Untitled 29/05/2017 1 Điều trị ung thƣ cổ tử cung giai đoạn tiến xa Sống còn Tính bằng tháng Trân trọng mỗi khoảnh khắc BS LÊ TỰ PHƢƠNG CHI KHOA UBPK, BV TỪ DŨ 2 Nội dung 1 Dịch tễ học và liệu pháp đi[.]
29/05/2017 Điều trị ung thƣ cổ tử cung giai đoạn tiến xa Sống cịn:Tính tháng Trân trọng khoảnh khắc BS LÊ TỰ PHƢƠNG CHI KHOA UBPK, BV TỪ DŨ Nội dung Dịch tễ học liệu pháp điều trị VEGF chế tác dụng Bevacizumab Chỉ định Nghiên cứu GOG 0240 Hƣớng dẫn điều trị quốc tế 29/05/2017 Nội dung Dịch tễ học liệu pháp điều trị VEGF chế tác dụng Bevacizumab Chỉ định Nghiên cứu GOG 0240 Hƣớng dẫn điều trị quốc tế K CTC: Gánh nặng toàn caàu (Globocan 2012) Ung thƣ cổ tử cung loại ung thƣ phổ biến thứ phụ nữ thứ bảy hai giới, với 528.000 trƣờng hợp vào năm 2012 Khoảng 85% UTCTC xảy nƣớc phát triển Vùng có nguy cao, với ASR ƣớc tính 30/100.000, bao gồm Đông Phi (42.7), Melanesia (33.3), Nam (31.5) Trung (30.6) Châu Phi ASR thấp nhất: Úc / New Zealand (5.5) Tây Á (4.4) 29/05/2017 Xuất độ ƣớc tính ung thƣ cổ tử cung (UTCTC) Việt nam Xuất độ thuộc nhóm trung bình (13,6 – 20,6) GLOBOCAN 2012 (IARC) Ung thƣ cổ tử cung loại ung thƣ phổ biến thứ loại ung thƣ Xuất độ trung bình (nhóm 5): 5.146 ca ASR: 10,6 GLOBOCAN 2012 (IARC) 29/05/2017 Dịch tễ học ung thƣ cổ tử cung khu vực Đông Nam Á Ung thư cổ tử cung, lứa tuổi Thường đến khám giai đoạn muộn : 54% Xuất độ ung thư cổ tử cung Việt nam thuộc nhóm thấp khu vực: 10,6 GLOBOCAN 2012 (IARC) Xuất độ Tử suất Liệu pháp điều trị 29/05/2017 Điều trị KCTC giai đoạn tiến xa • Đầu năm 1999: NCI (Mỹ) cơng bố kết cơng trình cho thấy hố trị phối hợp với xạ trị cải thiện thời gian sống thêm cho bệnh nhân ung thư CTC gđ tiến xa: 60% bệnh nhân sống thêm năm • Phối hợp hóa xạ trị đồng thời điều trị chuẩn khuyến cáo cho hầu hết BN di chỗ vùng di xa Điều trị KCTC di xa bệnh dai dẳng khó ĐT: Nhu cầu lớn chƣa đƣợc đáp ứng Cisplatin đƣợc xem loại thuốc đơn trị có hoạt tính mạnh KCTC Tuy nhiên • Thời gian đáp ứng khối u với Cisplatin đơn trị KCTC di tiến xa dai dẳng không khả quan thời gian sống đạt khoảng 6-9 tháng (1) • Trong phác đồ phối hợp có Cisplatin, có phác đồ CisplatinTopotecan ghi nhận có lợi ích thời gian sống thêm tồn so với dùng đơn hóa trị; nhiều độc tính, bác sỹ sử dụng phác đồ (1) Phác đồ kết hợp Cisplatin-Paclitaxel: tỷ lệ đáp ứng, thời gian sống bệnh không tiến triển (PFS) thời gian sống thêm tồn bộ, có đặc điểm độc tính thuận lợi so với Cisplatin-Topotecan (1,2) UTCTC di tái phát đáp ứng với hóa trị thƣờng ngắn kéo dài đƣợc thời gian sống thêm (2) 10 NCCN Guidelines 2016; Colombo N, et al Ann Oncol 2012; 29/05/2017 Chƣa có nhiều tiến điều trị UTCTC dai dẳng khó điều trị 10 năm qua Nghiên cứu (năm) GOG-0169 (2004)1 OS, tháng Cisplatin 8.8 2.8 19 Cisplatin + paclitaxel 9.7 4.8 35 Khơng có cải thiện đáng kể OS Các phát PFS, tháng RR% Cải thiện ORR PFS 264 GOG-0179 (2005)2 364 GOG-0204 (2009)3 513 JGOG0505 (2012)4 Phác đồ n Cisplatin 6.5 2.9 13 Ủng hộ phác đồ cisplatin-topotecan Cisplatin + topotecan 9.4 4.6 27 Một số ý kiến cho OS nhóm cisplatin-đối chứng thấp dùng nhiều xạ trị cisplatin Cisplatin + paclitaxel 12.9 5.8 29 Cisplatin + topotecan 10.3 4.6 23 Cisplatin + gemcitabine 10.3 4.7 22 Cisplatin + vinorelbine 10.0 4.0 26 Cisplatin + paclitaxel 18.3 6.9 n/a Nghiên cứu củng cố liệu cho cisplatin-paclitaxel phác đồ chuẩn Các phác đồ phối hợp khác không cho kết tốt Carboplatin-paclitaxel không cisplatin-paclitaxel quần thể chung Với bệnh nhân chưa điều trị platinum trước đó, OS tốt với phác đồ cisplatin-paclitaxel 253 Carboplatin + paclitaxel Moore DH, et al J Clin Oncol 2004; Long HJ 3rd, et al J Clin Oncol 2005; Monk BJ, et al J Clin Oncol 2009; Kitagawa R, et al J Clin Oncol 2015 17.5 6.2 n/a OS dài so với nghiên cứu khác liên quan đến quần thể BN nghiên cứu (người Nhật Bản) OS = overall survival: Thời gian sống thêm toàn bộ; PFS = progression-free survival: Thời gian sống bệnh không tiến triển; RR = response rate: tỷ lệ đáp ứng; SoC = standard of care: điều trị chuẩn 11 Nội dung Dịch tễ học liệu pháp điều trị VEGF chế tác dụng Bevacizumab Chỉ định Nghiên cứu GOG 0240 Hƣớng dẫn điều trị quốc tế 12 29/05/2017 Sinh mạch ung thƣ • Khi khối u K hình thành xung quanh sinh mạng lưới mạch máu dày đặc Mạch máu nuôi dưỡng khối u đem tế bào K khắp thể (di căn) • Loại thuốc chống lại hình thành mạch máu quanh khối u từ làm cho khối u ngừng phát triển, nhỏ giảm bớt nguy di căn, loại thuốc gọi thuốc chống sinh mạch (angiogenesis inhibitor) • Sinh mạch ? tạo thêm mạch máu từ mạch máu cũ Nơi xuất phát tượng sinh mạch tế bào nội mạc mạch máu 13 Sinh mạch ung thư Tế bào nội mạc mạch máu ? Mạch máu gồm lớp • lớp vỏ mạch máu • lớp • lớp tế bào nội mạc mạch máu (TBNMMM) Khi cần sinh mạch máu TBNMMM tăng sinh số lượng, tách xa để tạo khoảng hở để phân nhánh mạch máu giống cành lớn đâm nhiều nhánh nhỏ 14 29/05/2017 Sự tăng sinh mạch máu điều kiện thiết yếu cho khối u tăng trƣởng tồn tại1 Khối u kích thƣớc đƣờng kính >2mm cần hệ mạch cung cấp máu độc lập để tồn phát triển1–4 15 Folkman In: Kufe, Pollock, Weichselbaum, eds Cancer Medicine (Holland) 6th ed Hamilton, Ontario: BC Decker; 2000; Bergers, Benjamin Nat Rev Cancer 2003; Folkman NEJM 1971; Folkman J Natl Cancer Inst 1990 Sinh mạch ung thƣ • Các TBNMMM khởi phát tượng sinh mạch bị kích thích • Một yếu tố kích thích sinh mạch máu quan trọng chất VEGF (vascular endothelial growth factor) Chất tiết tế bào K • Chất VEGF tác động lên tế bào nội mạc động mạch tế bào có thụ thể VEGF (VEGFR- vascular endothelial growth factor receptor) 16 29/05/2017 Yếu tố tăng trƣởng nội mô mạch máu (Vascular Endothelial Growth Factor - VEGF), chất điều hịa cho hình thành mạch máu khối u • Chất điều hịa tạo thành mạch máu • Kích thích tăng trưởng tế bào nội mơ mạch máu • Cũng gọi chất VEGF-A • Các phân tử liên quan: VEGF-B, C D, yếu tố phát triển thai (Placental growth factor – PLGF) • Gồm chuỗi glycoprotein tương tự • Trọng lượng phân tử: 45,000Da • Gắn với thụ thể VEGF-2 heparin • Có dạng phân tử — — — — VEGF121 VEGF165* VEGF189 VEGF206 17 Ferrara, et al Endocr Rev 1997 VEGF - chất quan trọng chủ yếu suốt q trình phát triển bướu • VEGF diện suốt đời sống khối bướu1,2 • VEGF tiếp tục diện bước trình phát triển bướu3,4 18 Folkman In: Cancer: Principles and Practice of Oncology 2005; Relf, et al Cancer Res 1997; Hanrahan, et al J Pathol 2003; Fontanini, et al Clin Cancer Res 1997 29/05/2017 Sinh mạch ung thƣ Tế bào ung thư tiết chất VEGF, chất tác động lên TBNMMM qua thụ thể VEGF làm tế bào khởi phát tượng sinh mạch 19 Thuốc chống sinh mạch Các thuốc chống sinh mạch phải dựa chế sinh mạch hai mục tiêu mà thuốc nhắm đến VEGF thụ thể VEGF (VEGFR) Các thuốc ức chế VEGF: Bevacizumab (Avastin), Afliberecept (Zaltrap) Các thuốc ức chế VEGFR: VEGFR1, VEGFR2, VEGFR3 20 10 29/05/2017 Các đích nhắm chống sinh mạch: chất gắn kết VEGF thụ thể VEGF (VEGFR) 21 Ferrara, Kerbel Nature 2005 Điều trị chống sinh mạch Hóa trị tác động trực tiếp lên tế bào K Thuốc chống sinh mạch không tác động trực tiếp lên tế bào K 22 11 29/05/2017 1997: bevacizumab_ “ngƣời hóa” A4.6.1 Kháng thể đơn dòng tái tổ hợp người kháng VEGF (Recombinant humanised monoclonal anti-VEGF antibody) phát triển từ anti-VEGF MAb A4.6.1 93% ngƣời, 7% từ chuột # với dạng VEGF ngƣời, Kd =8 x 10–10M Chu kỳ bán hủy 17–21 ngày 23 Presta, et al Cancer Res 1997 Bevacizumab, kháng thể đơn dòng, nhắm trúng đích VEGF VEGF Avastin Thụ thể VEGF • Avastin ngăn ngừa VEGF gắn kết với thụ thể1,2 • Avastin có thời gian bán thải dài (khoảng 20 ngày) góp phần vào tác dụng kiểm sốt khối u liên tục3 Tài liệu thông tin kê toa Avastin; Presta, et al Cancer Res 1997; Avastin prescribing information 24 12 29/05/2017 Bevacizumab (Avastin) gây thoái triển hệ vi mạch máu nuôi bƣớu Sau liều bevacizumab, thể tích mật độ mạch máu ni bướu giảm rõ rệt quan sát lâm sàng thực mạch máu giảm 80% vòng 24 truyền Control Mab* Anti-VEGF MAb* 25 *mơ hình carcinơm đại tràng ghép Bevacizumab bình thường hóa mạch máu ni bướu Quan sát thực nghiệm: bevacizumab có tác dụng 1,2 giảm mạch máu non giảm tính thấm mạch giảm áp lực thủy tĩnh bướu Các tác động giúp tăng hiệu hóa trị 3–5 Sturk, Dumont In: Basic Science of Oncology 2005 - Gerber, 26 Ferrara Cancer Res 2005 - Jain Nat Med 2001; Jain Science 2005 - Kerbel Science 2006 13 29/05/2017 Bevacizumab tạo nhiều tác động góp phần làm tăng hiệu điều trị1–20 Thoái triển hệ mạch khối u có1–3 Ức chế tăng sinh & phát triển mạch máu mới1–3,8 Kháng lại thấm qua màng mạch máu cịn sót lại11–13 Tăng tỷ lệ đáp ứng cách quán4–7 Kiểm soát liên tục tăng trƣởng khối u8–10 Làm giảm cổ chƣớng tràn dịch màng2,3,11,14–20 Baluk, et al Curr Opin Genet Dev 2005; Willett, et al Nat Med 2004; O’Connor, et al Clin Cancer Res 2009; Hurwitz, et al NEJM 2004; Sandler, et al NEJM 2006; Escudier, et al Lancet 2007; Miller, et al NEJM 2007; Mabuchi, et al Clin Cancer Res 2008; Wild, et al Int J Cancer 2004; 10 Gerber, Ferrara Cancer Res 2005; 11 Prager, et al Mol Oncol 2010; 12 Yanagisawa, et al Anti-Cancer Drugs 2010; 13 Dickson, et al Clin Cancer Res 2007; 14 Hu, et al Am J Pathol 2002; 15 Ribeiro, et al Respirology 2009; 16 Watanabe, et al Hum Gene Ther 2009; 17 Mesiano, et al Am J Pathol 1998; 18 Bellati, et al Invest New Drugs 2010; 19 Huynh, et al J Hepatol 2008; 20 Ninomiya, et al J Surg Res 2009 27 Nội dung Dịch tễ học liệu pháp điều trị VEGF chế tác dụng Bevacizumab Chỉ định Nghiên cứu GOG 0240 Hƣớng dẫn điều trị quốc tế 28 14 29/05/2017 Ung thƣ cổ tử cung tái phát di dai dẳng sau xạ • Bevacizumab + Paclitaxel Cisplatin • Bevacizumab + Paclitaxel Topotecan 29 Nội dung Dịch tễ học liệu pháp điều trị VEGF chế tác dụng Bevacizumab Chỉ định Nghiên cứu GOG 0240 Hƣớng dẫn điều trị quốc tế 30 15 29/05/2017 Nghiên cứu GOG-240: thiết kế nghiên cứu • Một thử nghiệm pha III ngẫu nhiên nghiên cứu cisplatin/paclitaxel topotecan/paclitaxel ± Avastin phụ nữ mắc ung thư cổ tử cung giai đoạn IVB, tái phát dai dẳng1 Phân ngẫu nhiên 1:1:1:1 Ung thƣ cổ tử cung (NCT00803062) N=452 Giai đoạn IVB nguyên phát Tái phát/Dai dẳng Bệnh đo lường GOG PS 0-1 Chưa hóa trị trước để điều trị bệnh tái phát Có Avastin • • • • • Liệu pháp ức chế sinh mạch Khơng Avastin Hóa trị chủ chốt Các chu kỳ nhắc lại 21 ngày lần cho điến bệnh tiến triển, độc tính mức khơng thể chấp nhận, đáp ứng hồn tồn • Kết cục chính: OS tính dung nạp bốn phác đồ • Kết cục phụ: PFS ORR 31 Tewari KS et al NEJM 2014 GOG-0240: Tiêu chí chọn bệnh Bệnh nhân UTCTC nguyên phát giai đoạn IVB, chẩn đốn mơ học ung thư biểu mô tế bào gai, ung thư biểu mô gai tuyến ung thư biểu mô tuyến, điều trị phẫu thuật và/hoặc xạ trị Bệnh phải đánh giá được, định nghĩa có tối thiểu khối u đo xác kích thước (dài nhất), dùng để đánh giá đáp ứng điều trị (theo tiêu chuẩn RECIST) Bệnh nhân phải có đầy đủ chức huyết học, chức thận, chức gan, thơng số đơng máu, có tỉ lệ protein – creatinin (tỉ lệ UPC)