, Luận văn tiến sỹ Đại học Y Hà Nội 36 Phạm Ngọc Rao (1992), Tai biến mạch máu não với cấp cứu ngoại khoa, Nội san tâm thần, thần kinh, phẫu thuật thần kinh, Trường Đại học Y – Hà Nội, tr.63–64 37 Tổ chức y tế giới (1992), Phân loại quốc tế ICD – 1992, Nhà xuất Y học Hà Nội 38 Phạm Cchí Thành (2002), Nghiên cứu số đặc điểm tai biến mạch máu não với phân loại theo Y học cổ truyền Luận văn thạc sỹ Đại học Y Hà Nội 39 Nguyễn Văn Thản Dương Văn Hạng (1994), Chảy máu não, lâm sàng thần kinh học – Học Viện Quân Y, tr.49–52 40 Nguyễn Văn Thông (1997), Bệnh mạch máu não đột quỵ, Nhà xuất Y, tr.15–24; 140–143 41 Khoa Y học cổ Truyền Trường Đại học Y Hà Nội (2003), Nội khoa Y học cổ truyền (Dùng cho đối tượng sau đại học), Nhà xuất Y học, tr.240242 42 Hán Huy Truyền (2004), Nghiên cứu thăm dò tác dụng điều trị xuất huyết não giai đoạn cấp cao lỏng ĐSX thực nghiệm, Luận văn Thạc sỹ Y học, Học viện Quân Y-Viện Y học cổ truyền Quân đội, tr.6567 43 Frank H Netter (2004), ATLAS-Giải phẫu người, Nhà xuất Y học Hà Nội, tr.146 Tiếng Anh 44 Belayev L, Saul I, Curbelo K, Busto R, Belayev A, Zhang Y, Riyamongkol P, Zhao W, D Ginsberg M (2003) Experimental intracerebral hemorrhage in the mouse: histological, behavioral, and hemodynamic characterization of a double-injection model Stroke 34:2221-2227 45 Bose B, Osterholm JL, Berry R (1984) A reproducible experimental model of focal cerebral ischemia in the cat Brain Res 311:385-391 46 Bouet, v at al (2007) Sensorimotor and cognitive deficits after trancient middle cerebral artery occlusion in the mouse Neurol 203,555-567 47 Chen ST, Hsu CY, Hogan EL, Maricq H, Balentine JD (1986) A model of focal ischemic stroke in the rat: Reproducible extensive cortical infarc-tion Stroke 17:738-743 48 ClarkW, Gunion-Rinker L, Lessov N, Hazel K, Macdonald R (1998) Citicoline treatment for experimental intracerebral hemorrhage in mice Stroke 29:2136-2140 49 DeVries AC, Nelson RJ, Traystman RJ, Hurn PD (2001) Cognitive and behavioral assessment in experimental stroke research: Will it prove useful? Neurosci Biobehav Rev 25:325-342 50 Eklof B, Siesjo BK (1972) The effect of bilateral carotid artery ligation upon acid-base parameters and substrate levels in the rat brain Acta Physiol Scand 86:528-538 51 Garcia JH (1984) Experimental ischemic stroke: A review Stroke 15:5-14 52 Hossmann K-A (1991) Animal models of cerebral ischemia I Review of literature Cerebrovasc Dis 1:2-15 53 Kaneko D, Nakamura N, Ogawa T (1985) Cerebral infarction in rats using homologous blood emboli: Development of a new experimental model Stroke 16:76-84 54 Meyer JS, Gotoh F, Tazaki Y (1962) Circulation and metabolism following experimental cerebral embolism J Neuropathol Exp Neurol 21:4-24 55 MacLellan C, Gyawali S, Colbourne F (2006) Skilled reaching impairments follow intrastriatal hemorrhagic stroke in rats Behavioural Brain Research 175:82-89 56 Ponten U, Ratcheson RA, Salford LG, Siesjo BK (1973) Optimal freezing conditions for cerebral metabolites in rats J Neurochem 21:1127-1138 57 Pulsinelli WA, Brierley JB 1979 A new model of bilateral hemispheric ischemia in the unanesthetized rat Stroke 10:267-272 58 Rynkowski, M.A et al (2008) C3a-receptor antogonist atneuates brain injury from intracerebral hemorrhagie in mice Stroke 39(2) 59 Richard J Traysman (2003) Animal models of Focal and Global Ischemia Volume 44, Number 60 Shigeno T, Teasdale GM, McCulloch J, Graham DI (1985) Recirculation model following MCA occlusion in rats Cerebral blood flow, cerebro- vascular permeability, and brain edema J Neurosurg 63:272-277 61 Symon L, Pasztor E, Branston NM (1974) The distribution and density of reduced cerebral blood flow following acute middle cerebral artery occlusion: An experimental study by the technique of hydrogen clearance in baboons Stroke 5:355-364 62 Takagi K, Zhao W, Busto R, Ginsberg MD (1995) Local hemodynamic changes during transient middle cerebral artery occlusion and recirculation in the rat Brain Res 691:160-168 63 Tamura A, Graham DI, McCulloch J, Teasdale GM (1981) Focal cerebral ischaemia in the rat: Description of technique and early neuropatho-logical consequences following middle cerebral artery occlusion J Cereb Blood Flow Metab 1:53-60 64 Watson BD (1997) Animal models of photochemically induced brain, ischemia and stroke In: Ginsberg MD, Bogousslavsky J, eds Cerebrovascular Disease: Pathophysiology, Diagnosis and Management Oxford: Blackwell Science p 52-73 Tiếng Trung 65 叶祖光，王金华，王跃生，等．安宫牛黄丸及其简化方的药效学研究． 中国中药杂志，2003，28(7)：636．Diệp Tổ Quang, Vương Kim Hoa, Vương Ngạo sinh CS, Nghiên cứu dược tác dụng An Cung Ngưu Hoàng Hoàn An Cung Ngưu Hồng Hồn giản lược Tạp chí Trung dược Trung Quốc.2003,28(7).646 66 叶祖光,王志民,王金华,等.研究比较雄黄和朱砂的安全性与药理作用特 点在安宫牛黄丸之里.通讯研究医学 2005, 34 (9 期),研究学结果,35 集 Diệp Tổ Quang, Vương Chí Dân, Vương Kim Hoa cs, Đánh giá nghiên cứu tính an tồn đặc điểm tác dụng dược lý Hùng Hoàng Chu sa viên An cung ngưu hồng hồn, Thơng nghiên cứu Y học 2005, 34 quyển, kỳ 9, kết nghiên cứu khoa học, tập 35 67 段富津,李飞， 尚炽昌, 方剂学, 上海科学技术出版社出版 2008 年-8 月, 168 - 169 页 Đoạn Phú Tân, Lý Phi – Thượng Sí Xương cs (2008), Phương Tễ Học, Nhà xuất Khoa học Kỹ thuật Thượng Hải Tr 168 - 169 68 李克令,黄启福,张玉芳,等 实验研究 “清开灵”在治疗兔的脑水肿,中 国中西医结合,2 号,17 卷,1997,9-93 页 Lý Khắc lệnh, Hoàng Khởi Phúc, Trương Ngọc Phương, et al, Nghiên cứu thực nghiệm điều trị phù não trê n thỏ “Thanh khai linh” Tạp chí đơng tây y kết hợp Trung Quốc, số 2, 17, 1997, Tr.9-93 69 李杰峰与等.“安宫牛黄丸”治疗 58 病例高血压性脑出血的临床比较 研究,中医药研究杂志,1993 号,18-20 页 Lý Kiệt Phong cs, Nghiên cứu so sánh lâm sàng 58 trường hợp xuất huyết não cao huyết áp điều trị An cung ngưu hồng hồn Tạp chí nghiên cứu Trung Y dược 1993 t ập số 5, Tr.18-20 70 郑如海,李嘉更,中国名方全集, 医学出版社,2004 年，第 509,510 页 Trình Như Hải, Lý gia Canh, Trung Quốc danh phương toàn tập, Nhà xuất Y học, na2004, Tr.509,510 CHỮ VIẾT TẮT AC : An cung ngưu hoàng hoàn ĐQ : Đột quỵ ĐM : Động mạch MCA : Midle cerebral artery MCAO : Midle cerebral artery occlusion NC : Nước cất TBMMN : Tai biến mạch máu não XHN : Xuất huyết não YHCT : Y học cổ truyền YHHĐ : Y học đại WHO : Tổ chức Y tế giới LỜI CẢM ƠN Trong trình nghiên cứu hồn thành luận văn, tơi nhận nhiều giúp đỡ quý báu thầy, cô giáo, nhà khoa học đồng nghiệp, bạn bè gia đình Trước hết, tơi xin bày tỏ lịng biết ơn sâu sắc tới TS Nguyễn Đình Nhân, người thầy tận tình hướng dẫn, nghiêm khắc bảo truyền thụ kiến thức cho từ bước đường nghiên cứu khoa học Tôi xin trân trọng cảm ơn Đảng ủy, Ban giám đốc, Trung tâm huấn luyện đào tạo – Viện Y học cổ truyền Quân đội, Trung tâm nghiên cứu Y Dược học Quân thuộc học viện Quân Y, Khoa thực nghiệm Đông Y-Viện Y học cổ truyền Quân đội, nơi tạo điều kiện cho thực hiên đề tài Tơi xin bày tỏ lịng biết ơn chân thành tới Thiếu TướngTS Nguyễn Minh Hà, Giám đốc Viện Y học cổ truyền Quân Đội-Chủ nhiệm đề tài TS Hồ Anh Sơn-Khoa sinh lý bệnh Học viện Quân Y TS Nguyễn Cơng Thực, phó phịng kế hoạch tổng hợp Viện y học cổ truyền Quân đội giúp đỡ, bảo, hướng dẫn tạo điều kiện thuận lợi cho tơi q trình hồn thành luận văn Tôi xin chân thành cảm ơn Ban giám đốc tập thể khoa ngoại - Bệnh viện Y học cổ truyền Hà Đông nơi công tác nơi hỗ trợ nhiệt tình mặt vật chất tinh thần cho tơi Để có kết nghiên cứu ngày hôm nay, xin cảm ơn tất người thân yêu gia đình bạn bè hết lòng thương yêu, động viên, giúp đỡ thời gian vừa qua Một lần nữa, xin chân thành cảm ơn tất giúp đỡ quý báu đó! Hà Nội, ngày 10 tháng 10 năm 2010 Tác giả MỤC LỤC ĐẶT VẤN ĐỀ CHƯƠNG 1: TỔNG QUAN TÀI LIỆU 1.1 Đột quỵ theo Y đại 1.1.1 Đặc điểm giải phẫu tuần hoàn máu não 1.1.2 Đặc điểm sinh lý tuần hoàn não 66 1.1.3 Cơ chế bệnh sinh Đột quỵ não .88 1.1.4 Phân loại bệnh 1010 1.1.5 Sơ lược tình hình Đột quỵ não nước 1111 1.1.6 Các yếu tố nguy Đột quỵ 1212 1.1.7 Triệu chứng chẩn đoán Đột quỵ não 1414 1.1.8 Điều trị bệnh Đột quỵ não 1919 1.2 Đột quỵ theo Y học cổ truyền 2020 1.2.1 Khái niệm 2020 1.2.2 Nguyên nhân chế gây bệnh .2020 1.2.3 Phân loại điều trị giai đoạn cấp theo YHCYT 2323 1.3 Sơ lược An cung ngưu hoàng hoàn 2525 1.3.1 Thành phần thuốc 2626 1.3.2 Phân tích thuốc 2727 1.4 Tình hình nghiên cứu xây dựng mơ hình đột quỵ não thực nghiệm 2828 1.4.1 Nhóm mơ hình gây thiếu máu não 2828 1.4.2 Nhóm mơ hình gây xuất huyết não 3232 CHƯƠNG 2: CHẤT LIỆU, ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU .3333 2.1.Chất liệu nghiên cứu 3333 2.1.1 Viên An cung ngưu hoàng hoàn .3333 8 2.1.2 Dụng cụ nghiên cứu 3434 2.2 Đối tượng nghiên cứu .3737 2.3 Phương pháp tiến hành .3737 2.3.1 Cách nuôi động vật 3737 2.3.2 Cách phân lô 3737 2.3.3 Phẫu thuật gây xuất huyết não 3838 2.3.4 Phương pháp cho chuột uống thuốc 3838 2.3.5 Cách thức đánh giá tiêu 3939 2.4 Các tiêu đánh giá 3939 2.4.1 Đánh giá kết xây dựng mơ hình gây đột quỵ xuất huyết não 3939 2.4.2 Đánh giá khả vận động đáp ứng kích thích sớm 3939 2.4.3 Đánh giá mức độ phù não 4141 2.4.4 Đánh giá tổn thương giải phẫu bệnh 4242 2.4.5 Theo dõi tác dụng không mong muốn thuốc .4242 2.5 Phương pháp sử lý số liệu 4242 CHƯƠNG 3: KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU 4444 3.1 Kết mơ hình gây xuất huyết não 4444 3.2 Kết điều trị thuốc An cung ngưu hoàng hoàn 4545 3.2.1 Kết vận động đáp ứng kích thích sớm 4545 3.2.2 Mức độ phù não 4848 3.2.3 Thể tích não tổn thương 5050 3.3 Kết theo dõi tác dụng không mong muốn thuốc 5252 CHƯƠNG 4: BÀN LUẬN 5353 4.1 Xây dựng mơ hình gây xuất huyết não Collagenase 5353 4.2 Tác dụng điều trị đột quỵ xuất huyết não giai đoạn cấp AC 5656 4.2.1 Quãng đường vận tốc di chuyển chuột đột quị .5656 4.2.2 Mức độ suy giảm vận động 5757 4.2.3 Mức độ phù não 5858 4.2.4 Thể tích não tổn thương 6060 4.3 Tác dụng không mong muốn thuốc 6161 4.4 Phân tích thành phần thuốc, đánh giá tính an tồn triển vọng AC điều trị xuất huyết não giai đoạn 6262 4.4.1 Tác dụng thành phần thuốc 6262 4.4.2 Tính an toàn triển vọng AC điều trị xuất huyết não 6464 KẾT LUẬN .6767 KIẾN NGHỊ 6868 TÀI LIỆU THAM KHẢO PHỤ LỤC DANH MỤC BẢNG Bảng 1.1: Thành phần thuốc 2626 Bảng 2.1: Thang điểm giá mức độ suy giảm vận động 4040 Bảng 3.1: Quãng đường chuột vận động phút 4545 Bảng 3.2: Vận tốc chuột di chuyển phút 4646 Bảng 3.3: Đánh giá mức độ suy giảm vận động 4747 Bảng 3.4: Tỷ lệ nước não ngày .4848 Bảng 3.5 : Tỷ lệ nước não ngày .4949 Bảng 3.6: Thể tích não tổn thương 5050 Bảng 3.7: Các số cận lâm sàng .5252 Bảng 4.1: Kết nghiên cứu độc tính cấp AC .6565 DANH MỤC BIỂU ĐỒ Biểu đồ 3.1 Quãng đường chuột di chuyển phút .4545 Biểu đồ 3.2 Vận tốc chuột di chuyển phút 4646 Biểu đồ 3.3 Đánh giá mức độ suy giảm vận động 4747 Biểu đồ 3.4 Đánh giá mức độ phù não ngày 4848 Biểu đồ 3.5 Đánh giá mức độ phù não ngày 4949 Biểu đồ 3.6 Thể tích não tổn thương 5050 ... hiểu tác dụng thuốc ĐQ xuất huyết não từ có định điều trị xác Nnên tiến hành nghiên cứu đề tài ? ?Đánh giá hiệu điều trị đột quỵ não giai đoạn cấp thuốc An cung ngưu hoàng hoàn động vật thực nghiệm”... điều trị đột quỵ não giai đoạn cấp thuốc An cung ngưu hoàng hoàn động vật thực nghiệm” nhằm mục tiêu: Xây dựng mơ hình đột quị chảy máu não động vật thực nghiệm Nghiên cứu tác dụng điều trị AC... cứu: Quan nguyên, Khí hải, Bách hội, Nội quan, Hợp cốc, Tam âm giao 1.3 Sơ lược An cung ngưu hoàng hoàn Viên "An cung ngưu hoàng hoàn" loại thuốc bào chế theo đơn cổ phương sách "Ơơn bệnh điều