Luận án Tiến sĩ Mối liên quan giữa tình trạng thiếu Vitamin D và kết quả bổ sung vitamin D với nhiễm khuẩn hô hấp cấp ở trẻ dưới 5 tuổi

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ TRƯỜNG ĐẠI HỌC Y DƯỢC HẢI PHÒNG NGUYỄN THỊ NGỌC YẾN MỐI LIÊN QUAN GIỮA TÌNH TRẠNG THIẾU VITAMIN D VÀ KẾT QUẢ BỔ SUNG VITAMIN D VỚI NHIỄM KHUẨN HÔ HẤP CẤP Ở TRẺ DƯỚI TUỔI TẠI CỘNG ĐỒNG LUẬN ÁN TIẾN SĨ Y HỌC HẢI PHÒNG, 2022 BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ TRƯỜNG ĐẠI HỌC Y DƯỢC HẢI PHÒNG NGUYỄN THỊ NGỌC YẾN MỐI LIÊN QUAN GIỮA TÌNH TRẠNG THIẾU VITAMIN D VÀ KẾT QUẢ BỔ SUNG VITAMIN D VỚI NHIỄM KHUẨN HÔ HẤP CẤP Ở TRẺ DƯỚI TUỔI TẠI CỘNG ĐỒNG Nghành : Nhi khoa Mã số : 97.20.106 LUẬN ÁN TIẾN SĨ Y HỌC NGƯỜI HƯỚNG DẪN KHOA HỌC: PGS TS Vũ Thị Thủy PGS TS Đinh Văn Thức HẢI PHỊNG, 2022 ĐẶT VẤN ĐỀ Nhiễm khuẩn hơ hấp cấp (NKHHC) nhóm bệnh vi khuẩn virus gây nên tổn thương viêm cấp tính phần hay tồn hệ thống đường hơ hấp kể từ tai, mũi, họng phổi, màng phổi Bệnh khơng phổ biến mà cịn ngun nhân gây tử vong hàng đầu trẻ tuổi Theo Tổ chức Y tế Thế giới (TCYTTG) (1990), hàng năm tồn cầu có khoảng 14 triệu trẻ em tuổi chết (95% nước phát triển), có triệu trẻ chết NKHHC [trích 1] Từ năm 1983 TCYTTG xây dựng chương trình phịng chống nhiễm khuẩn hơ hấp cấp (chương trình ARI), áp dụng Việt Nam vào năm 1984 làm tỷ lệ mắc tử vong đáng kể bệnh nhiên NKHHC bệnh có tỷ lệ mắc tử vong cao lứa tuổi [trích 1] Indonesia, Ấn Độ, Nigeria, Pakistan Trung Quốc chiếm 54% số 138 triệu viêm phổi toàn cầu vào năm 2015 [2], [3] Theo Adebola E Orimadegun CS [4], có 1.071 triệu trẻ 1-59 tháng châu Phi chết viêm phổi, chiếm 14,1% tử vong tất nguyên nhân Theo GBD [5], [6] Wing Ho Man [7] tỷ lệ tử vong viêm phổi toàn cầu trẻ tuổi từ 10,4-13,1% số tử vong chung Theo Xin Wang CS [8] năm 2018 tồn cầu có 16% trẻ chết NKHHC Từ năm 2008, Holick FM [9] Daniel E Roth CS [10] gọi thiếu hụt vitamin D (VTM D) bệnh dịch toàn cầu Nghiên cứu Khukood Othman Alyahya [11] cho thấy tỷ lệ thiếu hụt vitamin D trẻ 6-17 tuổi Saudi Arabia 71,1%, Qatar 61%, Lyban 52% Iran có 29% trẻ trai 66,6% trẻ gái thiếu hụt vitamin D Kuwait 78,4% Theo đồng thuận vitamin D Italy năm 2018 cho thấy tỷ lệ thiếu hụt vitamin D toàn cầu 50% [12] Ở Việt Nam, năm 2015 tỷ lệ thiếu hụt vitamin D trẻ vùng nông thôn 61,1% thành phố 53,7% [13] Hiện người ta phát vitamin D có tác dụng kích thích hệ miễn dịch chống lại bệnh nhiễm khuẩn có bệnh NKHHC [9] Nghiên cứu Adrian R Martineau CS năm 2017 [14], Margarita Cariotou CS [15], Mary Aglipay CS [16], Zulfiqar A Bhutta CS [17], cho thấy vitamin D có vai trị quan trọng việc làm giảm mức độ nặng, tỷ lệ tử vong tỷ lệ mắc NKHHC Tuy nhiên theo Giuseppe Saggesse CS [12] đồng thuận Hội Nhi khoa Italy năm 2018 cho thấy qua nghiên cứu gộp thử nghiệm lâm sàng, nghiên cứu quan sát giới cịn có ý kiến trái chiều kết can thiệp bổ sung vitamin D làm giảm tỷ lệ mắc NKHHC trẻ tuổi Cũng theo Giustina A CS [18], đồng thuận Quốc tế lần thứ vấn đề chưa thống vitamin D Theo đồng thuận tác dụng vitamin D làm giảm tỷ lệ mắc NKHHC đồng thời làm giảm mức độ nặng bệnh NKHHC trẻ tuổi cịn chưa rõ ràng, cần có nghiên cứu nhiều để có kết luận cụ thể Ở Việt Nam nói chung Hải Phịng nói riêng, có số nghiên cứu mơ tả với cỡ mẫu nhỏ, không đại diện để xác định tỷ lệ thiếu hụt vitamin D độ tuổi mối liên quan thiếu hụt vitamin D với NKHHC Tuy nhiên nghiên cứu can thiệp bệnh viện cộng đồng để xác định vai trò vitamin D tỷ lệ mắc, mức độ nặng bệnh NKHHC trẻ tuổi chưa quan tâm nghiên cứu Từ thực tế chúng tơi tiến hành đề tài có tên: “Mối liên quan tình trạng thiếu Vitamin D kết bổ sung vitamin D với nhiễm khuẩn hô hấp cấp trẻ tuổi cộng đồng” với mục tiêu nghiên cứu sau đây: Khảo sát tần suất nhiễm khuẩn hô hấp cấp tỷ lệ thiếu vitamin D trẻ em tuổi huyện An Lão, Hải Phịng năm 2016 Phân tích số yếu tố liên quan nhiễm khuẩn hô hấp cấp thiếu Vitamin D Đánh giá kết bổ sung vitamin D với nhiễm khuẩn hô hấp cấp đối tượng nghiên cứu Chương 1: TỔNG QUAN TÀI LIỆU 1.1 Tần suất nhiễm khuẩn hô hấp cấp tỷ lệ thiếu vitamin D trẻ tuổi 1.1.1 Vitamin D vai trò Vitamin D thể 1.1.1.1 Nguồn cung cấp vitamin D Vitamin D nhóm secosteroid tan chất béo, có chức làm tăng cường khả hấp thu canxi phosphat đường ruột Ở người, hợp chất quan trọng nhóm vitamin D3 (cholecalciferol) vitamin D2 (ergocalciferol) Cholecalciferol ergocalciferol đưa vào thể qua việc ăn uống biện pháp bổ sung [19], [20], [21] Cơ thể tổng hợp vitamin D da từ cholesterol, da tiếp xúc đủ với ánh nắng mặt trời Vitamin D vitamin thiết yếu chế độ ăn, hầu hết động vật có vú tự tổng hợp đủ cho thể tiếp xúc với ánh sáng mặt trời Tuy nhiên, vitamin khác, người ta phát thiếu hụt vitamin D phần ăn gây bệnh, cụ thể bệnh cịi xương [22] Vì thế, nước phát triển, người ta thêm vitamin D vào phần ăn thiết yếu, chẳng hạn sữa, để tránh bệnh thiếu hụt Vitamin D vitamin tan dầu Hiện vitamin D có số dạng sau: Vitamin D1: Phân tử hợp chất ergocalciferol lumisterol tỷ lệ 1:1 Vitamin D2: Ergocalciferol Vitamin D3: Cholescalciferol Vitamin D4: Dihydroergocalciferol Vitamin D5: Sitocalciferol Trong có hình thức chủ yếu vitamin D vitamin D2 vitamin D3 (vì vitamin D có nhiều dạng sinh học, luận án sử dụng từ chung vitamin D) Vitamin D có hai nguồn vitamin D ngoại sinh nội sinh: Ngoại sinh: Thức ăn cung cấp vitamin, khoảng 20 - 40 đv/ngày (10 đv/lít sữa bị < 50 đv/lít sữa mẹ) Dầu cá giàu vitamin D, vitamin D hấp thu hỗng hồi tràng nhờ vai trò mật Nội sinh: Nguồn chủ yếu, ảnh hưởng tia cực tím với bước sóng 290 - 315 nm, vitamin D3 (cholecalciferol) tổng hợp từ 7dehydrocholesterol xảy da Mức độ tổng hợp khác tuỳ thuộc vào khí hậu, mức độ nhiễm khơng khí, mức độ chiếu nắng mặt trời sắc tố da khí hậu mùa đơng, nhiều sương mù mức độ tổng hợp vitamin D sẽ kém so với mùa hè, nơi có nhiều ánh nắng mặt trời, v.v , [23], [24], [25] 1.1.1.2 Vai trị vitamin D thể 1,25(OH)2D giải phóng vào tuần hoàn gắn vào protein vận chuyển (VDBP: Vitamin D Binding Protein), có tính chất hormon steroid cổ điển tiết quan nội tiết (thận) vận chuyển đến mơ đích ruột, xương…Tại gắn vào receptor vitamin D (VDR: Vitamin D Receptor) điều khiển tổng hợp RNAm dịch mã protein để tiến hành hoạt động sinh học hormon Receptor 1,25(OH)2D người protein gồm 427 acid amin có chứa vùng gắn DNA vùng gắn hormone Vùng gắn hormone vùng giàu cystine, chịu trách nhiệm cho gắn đặc hiệu 1,25(OH)2D Gen mã hóa cho receptor thành viên liên họ gen tiếp nhận steroid, thiếu sót cấu trúc DNA phần gắn hormon gây lên kháng tế bào với 1,25(OH)2D người lồi động vật linh trưởng Receptor 1,25(OH)2D có hầu hết quan bao gồm tế bào ruột, cơ, xương, da, não, tim, tuyến sinh dục, tế bào hệ miễn dịch đại thực bào, bạch cầu đa nhân, bạch cầu lympho,v.v Vai trị vitamin D biết đến tăng hấp thu vận chuyển canxi, phospho từ ruột từ thận vào máu dẫn đến việc trì canxi, phospho máu với tham gia hormon tuyến cận giáp calcitonin trì phát triển xương Tại ruột: tăng tổng hợp protein vận chuyển canxi, tăng tổng hợp enzyme Ca++ - ATPase để tăng vận chuyển canxi vào bào tương, thiếu vitamin D gây ngừng hấp thu canxi tích cực đặt thể vào tình trạng cân canxi âm tính gây rối loạn khống hóa xương, gây cịi xương lỗng xương Tại xương: 1,25(OH)2D tăng vận Ca2+ qua màng xương vào mô xương, tăng tượng canxi hóa Thiếu hụt vitamin D phổ biến trẻ em, người lớn bào thai Ước tính giới có khoảng tỷ người thiếu vitamin D [19] Thiếu vitamin D gây chậm phát triển chiều cao, gây biến dạng xương tăng nguy gẫy xương hông sau Thiếu vitamin D người lớn gây kết tủa mọc thêm xương gây loãng xương, loãng xương gây yếu làm tăng nguy gẫy xương Việc phát hầu hết mô tế bào thể có thụ thể VDR có hệ thống enzyme để chuyển hình thức lưu thơng vitamin D 25(OH)D sang hình thức hoạt động 1,25(OH)2D cung cấp nhìn mới, sâu sắc vào chức vitamin bệnh tật, thách thức y học đại, giảm nguy mắc ung thư, bệnh tự miễn, bệnh nhiễm trùng, tăng huyết áp bệnh tim mạch [19] Năm 2007 tạp chí Times trích dẫn lợi ích vitamin D danh sách “Tốp 10 đột phá y tế” với việc khám phá vitamin D điều chỉnh hoạt động gene mã hóa cho peptid kháng khuẩn Mặc dù nghiên cứu sâu rộng thực vitamin D, chế phân tử, tế bào chịu trách nhiệm vai trị chưa làm sáng tỏ [25] Hình 1.1 Sơ đồ chuyển hóa vitamin D thể (nguồn: Clin Med (Lond) 2021 Mar; 21(2): e144–e149) 1.1.1.3 Vai trò vitamin D bệnh tật Tác dụng sớm vitamin D mà loài người biết tác dụng lên hệ xương Khi thiếu nó, trẻ em mắc bệnh cịi xương [23] Tuy nhiên gần người ta thấy thiếu hụt vitamin D liên quan đến nhiều bệnh khác Theo Colak R CS [26], Holick MF [27], Holick MF [19], Indah K Murni CS [28], Linda Cheng [29], Salem Yahyaoui CS [30], Shuojia Wang CS [31], Silvia Savastio CS [32], Yoon-Sook Kim CS [33] có tỷ người tồn cầu thiếu vitamin D nhiều liên quan đến bệnh nhiễm khuẩn, bệnh tự miễn, bệnh tim mạch, đái tháo đường týp 1, hội chứng rối loạn chuyển hóa Thiếu hụt vitamin D cịn liên quan đến rối loạn phổ tự kỷ [34], [35], sức nghe [36], bệnh động kinh [37], bệnh COVID 19 [38], tới “dịch” hen dị ứng [39], rối loạn nhận thức vận động [40] Phát vai trò vitamin D đáp ứng miễn dịch giúp người chống lại mắc số bệnh nhiễm khuẩn quan trọng Người ta cho liệu việc bổ sung vitamin D có làm giảm tỷ lệ mắc bệnh nhiễm khuẩn bệnh NKHHC [19] - Cơ chế chống nhiễm khuẩn vitamin D Vai trò vitamin D điều hòa đáp ứng miễn dịch đưa cách 25 năm với phát quan trọng [41], [42], [43], [44]: + Sự diện Receptor vitamin D (VDR) tế bào viêm [45] + Khả 1,25(OH)2D3 điều chỉnh tế bào Lympho T tăng sinh [46] + Đại thực bào có khả sản sinh 1,25(OH)2D3 [47] Enzyme chịu trách nhiệm cho sản xuất 1,25(OH)2D3 tìm thấy tế bào gai thần kinh giống CYP27B1[48], [49] Đối với đáp ứng miễn dịch thu được, thực tế bào lympho T, lympho B khả sản xuất cytokin, globulin tương ứng chống lại kháng nguyên trình diện tế bào đại thực bào tế bào đuôi gai 1,25(OH)2D ức chế tăng sinh globulin miễn dịch, ngăn chặn biệt hóa tương bào thành lympho B, ức chế phát triển lympho T, đặc biệt kích thích tế bào có khả sản xuất interferon gama (IFN-γ) interleukin (IL-2) hóa ứng động đại thực bào ngược lại tăng sản xuất IL-4, IL-5, IL-10 Mặt khác, tế bào đuôi gai, 1,25(OH)2D làm giảm biểu thụ thể CD40, CD80, CD86 giảm tiết IL-12 quan trọng cho hình thành Th1 Sự thay đổi làm giảm trình nhận biết, trình diện xử lý kháng nguyên tế bào miễn dịch Vai trị 1,25(OH)2D3 có khả ức chế đáp ứng hệ miễn dịch có lợi số trường hợp bệnh tự miễn: xơ cứng bì, viêm khớp dạng thấp, đái tháo đường, thải bỏ mảnh ghép [25] Đối với đáp ứng miễn dịch bẩm sinh hay đáp ứng miễn dịch tự nhiên: 1,25(OH)2D liên kết với VDR có bề mặt làm gia tăng hoạt động tế bào diệt tự nhiên (Natural Killer Cell: NKC) tăng cường hoạt động thực bào đại thực bào Hơn 1,25(OH)2D tăng cảm ứng gen tổng hợp peptid kháng khuẩn có tên cathelicidin LL-37 sau kích hoạt vi khuẩn, nấm, ký sinh trùng virus Các đại thực bào, bạch cầu đa nhân tế bào biểu mơ lớp biểu bì, biểu mơ đường tiêu hóa, hơ hấp, sinh dục có khả đáp ứng sản xuất 1,25(OH)2D (tức có khả tạo VDR enzyme CYP27B1) Kích thích thụ thể TLR2 đại thực bào thành phần lipoprotein vi sinh vật hay kích thích TLR2 keratinocytes có lớp biểu bì da bị thương, kết tăng tổng hợp VDR CYP27B1 để chuyển 25(OH)D3 thành 1,25(OH)2D3 dẫn đến tăng tổng hợp peptid kháng khuẩn (AMPs) LL-37 Về mặt phân tử, gen mã hóa tổng hợp LL-37 bao gồm vị trí mã hóa cho vitamin D receptor (VDR) [46], [49], [50] Có nhiều chứng cho thấy thiếu vitamin D kết hợp với tăng nguy mắc nhiễm trùng Mức độ nghiêm trọng thiếu hụt vitamin D tương quan với gia tăng bệnh lao người châu Á sống phía tây London kiểu gen mã hóa cho VDR có tương quan với tình trạng thiếu vitamin D Thiếu 123 nghĩa thơng kê với p