Slide 1 CƠ CHẾ TÁC DỤNG CỦA CÁC NHÓM THUỐC HẠ ĐƯỜNG HUYẾT KHÔNG PHẢI INSULIN TRẦN QUANG KHÁNH BỘ MÔN NỘI TIẾT ĐẠI HỌC Y DƯỢC TPHCM , known as the triumvirate DeFronzo RA Diabetes 2009;58 773 795 Tăng[.]
CƠ CHẾ TÁC DỤNG CỦA CÁC NHÓM THUỐC HẠ ĐƯỜNG HUYẾT KHÔNG PHẢI INSULIN TRẦN-QUANG-KHÁNH BỘ MÔN NỘI TIẾT ĐẠI HỌC Y DƯỢC TPHCM Đái tháo đường týp có chế bệnh sinh phức tạp Sản xuất Glucose Hiệu ứng incretin Thu nạp Glucose Tiết Insulin β Tăng Đường huyết Thủy phân mỡ RL dẫn truyền TK Tiết Glucagon α Tái hấp thu Glucose thận , known as the triumvirate DeFronzo RA Diabetes 2009;58:773-795 Sự xuất nhóm thuốc điều trị đái tháo đường Sản xuất Metformine Glucose Hiệu ứng incretin DPP-4i/GLP-1RA Thu nạp Glucose Tiết Insulin Tiết Insulin Sulfonylurea Glitazones β Tăng INSULINE Đường huyết Thủy phân mỡ Glitazones Bromocriptine RL dẫn truyền TK Tiết Glucagon DPP-4i/GLP-1RA α Tái hấp thu Glucose SGLUT-2i AGI Hấp thu Glucose ruột nom DeFronzo RA Diabetes 2009;58:773-795 ADA/EASD Position Statement 2017 Cơ chế tác dụng SU glucose Tế bào β tuyến tụy Tiết insulin Sulfonylurea SUR Kênh KATP đóng lại Chuyển hóa ATP ADP Ca2+ Kênh Ca2+ Mở Khử cực màng tế bào Cơ chế tác dụng chung Metformin Thuï Thuï thể thể nhân nhân Phức liên kết tự nhiên Thuốc Thụ thể bề mặt tế bào Phức liên Thuốc Thụ thể Tế bào chất Thụ thể kết tự nhiên PHỨC LIÊN KẾT VÀ DOMAIN GẮN KẾT TZD Bào tương Nhân Phức liên kết tự nhiên Phức liên kết PPAR Domain gắn kết phức liên kết Domain gắn kết DNA Phức hợp Phức liên kếtthụ thê’ Sao chép phức liên kết-thụ thể PPAR VÀ PEROXISOME Tế bào chất Ty thể Bộ máy Golgi Mạng lưới nguyên sinh chất GIP (Glucose-dependent insulinotropic peptide): incretin • 1970: Brown Pederson tìm thấy hormone thỏa tiêu chí “incretin” • 1973: Dubré chứng minh GIP truyền tĩnh mạch kết hợp với glucose gây tăng tiết insulin nhiều truyền glucose đơn A E G T F I S D Y S I A M D K I H Q K K G K A L L W N V F D Q D N W Q K T Q I N H Y GLP-1 (glucagon like peptide 1): hormone incretin thứ nhì • Thập niên 1980: gen preproglucagon I quy định GRP (glucagon related peptide) tụy cá “bóng đèn” gần tương đồng GIP người • 1986: Lund tìm mARN mã hóa cho preproglucagon tụy ruột cá “bóng đèn” sau người chuột • 1987: giải mã chuỗi ADN quy định preproglucagon người thành công, phát GLP-1 H A E G T F T S D V S S Y L E G Q A A K A K F L R I V E W G G Trục ruột-tụy Tín hiệu hormone • GLP-1 • GIP Glucagon Tín hiệu TK Tế bào α Tế bào β Tế bào δ Tế bào pp (GLP-1) Insulin Ruột (GLP-1,GIP) Tín hiệu dưỡng chất ● Glucose Kieffer T Endocrine Reviews 1999;20:876–913 Drucker DJ Diabetes Care 2003;26:2929–2940 Nauck MA et al Diabetologia 1993;36:741–744 Sinh tổng hợp incretin Tế bào K (tá tràng) Tế bào L (hồi tràng) ProGIP Proglucagon GLP-1 [7-37] GLP-1 [7-36NH2] GIP [1-42] Tác động sinh lý GLP-1 and GIP Bảo vệ thần kinh Cảm giác thèm ăn Bảo vệ tim mạch Cung lượng tim Làm trống dày GLP-1 Tiết Glucagon Tiết Insulin Tổng hợp Insulin Tăng sinh tế bào β Tế bào β chết theo lập trình GIP Sản xuất glucose Thu nạp glucose Tạo cốt bào Tân tạo mỡ Bài tiết Natri Chuyển hóa hormone incretin Thực phẩm kích thích tiết incretin hormones (GLP-1 GIP) từ ruột non vào máu Máu Máu ↓ Glucagon ↑↑ Insulin Insulin ↓ ĐH Men DPP-4 nhanh chóng giáng hóa GLP-1 GIP Drucker DJ Cell Metab 2006;3:153–165 Aroda VR, Henry RR Accessed 24 June 2010 Hinnen D, et al J Am Board Fam Med 2006;19:612-620 Các thuốc điều trị ĐTĐ týp dựa hiệu ứng incretin Các chất tương tự GLP-1 GIP đề kháng với enzyme DPP-4: - Chất đồng vận thụ thể GLP-1 - Peptide thiên nhiên đề kháng với DPP-4 Các hoạt chất kéo dài thời gian bán hủy hormone incretin nội sinh: - Chất ức chế men DPP-4 (gliptin) Đồng vận GLP-1: Exénatide (Exendin-4) - Protein từ nước bọt Gila monster - Tác dụng tương tự GLP-1 với T1/2 dài - Nồng độ đỉnh T1/2 ~ - Cấu trúc tương đương GLP-1 ( > 50%) - Đề kháng với DPP-4 - Gắn kết vào thụ thể GLP-1 tế bào β in vivo Vị trí tác dụng DPP-4 GLP-1 H A E G T F T S D V S S Y L E G Q A A K E F I A W L V K G R – NH2 Exenatide H G E G T F T S D L S K Q M E E E A V R L F I E W L K N G G P S S G A P P P S – NH2 Tái hấp thu glucose thận 90% glucose tái hấp thu SGLUT2 ống lượn gần SGLT2 10% glucose lại tái hấp thu SGLUT1 Glucose Dịch lọc có glucose Tải FULL (37 trang): https://bit.ly/3CNPZNt SGLT, sodium-glucose co-transporter Dự phòng: fb.com/TaiHo123doc.net Wright EM Am J Physiol Renal Physiol 2001;280:F10–18; Lee YJ, et al Kidney Int Suppl 2007;106:S27–35; Hummel CS, et al Am J Physiol Cell Physiol 2011;300:C14–21 Rất khơng cị glucose xuất Cơ chế tác dụng SGLUT1 GLUT1 Tubular lumen Tải FULL (37 trang): https://bit.ly/3CNPZNt Dự phòng: fb.com/TaiHo123doc.net Adapted from Wright EM, et al Physiology 2004;19:370–6 Cơ chế tác dụng SGLUT2 GLUT2 Tubular lumen 4936839 Adapted from Wright EM, et al Physiology 2004;19:370–6 ... Statement 2017 Cơ chế tác dụng SU glucose Tế bào β tuyến tụy Tiết insulin Sulfonylurea SUR Kênh KATP đóng lại Chuyển hóa ATP ADP Ca2+ Kênh Ca2+ Mở Khử cực màng tế bào Cơ chế tác dụng chung... xuất Cơ chế tác dụng SGLUT1 GLUT1 Tubular lumen Tải FULL (37 trang): https://bit.ly/3CNPZNt Dự phòng: fb.com/TaiHo123doc.net Adapted from Wright EM, et al Physiology 2004;19:370–6 Cơ chế tác dụng. .. xuất nhóm thuốc điều trị đái tháo đường Sản xuất Metformine Glucose Hiệu ứng incretin DPP-4i/GLP-1RA Thu nạp Glucose Tiết Insulin Tiết Insulin Sulfonylurea Glitazones β Tăng INSULINE Đường huyết