BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ ĐẠI HỌC Y DƯỢC THÀNH PHỐ HỒ CHÍ MINH CHUYÊN NGÀNH KHOA HỌC DƯỢC HỌC PHẦN CÔNG NGHỆ SẢN XUẤT DƯỢC PHẨM 1 HỆ THỐNG PHỤ TRỢ TRONG NHÀ MÁY SẢN XUẤT DƯỢC PHẨM THEO THỰC HÀNH[.]
BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ ĐẠI HỌC Y DƯỢC THÀNH PHỐ HỒ CHÍ MINH CHUYÊN NGÀNH KHOA HỌC DƯỢC HỌC PHẦN: CÔNG NGHỆ SẢN XUẤT DƯỢC PHẨM HỆ THỐNG PHỤ TRỢ TRONG NHÀ MÁY SẢN XUẤT DƯỢC PHẨM THEO THỰC HÀNH TỐT SẢN XUẤT CỦA CHÂU ÂU (EU – GMP) Thành phố Hồ Chí Minh – 12/2022 BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ ĐẠI HỌC Y DƯỢC THÀNH PHỐ HỒ CHÍ MINH CHUYÊN NGÀNH KHOA HỌC DƯỢC HỌC PHẦN: CÔNG NGHỆ SẢN XUẤT DƯỢC PHẨM HỆ THỐNG PHỤ TRỢ TRONG NHÀ MÁY SẢN XUẤT DƯỢC PHẨM THEO THỰC HÀNH TỐT SẢN XUẤT CỦA CHÂU ÂU (EU – GMP) NHÓM SINH VIÊN: PHẠM THỊ MINH NGỌC DCQ2018 511186249 NGUYỄN THANH GIA HÂN DCQ2018 511186099 GIẢNG VIÊN HƯỚNG DẪN: TS LÊ MINH QUÂN Thành phố Hồ Chí Minh – 12/2022 MỤC LỤC DANH MỤC HÌNH ẢNH, BIỂU ĐỒ DANH MỤC BẢNG BIỂU DANH MỤC CÁC KÝ HIỆU, CÁC CHỮ VIẾT TẮT WPU Nước dùng cho dược phẩm PW Nước tinh khiết HPW Nước có độ tinh khiết cao WFI Nước pha tiêm IQ Thẩm định cài đặt OQ Kiểm định vận hành PQ Kiểm định hiệu suất QA Bộ phận đảm bảo chất lượng UF Siêu lọc PVDF Polyvinylidene fluoride RO Thẩm thấu ngược USP Dược điển Mỹ EPS Chất ngoại bào GMP Thực hành sản xuất thuốc POU Hệ thống xử lý nước theo EPA Cơ quan Bảo vệ Môi trường Hoa Kỳ EU Liên minh Châu Âu WHO Tổ chức Y tế Thế giới CFU Đơn vị hình thành khuẩn lạc CHƯƠNG 2: HỆ THỐNG NƯỚC 2.1 GIỚI THIỆU CHUNG VỀ HỆ THỐNG NƯỚC 2.1.1 Tổng quan nước Nước thành phần sử dụng rộng rãi sản xuất thuốc thành phần q trình làm thiết bị/hệ thống Do đó, hệ thống sản xuất nước dược phẩm thiết bị kỹ thuật quan trọng nhà máy dược phẩm Bản chất việc sản xuất nước dược phẩm giảm thiểu loại bỏ nguồn ô nhiễm tiềm ẩn Nước nguyên liệu sử dụng rộng rãi sản xuất, chế biến bào chế dược phẩm Nước có tính chất phân cực liên kết hydro Điều có nghĩa nước hòa tan, hấp thụ, hấp phụ nhiều chất khác nhau, bao gồm chất gây nhiễm tự gây nguy hiểm phản ứng với chất sản phẩm, dẫn đến nguy hiểm cho sức khỏe1 Kiểm soát chất lượng nước suốt trình sản xuất, lưu trữ phân phối, bao gồm chất lượng vi sinh hóa học, mối quan tâm Khơng giống thành phần sản phẩm quy trình khác, nước thường lấy từ hệ thống theo yêu cầu kiểm tra trước sử dụng Do đó, đảm bảo chất lượng để đáp ứng yêu cầu điều cần thiết1 2.1.2 Nguyên tắc chung cho hệ thống nước sản xuất dược phẩm Hệ thống sản xuất, lưu trữ phân phối nước dược phẩm phải thiết kế, lắp đặt, vận hành thử, kiểm tra chất lượng bảo trì để đảm bảo sản xuất nước có chất lượng phù hợp, đáng tin cậy Cần thẩm định quy trình sản xuất nước để đảm bảo nước tạo ra, lưu trữ phân phối không vượt công suất thiết kết đồng thời đáp ứng thông số kỹ thuật nó2 Cơng suất hệ thống phải thiết kế để đáp ứng nhu cầu lưu lượng trung bình tối đa hoạt động Nếu cần thiết, tùy thuộc vào nhu cầu dự kiến tương lai, hệ thống nên thiết kế phép tăng công suất sửa đổi công suất cần thiết Tất hệ thống, quy mơ cơng suất, nên có tuần hồn suất phù hợp để đảm bảo hệ thống hoạt động tốt, kiểm sốt mặt hóa học vi sinh vật2 Việc sử dụng hệ thống sau xác nhận ban đầu (thẩm định cài đặt (IQ), kiểm định vận hành (OQ) kiểm định hiệu suất (PQ)) sau công việc sửa đổi bảo trì theo kế hoạch ngồi kế hoạch phải phê duyệt phận đảm bảo chất lượng (QA) sử dụng tài liệu kiểm soát thay đổi2 Các nguồn nước đầu vào nước xử lý phải theo dõi thường xuyên nhiễm bẩn hóa học, vi sinh nội độc tố Hiệu suất hệ thống lọc, lưu trữ phân phối nước cần giám sát Hồ sơ kết giám sát, phân tích xu hướng hành động thực phải trì2 Vệ sinh hệ thống nước hóa chất phần chương trình kiểm sốt nhiễm sinh học, cần tuân thủ quy trình kiểm chứng để đảm bảo quy trình vệ sinh có hiệu chất vệ sinh loại bỏ hiệu quả2 2.1.3 Hệ thống sản xuất nước Các loại chất lượng nước khác yêu cầu tùy thuộc vào đường dùng dược phẩm2 Các yêu cầu hướng dẫn dược điển Nước dùng dược phẩm (WPU) mô tả dược điển quốc gia, khu vực quốc tế Các nhà sản xuất muốn cung cấp cho nhiều thị trường nên đặt tiêu chuẩn kỹ thuật đáp ứng yêu cầu khắt khe từ dược điển có liên quan Tương tự, yêu cầu hướng dẫn đưa dược điển chất lượng vi sinh nước3 2.2 NƯỚC DÙNG TRONG SẢN XUẤT THUỐC 2.2.1 Nước pha tiêm Nước pha tiêm sử dụng làm tá dược sản xuất thuốc tiêm chế phẩm khác mà hàm lượng nội độc tố sản phẩm phải kiểm soát ứng dụng dược phẩm khác, chẳng hạn làm số thiết bị thành phần tiếp xúc với sản phẩm tiêm4 Đối với nước pha tiêm, chúng phải vô trùng Thuốc tiêm yêu cầu nước tinh khiết nội độc tố6 Tuy nhiên, việc lấy mẫu thường xuyên thực khu vực không vô trùng không thực vô trùng, nên xảy nhiễm vi sinh Khi lượng vi sinh vật vượt giới hạn cho phép, nhà máy phải điều tra nguyên nhân vấn đề, thực hành động để khắc phục vấn đề đánh giá tác động việc nhiễm vi sinh vật sản phẩm sản xuất nước ghi lại kết điều tra5 Chất lượng nguồn nước tối thiểu để sản xuất Nước pha tiêm Nước uống có thuộc tính quy định EPA Hoa Kỳ, EU, Nhật Bản WHO Nước nguồn xử lý để phù hợp bước tinh chế cuối cùng, chẳng hạn chưng cất (hoặc quy trình hợp lệ khác sử dụng, theo chuyên khảo)4 Chưng cất lọc thẩm thấu ngược (RO) phương pháp chấp nhận liệt kê USP để sản xuất nước dùng cho thuốc tiêm Tuy nhiên, ngành Dược phẩm Công nghệ sinh học số lượng lớn số cơng ty nước ngồi, Siêu lọc (UF) sử dụng để giảm thiểu nội độc tố dược chất sử dụng ngồi đường tiêu hóa6 Nước thành phẩm phải đáp ứng tất yêu cầu hóa học định chuyên luận yêu cầu bổ sung nội độc tố vi khuẩn Vì nội độc tố tạo loại vi sinh vật dễ sinh sống hệ thống nước, nên thiết bị quy trình hệ thống sử dụng để tinh chế, lưu trữ phân phối nước pha tiêm phải thiết kế để kiểm sốt nhiễm vi sinh vật phải thiết kế để loại bỏ nội độc tố vào Nước pha tiêm phải chuẩn bị bảo quản theo cách hạn chế xâm nhập phát triển vi sinh vật và/hoặc nên sử dụng kịp thời trước vi sinh vật sinh sôi nảy nở4 Những yếu tố cần quan tâm thiết kế hệ thống lọc nước pha tiêm7: Chất lượng nguồn nước đầu vào; Đặc điểm kỹ thuật chất lượng nước yêu cầu; Lượng nước; Kích thước máy phát tối ưu máy phát có điều khiển thay đổi để tránh khởi động dừng chu kỳ thường xuyên; Chức xả đáy đổ; Thơng gió hạ nhiệt để tránh nhiễm bẩn xâm nhập 2.2.2 Nước tinh khiết Nước tinh khiết sử dụng làm tá dược sản xuất chế phẩm dùng đường tiêu hóa ứng dụng dược phẩm khác, chẳng hạn làm thành phần thiết bị tiếp xúc với sản phẩm dùng đường tiêu hóa8 Chất lượng nước nguồn tối thiểu để sản xuất nước tinh khiết nước uống có thuộc tính quy định EPA Hoa Kỳ, EU, Nhật Bản WHO Nước nguồn lọc cách sử dụng hoạt động thiết bị bao gồm khử ion, chưng cất, trao đổi ion, thẩm thấu ngược, lọc quy trình lọc phù hợp khác Nước tinh khiết phải đáp ứng yêu cầu độ tinh khiết hóa học hữu ion phải bảo vệ khỏi ô nhiễm vi sinh vật Các hệ thống nước tinh khiết phải xác nhận để sản xuất phân phối nước có chất lượng hóa học vi sinh chấp nhận cách đáng tin cậy quán8 Hệ thống nước tinh khiết hoạt động điều kiện mơi trường xung quanh đặc biệt dễ bị hình thành màng sinh học vi sinh vật, nguồn gốc vi sinh vật sống nội độc tố không mong muốn nước Các hệ thống nước tinh khiết xung quanh yêu cầu vệ sinh thường xuyên giám sát vi sinh để đảm bảo nước đến điểm sử dụng có chất lượng vi sinh phù hợp4 Nước tinh khiết sử dụng công thức sản phẩm dùng đường uống Các sản phẩm uống cần nước tinh khiết so với thuốc tiêm không yêu cầu nội độc tố Đối với hệ thống nước tinh khiết, thông số kỹ thuật vi sinh không rõ ràng Thông số kỹ thuật USP XXII, tuân thủ quy định EPA nước uống, công nhận kỹ thuật tối thiểu CFTA đề xuất đặc điểm kỹ thuật không 500 sinh vật ml USP XXII hướng dẫn giới hạn hoạt động không lớn 100 sinh vật ml Mặc dù thông số kỹ thuật vi sinh thảo luận, khơng có tiêu chuẩn (ngồi tiêu chuẩn EPA) thiết lập Chính sách nhà máy khơng thể chấp nhận giới hạn 100 CFU/mL hệ thống nước tinh khiết5 2.3 HỆ THỐNG LỌC NƯỚC Phương pháp làm nước chọn trình tự bước làm phải phù hợp với ứng dụng đề cập Các thông số kỹ thuật thiết bị lọc nước, hệ thống lưu trữ phân phối nước cần tính điều sau9: Vị trí phịng thiết bị; Nhiệt độ khắc nghiệt mà hệ thống gặp phải; Nguy nhiễm bẩn nước rỏ rỉ từ vật liệu tiếp xúc; Tác động bất lợi vật liệu tiếp xúc hấp phụ; Vệ sinh thiết kế vệ sinh yêu cầu; Chống ăn mịn; Khơng bị rị rỉ; Cấu hình hệ thống để tránh phát triển vi sinh vật; Khả chịu tác nhân làm vệ sinh (nhiệt và/hoặc hóa học); Chiến lược vệ sinh; Công suất hệ thống yêu cầu đầu ra; Cung cấp tất dụng cụ, thử nghiệm lấy mẫu cần thiết Việc thiết kế, cấu hình bố trí thiết bị lọc nước, hệ thống lưu trữ phân phối cần tính đền vấn đề vật lý sau9: Khả lấy mẫu; Khơng gian có sẵn để lắp đặt; Tải trọng kết cấu lên tòa nhà; Cung cấp lối tiếp cận phù hợp để bảo trì; Khả xử lý hóa chất tái sinh vệ sinh cách an toàn 2.4 BƠM Bơm tuần hồn phải có thiết kế hợp vệ sinh với vịng đệm kín thích hợp để ngăn ngừa nhiễm bẩn hệ thống Khi cung cấp máy bơm dự phòng, chúng phải có cấu hình phải quản lý để tránh góc chết bị mắc kẹt hệ thống10 Cần xem xét để ngăn ngừa nhiễm bẩn hệ thống sử dụng hệ thống máy bơm song song, đặc biệt có nước tù đọng máy bơm khơng sử dụng10 2.5 BÌNH CHỨA NƯỚC Bình chứa nước sử dụng hệ thống phục vụ số chức quan trọng nên cần phải xem xét đến thiết kế kích thước Dung tích bình chứa phải xác định sở yêu cầu sau 11: Cần cung cấp khả đệm tốc độ tạo trạng thái ổn định thiết bị xử lý nước nhu cầu đồng thời thay đổi từ điểm dùng Thiết bị xử lý nước phải có khả vận hành liên tục khoảng thời gian đáng kể để tránh hiệu căng thẳng cho thiết bị xảy thiết bị bật tắt thường xuyên Công suất phải đủ để cung cấp dự trữ ngắn hạn trường hợp thiết bị xử lý nước bị hỏng khơng có khả tạo nước chu kỳ vệ sinh tái sinh Khi xác định quy mô công suất dự trữ, cần xem xét việc cung cấp đủ nước để hoàn thành lơ quy trình, phiên làm việc, ln chuyển bình chứa cách tuần hồn để giảm thiểu tình trạng trì trệ khoảng thời gian hợp lý khác nhu cầu 2.6 HỆ THỐNG ĐƯỜNG ỐNG Việc phân phối nước phải thực cách sử dụng vòng tuần hồn đường ống liên tục Cần kiểm sốt phát triển chất gây ô nhiễm bể chứa vòng phân phối Cần cung cấp lý đáng cho việc sử dụng hệ thống chiều khơng tuần hồn10 Thường khơng nên sử dụng lọc vịng phân phối để kiểm sốt nhiễm bẩn sinh học Vì lọc có khả che giấu nhiễm hệ thống10 Kiểm sốt nhiệt độ trao đổi nhiệt10 Khi trao đổi nhiệt sử dụng để làm nóng làm mát nước hệ thống, cần thực biện pháp phòng ngừa để ngăn làm nhiểm bẩn nước 10 Nên xem xét loại trao đổi nhiệt an toàn Khi sử dụng trao đổi nhiệt, chúng phải bố trí thành vịng tuần hồn liên tục vòng phụ hệ thống để tránh nước tĩnh tồn hệ thống10 Khi giảm nhiệt độ cho mục đích xử lý, việc giảm nhiệt độ phải diễn thời gian cần thiết tối thiểu Các chu kỳ làm mát thời gian chúng phải chứng minh thỏa đáng trình đánh giá chất lượng hệ thống10 Đường ống sử dụng hệ thống nước pha tiêm (WFI) thường bao gồm thép khơng gỉ đánh bóng cao Trong số trường hợp, nhà sản xuất bắt đầu sử dụng đường ống PVDF (polyvinylidene fluoride) Người ta cho đường ống PVDF chịu nhiệt mà khơng có chất chiết xuất bị rị gỉ Ngồi ra, nồng độ florua cao có lợi hệ thống phân phối sản phẩm12 Một vấn đề phổ biến với đường ống “chân chết” Chân chết khơng có phần khơng sử dụng, có chiều dài lớn sáu đường kính đường ống khơng sử dụng, đo từ trục đường ống sử dụng Điều phát triển cho hệ thống tuần hồn nóng 75 – 80 ºC Với hệ thống lạnh (65 – 75 ºC), giọt phần không sử dụng chiều dài đường ống có khả hình thành màng sinh học cần loại bỏ có quy trình vệ sinh đặc biệt Khơng nên có phụ kiện ren hệ thống nước dược phẩm Tất mối nối ống phải sử dụng phụ kiện vệ sinh hàn nối đầu Phụ kiện vệ sinh thường sử dụng đường ống gặp van, bể chứa thiết bị khác phải tháo để bảo trì thay Do đó, quy trình vệ sinh đường ống thực tế phải xem xét đánh giá trình kiểm tra13 Các sinh vật tồn hệ thống nước dạng trôi tự nước bám vào thành ống bể chứa Khi chung gắn vào tường, chúng gọi màng sinh học (biofilm) 2.7 XỬ LÝ NƯỚC ĐẦU VÀO Khi nước sử dụng quy trình nhà sản xuất xử lý để đạt chất lượng, quy trình xử lý phải định giám sát với giới hạn hành động phù hợp14 Sau thiết bị, đường ống lắp đặt hoạt động quy định, giai đoạn đầu trình xác nhận hệ thống nước bắt đầu15 Các thơng số vận hành, quy trình tần suất làm sạch/vệ sinh thực hiện15 Lấy mẫu sau bước quy trình lọc điểm sử dụng hàng ngày hai đến bốn tuần Quy trình lấy mẫu phải phản ánh cách thức lấy nước Vào cuối khoảng thời gian từ hai đến bốn tuần, nhà máy nên xây dựng SOP để vận hành hệ thống nước15 2.8 VỆ SINH HỆ THỐNG VÀ KIỂM SOÁT VI SINH VẬT TẠP NHIỄM 2.8.1 Bình chứa nước Để kiểm soát hiệu nhiễm bẩn, cần trọng đến điều sau: Khoảng trống phía bình chứa nước khu vực rủi ro nơi giọt nước khơng khí tiếp xúc với nhiệt độ thích hợp tạo điều kiện sinh sơi nảy nở vi sinh vật Nên xem xét việc sử dụng bóng phun thiết bị phân phối hệ thống để làm ướt bề mặt trình vận hành, vệ sinh hóa chất và/hoặc nhiệt độ16 Các vịi phun bên bình chứa phải cấu hình để tránh vùng chết nơi chứa vi sinh vật nhiễm bẩn16 Bộ lọc thông lắp vào bình chứa phép mức chất lỏng bên dao động Các lọc phải có khả giữ lại vi khuẩn, kỵ nước lý tưởng phải cấu tạo phép kiểm tra tính tồn vẹn chỗ Việc sử dụng lọc thơng nóng nên xem xét cho hệ thống hệ thống lưu trữ nóng liên tục16 Sử dụng vệ sinh nhiệt định kỳ để ngăn chặn ngưng tụ lọc dẫn đến tắc nghẽn lọc phát triển vi sinh vật làm nhiễm bẩn bình chứa16 2.8.2 Hệ thống lọc nước Các hệ thống lọc nước phải vệ sinh cách sử dụng quy trình vệ sinh hóa chất nhiệt độ thích hợp (sản xuất phân phối) Quy trình điều kiện sử dụng (thời gian nhiệt độ) phải phù hợp Các kỹ thuật kiểm soát sau sử dụng riêng lẻ kết hợp: Duy trì lưu thơng dịng chảy liên tục hệ thống phân phối nước làm giảm hình thành màng sinh học Rõ ràng, nước chuyển động liên tục có khả có mức độ nhiễm cao6 Thiết kế hệ thống phải đảm bảo chiều dài đường ống ngắn Kiểm sốt nhiệt độ hệ thống trao đổi nhiệt làm mát phòng máy để giảm nguy phát triển vi sinh vật (theo hướng dẫn < 25 ºC)7 Hệ thống đường ống cho hệ thống khử trùng nước phải dốc nước hồn tồn17 Sự phát triển vi sinh vật bị ức chế bởi: Khử trùng nguồn xạ tia cực tím hệ thống đường ống7 Duy trì hệ thống làm nóng (lớn 65 ºC) để khử trùng 17: Hệ thống nóng (65 – 80 ºC) cơng nhận tự khử trùng Mặc dù chi phí hệ thống khác tốn cơng ty, chi phí bảo trì, thử nghiệm cố tiềm ẩn lớn chi phí lượng tiết kiệm được6 Vệ sinh hệ thống định kỳ nước nóng (hướng dẫn nhiệt độ > 70 ºC)17 Vệ sinh hệ thống định kỳ nước nóng nhiệt nước sạch17 Vệ sinh hóa học thơng thường ozone phương pháp thích hợp khác17 Áp dụng vệ sinh tác nhân hóa học, điều cần thiết phải chứng minh tác nhân loại bỏ trước sử dụng nước (bao gồm tác nhân ozone, hydro peroxide và/hoặc acid peracetic)7 Ozone loại bỏ hiệu cách sử dụng xạ cực tím17 2.9 SỰ HÌNH THÀNH MÀNG SINH HỌC (BIOFILM) Màng sinh học cấu trúc ba chiều gồm tế bào vi sinh vật không cuống đưa vào ma trận chất cao phân tử ngoại bào (EPS) Màng sinh học hình thành vi khuẩn bám vào bề mặt môi trường ẩm ướt tạo chất nhầy, giống keo, ma trận EPS, đồng thời sinh sơi nảy nở vị trí Ma trận nhầy tạo điều kiện cho màng sinh học bám dính vào bề mặt gắn kết tế bào sinh vật phù du bổ sung để tạo thành cộng đồng vi sinh vật18 Ma trận EPS màng sinh học xâm chiếm hệ thống nước tạo điều kiện hấp thu tập trung chất dinh dưỡng từ nước, giữ lại chất chuyển hóa chất thải tạo tế bào màng sinh học, đóng vai trò chất dinh dưỡng cho thành viên cộng đồng màng sinh học khác18 Ma trận EPS chịu trách nhiệm phần lớn khả kháng chất khử trùng hóa học màng sinh học, chất phải xâm nhập hoàn toàn qua ma trận để tiếp xúc tiêu diệt tế bào màng sinh học ma trận Các phương pháp khử trùng nhiệt thường khơng gặp phải khó khăn xâm nhập ma trận EPS này, chúng thường coi vượt trội so với hóa chất việc tiêu diệt màng sinh học nơi vật liệu xây dựng cho phép18 Cấu trúc ba chiều màng sinh học phát triển tốt, trình tạo giải phóng màng sinh học “tế bào tiên phong” nhỏ, di động để tiếp tục xâm lấn, tạo điều kiện thuận lợi thông qua biểu gen điều chỉnh hóa chất “quorum sensing” giải phóng với số lượng nhỏ màng sinh học ô tập trung vào cấp độ chức ma trận EPS Vì vậy, ma trận EPS màng sinh học chịu trách nhiệm cho thành cơng màng sinh học việc xâm chiếm sinh sôi nảy nở hệ thống nước có độ tinh khiết cao chứa hàm lượng dinh dưỡng thấp Ma trận EPS giải thích khó khăn việc tiêu diệt và/hoặc loại bỏ màng sinh học từ bề mặt hệ thống lọc phân phối nước18 2.10 HỆ THỐNG THOÁT NƯỚC Ở khu vực mà tá dược tiếp xúc với môi trường, ống nước phải có kích thước phù hợp, nơi nối trực tiếp với ống cống, phải có phận ngắt khí thiết bị khí khác để ngăn chặn hút ngược14 CHƯƠNG 3: HỆ THỐNG KHÍ NÉN 3.1 TỔNG QUAN KHÍ NÉN Khí áp suất thường gọi “khí nén” Khí nén có nghĩa là: Một loại khí hỗn hợp khí, bình chứa, có áp suất tuyệt đối vượt 40 psi 70 ºF (21,1 ºC); khí hỗn hợp khí, vật chứa, có áp suất tuyệt đối vượt 104 psi 130 ºF (54,4 ºC); áp suất 70 ºF (21,1 ºC); chất lỏng có áp suất vượt 40 psi 100 ºF (37,8 ºC) xác định theo tiêu chuẩn ASTM D – 323 – 72 Khí nén chia thành hai loại tùy thuộc vào trạng thái vật lý vốn có chúng áp suất phạm vi điểm sôi chúng: – Khí hóa lỏng – Khí khơng hóa lỏng 3.2 KHÍ NÉN TRONG MƠI TRƯỜNG DƯỢC PHẨM Khí nén sử dụng trực tiếp dòng nguyên liệu làm thuốc q trình kiểm sốt địi hỏi mức độ ý cao tích hợp quán vào hệ thống GMP cơng nghệ phịng sạch19,20 Khí nén thành phần quan trọng nhiều hoạt động sản xuất dược phẩm Năng lượng khơng khí sử dụng quy trình sản xuất thuốc, làm sấy khơ, vận chuyển sản phẩm, đóng gói, bao gồm quy trình thổi bao bì sơ cấp, vận chuyển sản phẩm từ vật chứa đến kim chiết rót điều kiện vơ trùng, để làm khơ vật chứa thông sau hút chân không cao máy đơng khơ máy lên men Khí nén có ảnh hưởng quan trọng đến sản phẩm địi hỏi mức độ ý cao hệ thống GMP19,20 Trong nhiều báo cáo đợt kiểm tra thức, người ta thường nói khơng có thơng số kỹ thuật rõ ràng, độ bền vững quản lý GMP xung quanh hoạt động khí nén thực hiện21 Trong nhiều trường hợp, mơi trường khí sử dụng khí nén tiếp xúc với sản phẩm Do đó, chúng có liên quan đến chất lượng, đặc biệt, sản phẩm vô trùng Tuy nhiên, dược điển chúng định tương đối khơng xác so với chất lượng nước sản xuất dược phẩm Các thông số giới hạn phải xác định người sản xuất dược phẩm 3.3 THIẾT KẾT HỆ THỐNG KHÍ NÉN Đối với ứng dụng quy trình, hệ thống khí nén nên bao gồm22: Phía cung cấp khí nén: bao gồm máy nén xử lý khơng khí Phía sử dụng khí nén: bao gồm hệ thống phân phối lưu trữ, kết nối khí với quy trình ứng dụng Bên cung cấp bên sử dụng hệ thống khí nén nên tích hợp nên coi hệ thống hoàn chỉnh để tối đa hóa hiệu tổng thể đảm bảo chất lượng khơng khí cần thiết cung cấp tốc độ dòng chảy áp suất quy định cần thiết22 Thiết kế phía cung cấp hệ thống khí nén nên xem xét22: Máy nén Lọc Máy thu khơng khí Máy sấy Kiểm sốt hệ thống 3.3.1 Sắp xếp thành phần bên cung ứng Khơng khí thải từ máy nén áp suất thường bão hịa chứa hạt (thường có kích thước hạt 10 µm, tức kích thước giới hạn kích thước điển hình lọc khí đầu vào) Nếu máy nén máy nén bơi trơn, khí xả chứa dầu dạng hạt Thơng thường, hàm lượng dầu khí xả máy nén bôi trơn khoảng ppm Các lọc loại bỏ dầu (loại kết hợp) nên đưa vào trình tự sử dụng máy nén bơi trơn Khi sử dụng máy sấy kiểu hút ẩm, cách bố trí thiết bị điển hình là22: Máy nén Bộ lọc mục đích chung (Nếu đặt sau máy nén bơi trơn, lọc cần đặc tính kết hợp) Bộ thu “ướt” tùy chọn để lưu trữ điều khiển (Bộ thu ướt cung cấp khí tháp hút ẩm tái sinh ngăn ngừa sụt giảm áp suất nhân tạo máy nén) Máy sấy khô Bộ lọc hạt (Bộ hút ẩm di chuyển q trình sử dụng, tạo bụi khỏi tháp hút ẩm) Bình chứa khí khơ (Bình chứa chịu trách nhiệm kiểm sốt áp suất hệ thống khoảng thời gian có nhu cầu cao từ hệ thống phân phối Bình chứa cung cấp “điện dung” lượng dự trữ để kiểm soát dao động áp suất) Bộ điều khiển áp suất hệ thống tùy chọn (Thiết bị chịu trách nhiệm kiểm sốt áp suất hệ thống tối ưu hóa điện dung bình chứa khí khơ) Dự phịng lọc máy sấy có van chuyển cần thiết phép bảo trì thực an toàn hệ thống trì hoạt động Hiệu lọc phụ thuộc vào việc bảo trì điều kiện Nhiệt độ cao làm giảm giới hạn lọc hiệu Các nhà sản xuất thường đánh giá hiệu lọc 70 °F (hoặc 20 °C) Ngoài ra, lượng dầu mang theo cao tải lọc nhanh Tần suất bảo trì cho lọc nên thiết lập với nhà cung cấp chun nghiệp xem xét mơ hình sử dụng, thiết kế hệ thống điều kiện xung quanh Giám sát chất lượng khơng khí kiểm tra định trạng lọc/chất lượng cung cấp khơng khí phải xác nhận tần suất thay đổi lọc thiết kế phù hợp23 Theo dõi chênh lệch áp suất qua lọc để biết áp suất tăng tăng đột biến khơng phù hợp, phần tử bị hỏng bị vỡ tạo chênh lệch áp suất thấp khơng có, lọc kết hợp khơng cho thấy gia tăng chênh lệch áp suất kết thúc trình sử dụng23 Độ giảm áp suất lọc khác tùy thuộc vào thơng lượng thời điểm đo độ sụt áp suất23 3.3.2 Máy nén Có hai loại máy nén bản23: Dịch chuyển tích cực Di chuyển động Trong máy nén loại chuyển vị dương, lượng khơng khí định nén giảm học để tạo áp suất Tốc độ dịng thể tích tỷ lệ thuận với kích thước tốc độ máy nén Máy nén động tạo vận tốc cánh quạt sau chuyển đổi lượng chuyển động khơng khí thành áp suất cuộn khuếch tán23 Điều khiển hệ thống khí nén thường có hai mục đích24: Đáp ứng yêu cầu sử dụng hệ thống khí nén Để theo dõi thông số chọn, cung cấp báo động khóa liên động để bảo vệ thiết bị khỏi hỏng hóc sớm 3.3.3 Bộ lọc khí vào Bộ lọc khí vào bảo vệ máy nén khỏi hạt khơng khí khí thường cung cấp phần gói máy nén Bộ lọc đầu vào khơng khí định để bảo trì nơi có điều kiện cung cấp khơng khí bất thường Bộ lọc đầu vào khơng định chất lượng khơng khí cuối cùng25 Bộ lọc đầu vào khơng khí với mức độ lọc tốt sử dụng để hạn chế hạt nhỏ Điều làm tăng số lần thay đổi làm cần thiết ảnh hưởng đến hiệu thiết bị áp suất giảm cao25 Với điều kiện chất lượng khơng khí khơng ảnh hưởng đến độ tin cậy máy nén, việc xử lý không khí phía sau máy nén hiệu mặt chi phí25 3.3.4 Bộ làm mát trung gian Bộ làm mát phụ Bộ làm mát trung gian làm mát phụ trao đổi nhiệt thiết kế để loại bỏ nhiệt nén, nhằm cải thiện hiệu hệ thống Bộ làm mát trung gian làm mát sau thường phần khơng thể thiếu gói máy nén Bộ tách ẩm sau làm mát trung gian làm mát sau, tách chất lỏng bị vào khơng khí Thơng thường, chúng cung cấp phần gói máy nén25 3.3.5 Máy sấy Sau khơng khí rời khỏi làm mát sau tách ẩm, độ ẩm phải giảm đáng kể; nhiên, bị bão hịa Nhiệt độ độ ẩm ngưng tụ gọi điểm sương Các điểm sương đo áp suất thường áp suất khí quyển25 Máy sấy thường đánh giá dựa áp suất điểm sương Có số cách tiếp cận để triệt tiêu điểm sương25 Xếp hạng máy sấy dựa điều kiện đầu vào máy sấy sau 25: 100 psig, 100 °F (nhiệt độ khí nén đầu vào) nhiệt độ môi trường 100 °F barg, 25 °C (nhiệt độ khí nén đầu vào) nhiệt độ mơi trường 35 °C Việc tăng nhiệt độ đầu vào giảm áp suất đầu vào làm giảm công suất định mức máy sấy Thiết kế máy sấy nên lường trước điều kiện vận hành trường hợp xấu dựa điểm sương tối đa cho phép25 Các loại máy sấy bao gồm25: Máy sấy tái sinh - hút Máy sấy nhiệt nén Máy sấy lạnh 3.3.6 Bộ lọc khí nén Các lọc khí nén phía sau máy nén khí thường yêu cầu để loại bỏ chất gây nhiễm26 Các loại lọc có sẵn bao gồm26: Bộ lọc hạt để loại bỏ hạt rắn Các lọc kết hợp để loại bỏ giọt hydrocacbon, giọt ẩm hạt Bộ lọc hấp phụ để loại bỏ hydrocacbon chất thơm khác (mùi vị) Bộ lọc hạt khuyến nghị sau máy sấy kiểu hút ẩm để loại bỏ bụi hút ẩm Bộ lọc kiểu kết hợp khuyến nghị trước máy sấy kiểu hút ẩm để tránh làm bẩn lớp hút ẩm máy nén bơm chất bơi trơn sử dụng ngược dịng chất lượng khơng khí cục gây rủi ro hydrocacbon trình xả máy nén26 Cấp độ lọc 0,45 µm 0,2 µm sử dụng Hệ thống xử lý nước theo điểm sử dụng (POU)26 Khi xem xét lọc khả ứng dụng chúng, nên xem xét xếp hạng loại bỏ kích thước hạt (ví dụ: 0,2 µm) xếp hạng hiệu lọc (ví dụ: hiệu suất 99,97%) Các xếp hạng thường dựa điều kiện đầu vào xác định, thường 70 °F (21 °C) 100 psig Nếu điều kiện đầu vào khác với điều kiện định, nhà sản xuất lọc nên đưa lời khuyên liên quan đến liệu hiệu suất dựa điều kiện hệ thống thực tế26 Một chuỗi lọc điển hình cho hệ thống là26: Bộ lọc hạt: thường µm đến µm để loại bỏ gỉ sét, cặn ống, oxit kim loại hạt hút ẩm Bộ lọc hạt nhiệt độ cao: Nhiệt độ tăng đột biến xảy sử dụng máy sấy khô chất hút ẩm làm nóng Khi tháp tái sinh hoạt động trở lại, nhiệt sinh trình tái sinh khí nén thu vào Xếp hạng tương tự hạt tiêu chuẩn áp dụng, chịu nhiệt độ hoạt động cao từ 350 °F đến 450 °F (176,7 °C đến 232,2 °C) Bộ lọc kết hợp: Bộ lọc kết hợp xếp hạng để loại bỏ hạt giọt chất lỏng bình xịt Khả loại bỏ giọt chất lỏng thường 0,001 ppm tính theo trọng lượng kích thước sol khí đánh giá 0,01 µm Bộ lọc cuối cùng: Bộ lọc hộp có mực định mức chất lỏng 0,2 µm (xuống tới 0,003 µm định mức tuyệt đối hạt khí) sử dụng làm lọc cuối để thu khí nén “cấp vơ trùng” Các hộp lọc thường có kiểu vệ sinh để giảm thiểu rủi ro bỏ qua kết hợp màng không bay kỵ nước làm phương tiện lọc 3.3.7 Máy thu khơng khí Máy thu sử dụng để cung cấp cơng suất đột biến nhằm đáp ứng nhu cầu quy trình cao điểm giảm thiểu thay đổi hệ thống áp lực thời kỳ nhu cầu cao điểm27 Hệ thống khí nén yêu cầu máy thu Khi đỉnh nhu cầu ngắn hạn chế (thường 60 đến 90 giây), bình chứa khí lớn cho phép định máy nén khí nhỏ hơn27 Các lợi ích bổ sung bao gồm27: Độ tin cậy hệ thống cải thiện, giảm chu kỳ tải máy nén Tăng hiệu quả, khả máy nén khác khởi động giảm thiểu Việc lọc máy sấy hút ẩm động lực tạm thời để đạt nhu cầu cao Do tính chất chu kỳ q trình lọc, tạo nhu cầu nhân tạo tạm thời máy nén thời gian ngắn vơ hình điều khiển máy nén bình chứa khí ướt (nghĩa bình chứa khí đặt trước máy sấy hút ẩm kiểu lọc)27 Có thể sử dụng máy thu đặt phía sau thiết bị xử lý khơng khí để quản lý thay đổi áp suất hệ thống phân phối27 Một nguyên tắc nhỏ sử dụng để định cỡ máy thu sử dụng thiết bị có cơng suất gấp đến 10 lần công suất cực đại máy nén (khơng khí tự cung cấp/giây)27 3.3.8 Xử lý khơng khí Xử lý khí nén để loại bỏ chất gây ô nhiễm bụi bẩn, chất bôi trơn nước, sử dụng thiết bị như28: Bộ làm mát sau máy nén; ... Y DƯỢC THÀNH PHỐ HỒ CHÍ MINH CHUYÊN NGÀNH KHOA HỌC DƯỢC HỌC PHẦN: CÔNG NGHỆ SẢN XUẤT DƯỢC PHẨM HỆ THỐNG PHỤ TRỢ TRONG NHÀ MÁY SẢN XUẤT DƯỢC PHẨM THEO THỰC HÀNH TỐT SẢN XUẤT CỦA CHÂU ÂU (EU – GMP). .. thành phần sử dụng rộng rãi sản xuất thuốc thành phần q trình làm thiết bị /hệ thống Do đó, hệ thống sản xuất nước dược phẩm thiết bị kỹ thuật quan trọng nhà máy dược phẩm Bản chất việc sản xuất. .. chung cho hệ thống nước sản xuất dược phẩm Hệ thống sản xuất, lưu trữ phân phối nước dược phẩm phải thiết kế, lắp đặt, vận hành thử, kiểm tra chất lượng bảo trì để đảm bảo sản xuất nước có chất lượng