Luận án mô bệnh học, hóa mô miễn dịch, đột biến gen braf v600e trong ung thư biểu mô tuyến giáp biệt hóa tái phát, di căn

  MỤC LỤC   ĐẶT VẤN ĐỀ   CHƯƠNG TỔNG QUAN   1.1 Ung thư biểu mơ tuyến giáp biệt hóa tái phát, di   1.1.1 Cơ chế tái phát, di ung thư biểu mô tuyến giáp   1.1.2 Chẩn đoán ung thư biểu mơ tuyến giáp biệt hóa tái phát, di   1.2 Mơ bệnh học hóa mơ miễn dịch ung thư biểu mơ tuyến giáp biệt hóa tái phát, di 11   1.2.1 Mô bệnh học ung thư biểu mơ tuyến giáp biệt hóa tái phát, di 11   1.2.2 Hóa mơ miễn dịch chẩn đốn ung thư biểu mơ tuyến giáp biệt hóa tái phát, di 18   1.3 Đột biến BRAF V600E ung thư biểu mơ tuyến giáp biệt hóa tái phát, di 20   1.3.1 Đột biến gen BRAF V600E ung thư biểu mô tuyến giáp 20   1.3.2 Các kỹ thuật sinh học phân tử phát đột biến gen BRAF V600E 24   1.4 Tình hình nghiên cứu giới nước ung thư biểu mơ tuyến giáp biệt hóa tái phát, di 28   1.4.1 Tình hình nghiên cứu giới 28   1.4.2 Tình hình nghiên cứu nước 31   CHƯƠNG ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 35   2.1 Đối tượng nghiên cứu 35   2.1.1 Đối tượng nghiên cứu 35   2.1.2 Tiêu chuẩn lựa chọn 35   2.2 Phương pháp nghiên cứu 35   2.2.1 Thiết kế nghiên cứu 35   2.2.2 Cỡ mẫu cách chọn mẫu 36     2.3 Các biến số số nghiên cứu 36   2.3.1 Đặc điểm bệnh nhân nghiên cứu 36   2.3.2 Đặc điểm mơ bệnh học hóa mơ miễn dịch ung thư biểu mơ tuyến giáp biệt hóa tái phát, di 37   2.3.3 Xác định tỷ lệ đột biến gen BRAF V600E ung thư biểu mơ tuyến giáp biệt hóa tái phát, di 38   2.4 Kỹ thuật công cụ thu thập số liệu 40   2.4.1 Đánh giá lâm sàng 40   2.4.2 Xét nghiệm mô bệnh học 42   2.4.3 Xét nghiệm hóa mơ miễn dịch 46 2.4.4 Xét nghiệm đột biến gen BRAF V600E phương pháp RealTime-PCR 49 2.5 Xử lý số liệu 55   2.6 Sai số cách khắc phục sai số 55   2.7 Đạo đức nghiên cứu 56   CHƯƠNG KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU 58   3.1 Đặc điểm chung đối tượng nghiên cứu 58   3.1.1 Đặc điểm tuổi 58   3.1.2 Đặc điểm giới 59   3.1.3 Vị trí tái phát, di phẫu thuật 59   3.1.4 Phân nhóm bệnh nhân ung thư biểu mơ tuyến giáp biệt hóa theo nhóm kháng I131 61   3.1.5 Thời gian tái phát, di ung thư biểu mơ tuyến giáp biệt hóa 62   3.1.6 Phân bố giai đoạn TNM nguy tái phát thời điểm u nguyên phát 63     3.2 Đặc điểm mô bệnh học hóa mơ miễn dịch ung thư biểu mơ tuyến giáp biệt hóa tái phát, di 64   3.2.1 Đặc điểm mô bệnh học ung thư biểu mô tuyến giáp biệt hóa tái phát, di 64   3.2.2 Đặc điểm hóa mơ miễn dịch ung thư biểu mơ tuyến giáp biệt hóa tái phát, di 71   3.3 Tình trạng đột biến gen BRAF V600E ung thư biểu mơ tuyến giáp biệt hóa tái phát, di 80   3.3.1 Tỷ lệ đột biến gen BRAF V600E 80   3.3.2 Mối liên quan đột biến gen BRAF V600E với số đặc điểm lâm sàng mô bệnh học ung thư biểu mơ tuyến giáp biệt hóa tái phát, di 85   3.3.3 Mối liên quan đột biến BRAF V600E xác định phương pháp Realtime-PCR với đặc điểm mô bệnh học 89   CHƯƠNG BÀN LUẬN 92   4.1 Đặc điểm đối tượng nghiên cứu 92   4.1.1 Tuổi giới 92   4.1.2 Vị trí tái phát, di ung thư biểu mơ tuyến giáp biệt hóa 93   4.1.3 Phân nhóm bệnh nhân theo nhóm kháng I131 93   4.1.4 Thời gian tái phát, di ung thư biểu mô tuyến giáp biệt hóa 94   4.1.5 Đánh giá giai đoạn TNM nguy tái phát 95   4.2 Đặc điểm mơ bệnh học hóa mơ miễn dịch ung thư biểu mơ tuyến giáp biệt hóa tái phát, di 98   4.2.1 Đặc điểm mô bệnh học 98   4.2.2 Đặc điểm hóa mơ miễn dịch 105   4.3 Tình trạng đột biến gen BRAF V600E ung thư biểu mô tuyến giáp biệt hóa tái phát, di 114     4.3.1 Tỷ lệ đột biến gen BRAF V600E 114   4.3.2 Mối liên quan đột biến gen BRAF V600E xác định phương pháp Realtime-PCR với số đặc điểm lâm sàng, mô bệnh học 119   4.3.2.1 Mối liên quan đột biến gen BRAF V600E xác định phương pháp Realtime-PCR với số đặc điểm lâm sàng 119   4.3.2.2 Mối liên quan đột biến gen BRAF V600E với số đặc điểm mô bệnh học 125   KẾT LUẬN 132   KIẾN NGHỊ 134 DANH MỤC CÁC CƠNG TRÌNH NGHIÊN CỨU ĐÃ ĐƯỢC CƠNG BỐ CĨ LIÊN QUAN ĐẾN LUẬN ÁN TÀI LIỆU THAM KHẢO PHỤ LỤC   DANH MỤC BẢNG Bảng 2.1 Chẩn đoán giai đoạn TNM ung thư biểu mô tuyến giáp biệt hóa theo Liên ủy ban Ung thư Mỹ năm 2010 40 Bảng 2.2 Chẩn đoán giai đoạn bệnh ung thư biểu mơ tuyến giáp biệt hóa theo Liên ủy ban Ung thư Mỹ năm 2010 41 Bảng 2.3 Đánh giá nguy tái phát ung thư biểu mô tuyến giáp biệt hóa theo Hiệp hội Tuyến giáp Mỹ năm 2009 42 Bảng 3.1 Đặc điểm tuổi bệnh nhân ung thư biểu mơ tuyến giáp biệt hóa tái phát, di 58 Bảng 3.2 Vị trí tái phát, di phẫu thuật 59 Bảng 3.3 Thời gian ung thư biểu mô tuyến giáp biệt hóa tái phát, di 62 Bảng 3.4 Phân bố giai đoạn TNM nguy tái phát thời điểm u nguyên phát 63 Bảng 3.5 Các thể mô bệnh học ung thư biểu mô tuyến giáp biệt hóa tái phát, di 64 Bảng 3.6 Đặc điểm vi thể ung thư biểu mô tuyến giáp biệt hóa tái phát, di 65 Bảng 3.7 Mối liên quan biến thể nhú với đặc điểm lâm sàng ung thư biểu mô tuyến giáp biệt hóa tái phát, di 69 Bảng 3.8 Mối liên quan biến thể nhú với đặc điểm vi thể ung thư biểu mô tuyến giáp biệt hóa tái phát, di 70 Bảng 3.9 Biểu lộ dấu ấn hóa mơ miễn dịch ung thư biểu mơ tuyến giáp biệt hóa tái phát, di 71 Bảng 3.10 Biểu lộ dấu ấn hóa mơ miễn dịch biến thể nhú 72 Bảng 3.11 Mức độ cường độ biểu CK19, Thyroglobulin, TTF1, HBME1 ung thư biểu mơ tuyến giáp biệt hóa tái phát, di 74   Bảng 3.12 Mức độ cường độ biểu Ki67 ung thư biểu mơ tuyến giáp biệt hóa tái phát, di 76 Bảng 3.13 Mức độ cường độ biểu P53 ung thư biểu mơ tuyến giáp biệt hóa tái phát, di 76 Bảng 3.14 Mối liên quan dấu ấn hóa mơ miễn dịch với biến thể nhú ung thư biểu mô tuyến giáp biệt hóa tái phát, di 79 Bảng 3.15 Tỷ lệ đột biến gen BRAF V600E xác định phương pháp Realtime-PCR 80 Bảng 3.16 Tỷ lệ đột biến gen BRAF V600E xác định phương pháp hóa mơ miễn dịch 80 Bảng 3.17 Mức độ cường độ biểu lộ BRAF V600E ung thư biểu mô tuyến giáp biệt hóa tái phát, di 81 Bảng 3.18 Giá trị phương pháp hóa mơ miễn dịch so với Realtime-PCR phát đột biến gen BRAF V600E 81 Bảng 3.19 Các trường hợp khơng phù hợp chẩn đốn hai phương pháp xét nghiệm hóa mơ miễn dịch Realtime-PCR 82 Bảng 3.20 Tỷ lệ đột biến BRAF V600E xác định phương pháp Realtime-PCR thể mô bệnh học 84 Bảng 3.21 Mối liên quan BRAF V600E với tuổi, giới ung thư biểu mô tuyến giáp biệt hóa tái phát, di 85 Bảng 3.22 Mối liên quan BRAF V600E với TNM giai đoạn bệnh ung thư biểu mô tuyến giáp biệt hóa tái phát, di 86 Bảng 3.23 Mối liên quan đột biến BRAF V600E với nguy tái phát thời điểm u nguyên phát 87 Bảng 3.24 Mối liên quan BRAF V600E với di xa ung thư biểu mơ tuyến giáp biệt hóa 87   Bảng 3.25 Mối liên quan BRAF V600E với nhóm kháng I131 ung thư biểu mơ tuyến giáp biệt hóa tái phát, di 88 Bảng 3.26 Mối liên quan BRAF V600E với biến thể mô bệnh học ung thư biểu mơ tuyến giáp biệt hóa tái phát, di 89 Bảng 3.27 Mối liên quan BRAF V600E với mẫu cấu trúc ung thư biểu mơ tuyến giáp biệt hóa tái phát, di 90 Bảng 3.28 Mối liên quan BRAF V600E với đặc điểm vi thể ung thư biểu mơ tuyến giáp biệt hóa tái phát, di 91 Bảng 4.1 Biểu CK19 nghiên cứu ung thư biểu mô tuyến giáp biệt hóa 109 Bảng 4.2 Biểu HBME1 nghiên cứu ung thư biểu mô tuyến giáp biệt hóa 110 Bảng 4.3 Các dấu ấn hóa mơ miễn dịch có giá trị chẩn đốn ung thư biểu mơ tuyến giáp thể nhú 113     DANH MỤC BIỂU ĐỒ Biểu đồ 3.1 Phân bố bệnh nhân theo giới 59 Biểu đồ 3.2 Phân bố bệnh nhân ung thư biểu mơ tuyến giáp biệt hóa theo nhóm kháng I131 61   DANH MỤC HÌNH Hình 1.1 Hình 1.2 Hình 1.3 Hình 2.1 Hình 2.3 Hình 3.1 Hình 3.2 Hình 3.3 Hình 3.4 Hình 3.5 Hình 3.6 Hình 3.7 Hình 3.8 Hình 3.9 Hình 3.10 Hình 3.11 Hình 3.12 Hình 3.13 Sơ đồ bước di căn, xâm nhập mạch máu Cơ chế lý thuyết di đông miên Cơ chế bắt giữ i-ốt tế bào tuyến giáp ức chế dung nạp i-ốt đột biến gen BRAF V600E 23 Quy trình xét nghiệm mơ bệnh học 44 Các bước nhuộm hóa mơ miễn dịch theo máy BenchMark Ultra 48 Hình ảnh mô bệnh học ung thư biểu mô tuyến giáp biệt hóa tái phát, di 60 Hình ảnh mơ bệnh học ung thư biểu mơ tuyến giáp biệt hóa tái phát, di (tiếp theo) 61 Các biến thể mô bệnh học ung thư biểu mơ tuyến giáp biệt hóa tái phát, di 66 Hình ảnh xâm nhập mạch máu ung thư biểu mơ tuyến giáp biệt hóa tái phát, di 67 Hình ảnh hoại tử u ung thư biểu mô tuyến giáp biệt hóa tái phát, di 68 Hình ảnh xâm nhập xơ mỡ ngồi hạch ung thư biểu mơ tuyến giáp biệt hóa tái phát, di 68 Biểu dương tính dấu ấn hóa mơ miễn dịch 73 Hình ảnh mức độ cường độ biểu Galectin-3 ung thư biểu mơ tuyến giáp biệt hóa tái phát, di 75 Biểu Ki67 ung thư biểu mơ tuyến giáp biệt hóa tái phát, di 77 Biểu P53 ung thư biểu mơ tuyến giáp biệt hóa tái phát, di 77 Hình ảnh mơ bệnh học hóa mơ miễn dịch giúp khẳng định ung thư tuyến giáp thể nhú biến thể tế bào hình thoi di hạch 78 Hình ảnh Thyroglobulin biểu biến thể ung thư biểu mơ tuyến giáp biệt hóa tái phát, di 80 Hình ảnh minh hoạ kết không phù hợp phương pháp Realtime-PCR hóa mơ miễn dịch 83   ĐẶT VẤN ĐỀ Ung thư biểu mơ tuyến giáp (UTBMTG) có xu hướng gia tăng tồn cầu Năm 2018, theo số liệu cơng bố GLOBOCAN, tồn giới có 567.000 ca UTBMTG mắc UTBMTG đứng thứ loại ung thư nói chung [1] Ở Mỹ, năm 2014 có 63.000 ca mắc UTBMTG so với năm 2010 có 44.670 [2],[3] Ở khu vực Châu Á nay, UTBMTG xếp thứ loại ung thư Hàn Quốc [1] Ở Việt Nam, theo số liệu thống kê Chương trình mục tiêu quốc gia phòng chống ung thư năm 2010 - 2014, tỷ lệ mắc UTBMTG nữ năm 2010 821/100.000; năm 2014 số ca mắc tăng 3211/100.000 ca [4] Ung thư biểu mơ tuyến giáp biệt hóa (UTBMTGBH) bắt nguồn từ tế bào biểu mô nang tuyến giáp gồm UTBMTG nhú UTBMTG nang [2] Bệnh có tiên lượng tốt, thời gian sống thêm sau năm 90% [2],[5],[6] Tuy nhiên, bệnh có tỷ lệ tái phát, di xảy - 30% trường hợp [5],[7] Các bệnh nhân (BN) thường có tiên lượng xấu, bệnh tồn dai dẳng, xâm lấn di nhanh hơn, đặc biệt nhóm khơng đáp ứng với điều trị I131 (kháng I131) [8],[9] Các nghiên cứu nói nhiều đến vai trị đột biến gen BRAF V600E UTBMTG Đột biến gen liên quan đến nguyên nhân sinh bệnh UTBMTG, nguy cao tiến triển lâm sàng [10],[11] chế kháng I131 [12] Xác định đột biến gen BRAF V600E dựa vào phương pháp sinh học phân tử phương pháp hoá mô miễn dịch (HMMD) với kháng thể (KT) đặc hiệu đột biến (VE1) Cục quản lý Thuốc Dược phẩm Hoa Kỳ cấp phép Mỗi phương pháp xét nghiệm phát đột biến gen BRAF V600E có ưu nhược điểm riêng kết việc nghiên cứu tình trạng đột biến gen BRAF V600E mở hướng điều trị đích cho nhóm BN tái phát, di nhóm khơng đáp ứng với điều trị I131   21 Zhang XH, Giuliano M, Trivedi MV et al (2013) Metastasis dormancy in estrogen receptor-positive breast cancer Clin Cancer Res, 19 (23),6389-97 22 Shiozawa Y, Nie B, Pienta KJ et al (2013) Cancer stem cells and their role in metastasis Pharmacol Ther, 138(2), 285-293 23 Borovski T, De Sousa EMF, Vermeulen L, Medema JP (2011) Cancer stem cell niche: the place to be Cancer Res, 71(3), 634-639 24 Todaro M, Iovino F, Eterno V et al (2010) Tumorigenic and metastatic activity of human thyroid cancer stem cells Cancer Res, 70(21), 8874-85 25 Lee JI, Chung YJ, Cho BY, Chong S, Seok JW, Park SJ (2013) Postoperative-stimulated serum thyroglobulin measured at the time of 131I ablation is useful for the prediction of disease status in patients with differentiated thyroid carcinoma Surgery, 153(6), 828-835 26 Spencer CA, Takeuchi M, Kazarosyan M et (1998) Serum thyroglobulin autoantibodies: prevalence, influence on serum thyroglobulin measurement, and prognostic significance in patients with differentiated thyroid carcinoma J Clin Endocrinol Metab, 83(4), 1121-1127 27 Schlumberger M, Berg G, Cohen O et al (2004) Follow-up of low-risk patients with differentiated thyroid carcinoma: a European perspective Eur J Endocrinol, 150(2), 105-112 28 Trần Trọng Kiểm (2004) Cắt bỏ tuyến giáp toàn điều trị ung thư tuyến giáp Tạp chí Y học Việt Nam, 10, 61-63 29 Wang JC, Takashima S, Takayama F et al (2001) Tracheal invasion by thyroid carcinoma: prediction using MR imaging AJR Am J Roentgenol, 177(4), 929-936   30 Webster N, Fox C, Fan F (2014) Thyroid bed fine needle aspiration in patients after thyroidectomy-a useful follow-up tool with proposed diagnostic categories Ann Diagn Pathol, 18(3), 177-180 31 Magarey MJ, Freeman JL (2013) Recurrent well-differentiated thyroid carcinoma Oral Oncol, 49(7), 689-694 32 Cobum M, Teates D, Wanebo JH (1994) Recurrent thyroid cancer Role of surgery versus radioactive iodine (I131) Ann Surg, 219(216): 587–595 33 Frasoldati A, Pesenti M, Gallo M et al (2003) Diagnosis of neck recurrences in patients with differentiated thyroid carcinoma Cancer, 97(1), 90-96 34 Moo TA, McGill J, Allendorf J et al (2010) Impact of prophylactic central neck lymph node dissection on early recurrence in papillary thyroid carcinoma World J Surg, 34(6), 1187-1191 35 Mahul B.A SBE, Frederick L.G et al (2017) AJCC cancer staging manual 8th edition, Springer, 870-93 36 Rosai J DR, Carcangiu ML, Frable WJ et al (2017) Tumors of the Thyroid and Parathyroid Glands The American Registry of Pathology, 4th, Fascile 21,Silver Spring, Maryland 37 LIoyd R, Osamura RY, Kleoppel G et al (2017) Who classification of tumors of endocrine organs: Pathology and genetics of Tumor of Endocrine Organs Lyon, France : International Agency for Research on Cancer (IARC), 4th edition, 64-115 38 Papotti M, Arrondini M, Tavaglione V et al (2008) Diagnostic controversies in vascular proliferations of the thyroid gland Endocr Pathol, 19(3), 175-183 39 Asa SL (2004) My approach to oncocytic tumours of the thyroid J Clin Pathol, 57, 225-232   40 Starz H (1991) Immunohistochemistry on paraffin sections: techical principles and diagnostic applications in routine pathology in Diagnostic immuohistochemistry GiT-Verlag, 18-25 41 Boenisch T et al (2001) Immunohistochemical Staining Methods th, Dako Corporation, Califonia, 22-66 42 Campbell SL, Khosravi-Far R, Rossman KL et al (1998) Increasing complexity of Ras signaling Oncogene, 17(11 Reviews), 1395-1413 43 Peyssonnaux C, Eychene A (2001) The Raf/MEK/ERK pathway: new concepts of activation Biol Cell 2001, 93(1-2), 53-62 44 Cohen Y, Xing M, Mambo E et al (2003) BRAF mutation in papillary thyroid carcinoma J Natl Cancer Inst, 95(8), 625-627 45 Nikiforova MN, Kimura ET, Gandhi M et al (2003) BRAF mutations in thyroid tumors are restricted to papillary carcinomas and anaplastic or poorly differentiated carcinomas arising from papillary carcinomas J Clin Endocrinol Metab, 88(11), 5399-5404 46 De Falco V, Giannini R, Tamburrino A et al (2008) Functional characterization of the novel T599I-VKSRdel BRAF mutation in a follicular variant papillary thyroid carcinoma J Clin Endocrinol Metab, 93(11), 4398-4402 47 Knauf JA, Sartor MA, Medvedovic M et al (2011) Progression of BRAF-induced thyroid cancer is associated with epithelial-mesenchymal transition requiring concomitant MAP kinase and TGFbeta signaling Oncogene, 30(28), 3153-3162 48 Durante C, Puxeddu E, Ferretti E et al (2007) BRAF mutations in papillary thyroid carcinomas inhibit genes involved in iodine metabolism J Clin Endocrinol Metab, 92(7), 2840-2843 49 Ricarte-Filho JC, Ryder M, Chitale DA et al (2009) Mutational profile of advanced primary and metastatic radioactive iodine-refractory thyroid   cancers reveals distinct pathogenetic roles for BRAF, PIK3CA, and AKT1 Cancer Res, 69(11), 4885-4893 50 Brose MS, Nutting C, Jarzab B et al (2014) Sorafenib in radioactive iodine-refractory, locally advanced or metastatic differentiated thyroid cancer: a randomised, double-blind, phase trial Lancet, 384 (9940), 319-328 51 Sakai K, Tsurutani J, Yamana J et al (2015) Extended RAS and BRAF Mutation Analysis Using Next-Generation Sequencing PLoS ONE 10(15), 11-14 52 Smith GD, Zhou L, Rowe LR et al (2011) Allele-specific PCR with competitive probe blocking for sensitive and specific detection of BRAF V600E in thyroid fine-needle aspiration specimens Acta Cytol, 55(6), 576-583 53 Chen TL CJ, Hsieh JJ, Cheng HY et al (2016) A Sensitive Peptide Nucleic Acid Probe Assay for Detection of BRAF V600 Mutations in Melanoma Cancer Genomics Proteomics, 13(15), 381-386 54 Szymonek M, Kowalik A, Kopczynski J et al (2017) Immunohistochemistry cannot replace DNA analysis for evaluation of BRAF V600E mutations in papillary thyroid carcinoma Oncotarget, 8(43), 74897-74909 55 Nixon IJ, Whitcher MM, Palmer FL et al (2012) The impact of distant metastases at presentation on prognosis in patients with differentiated carcinoma of the thyroid gland Thyroid, 22(9), 884-889 56 Pineda JD, Lee T, Ain K et al (1995) Iodine-131 therapy for thyroid cancer patients with elevated thyroglobulin and negative diagnostic scan J Clin Endocrinol Metab, 80(5), 1488-1492   57 Lin JD, Kao PF, Chao TC (1998) The effects of radioactive iodine in thyroid remnant ablation and treatment of well differentiated thyroid carcinoma Br J Radiol, 71(843), 307-313 58 Durante C, Haddy N, Baudin E et al (2006) Long-term outcome of 444 patients with distant metastases from papillary and follicular thyroid carcinoma: benefits and limits of radioiodine therapy J Clin Endocrinol Metab, 91(8), 2892-2899 59 Pacini F, Agate L, Elisei R et al (2001) Outcome of differentiated thyroid cancer with detectable serum Tg and negative diagnostic (131)I whole body scan: comparison of patients treated with high (131)I activities versus untreated patients J Clin Endocrinol Metab, 86(9), 4092-4097 60 Schlüter B, Bohusalvizki KH, Beyer W et al (2001) Impact of FDG PET on patients with differentiated thyroid cancer who present with elevated thyroglobulin and negative 131I scan J Nucl Med, 42(41),71-46 61 Kimura ET, Nikiforova M, Zhu Z et al (2003) High prevalence of BRAF mutations in thyroid cancer: genetic evidence for constitutive activation of the RET/PTC-RAS-BRAF signaling pathway in papillary thyroid carcinoma Cancer Res, 63(7), 1454-1457 62 Namba H, Nakashima M, Hayashi Tet al (2003) Clinical implication of hot spot BRAF mutation, V599E, in papillary thyroid cancers J Clin Endocrinol Metab, 88(9), 4393-4397 63 Kim TH, Park YJ, Lim JA et al (2012) The association of the BRAF(V600E) mutation with prognostic factors and poor clinical outcome in papillary thyroid cancer: a meta-analysis Cancer, 118(7), 1764-1773   64 Mai Trọng Khoa (2012) Đánh giá hiệu huỷ mô tuyến giáp I131 bệnh nhân ung thư tuyến giáp thể biệt hoá sau phẫu thuật Y học Việt Nam, 1, 13-17 65 Phạm Thị Minh Bảo, Lê Ngọc Hà cộng (2007) Nghiên cứu số số đặc điểm lâm sàng kết điều trị ung thư tuyến giáp biệt hóa sau phẫu thuật I-131 bệnh viện Trung ương quân đội 108 Đề tài nghiên cứu khoa học cấp Bộ Quốc phòng 66 Lê Duy Hưng (2009) Nghiên cứu số đặc điểm lâm sàng đánh giá kết điều trị I-131 bệnh nhân di ung thư biểu mơ tuyến giáp thể biệt hố sau phẫu thuật Tạp chí Y dược lâm sàng 108, 4, 93-99 67 Đào Trọng Tú, Lê Văn Quảng (2014) Tái phát, di sau điều trị ung thư tuyến giáp Y học thực hành, 924 (7), 77-80 68 Trần Ngọc Dũng (2013) Nghiên cứu phân loại mô bệnh học giá trị hố mơ miễn dịch chẩn đốn ung thư biểu mơ tuyến giáp Luận án Tiến sĩ, Đại học Y Hà Nội 69 Hoàng Quốc Trường, Ngô Thị Minh Hạnh, Lê Hữu Song (2013) Giá trị đột biến gen BRAF ung thư biểu môt tuyến giáp thể nhú Tạp chí Y học Thành phố Hồ Chí Minh, 3(17), 63-67 70 Bùi Đặng Minh Trí, Mai Văn Viện, Nguyễn Đức Thuận cộng (2018) Reseach on clinical characteristics, immunohistochemistry and mutation of BRAF gene in patients with thyroid carcinoma Tạp chí Y dược Quân sự, 43(49),163-171 71 Barollo S, Pennelli G, Vianello F et al et al (2010) BRAF in primary and recurrent papillary thyroid cancers: the relationship with (131)I and 2-[(18)F]fluoro-2-deoxy-D-glucose uptake ability Eur J Endocrinol, 163(4), 659-663   72 Baita.R , Kjellstrom T (2006) Dịch tễ học Tổ chức Y tế Thế giới, tái lần 2, NXB Ấn Độ, 119-122 73 Cooper DS, Doherty GM, Haugen BR et al (2009) Revised American Thyroid Association management guidelines for patients with thyroid nodules and differentiated thyroid cancer Thyroid, 19(11), 1167-1214 74 Lango M, Flieder D, Arrangoiz R et al (2013) Extranodal extension of metastatic papillary thyroid carcinoma: correlation with biochemical endpoints, nodal persistence, and systemic disease progression Thyroid, 23(9), 1099-1105 75 Pujani M, Arora B, Pujani M et al (2010) Role of Ki-67 as a proliferative marker in lesions of thyroid Indian J Cancer, 47(3), 304-307 76 Nguyễn Thị Lan Hương cộng (2013) Đánh giá kết điều trị ung thư giáp trạng thể biệt hoá sau phẫu thuật I-131 Viện Y học phóng xạ U bướu quân đội Y dược học lâm sàng 108, 162-167 77 Trịnh Quang Diện (2004) Nghiên cứu đặc điểm mô bệnh học số ung thư tuyến giáp gặp Bệnh viện K Hà Nội Tạp chí Y học Việt Nam, số 8, 51-56 78 Ito Y, Higashiyama T, Takamura Y et al (2011) Prognosis of patients with papillary thyroid carcinoma showing postoperative recurrence to the central neck World J Surg, 35(4), 767-772 79 Schlumbergee M, Brose M, Elisei R et al (2014) Definition and management of radioactive iodine-refractory differentiated thyroid cancer Lancet, 2(5), 356-368 80 Rubino C, de Vathaire F, Dottorini ME et al (2003) Second primary malignancies in thyroid cancer patients Br J Cancer, 89(9), 1638-1644   81 Lin JD, Hsueh C, Chao TC (2009) Early recurrence of papillary and follicular thyroid carcinoma predicts a worse outcome Thyroid, 19(10), 1053-1059 82 Zaydfudim V, Feurer ID, Griffin MR et al (2008) The impact of lympnode involvement on survival in patients with papillary and follicular thyroid carcinoma Surgery, 144(6), 1070-1077 83 Tuttle RM, Tala H, Shah J et al (2010) Estimating risk of recurrence in differentiated thyroid cancer after total thyroidectomy and radioactive iodine remnant ablation: using response to therapy variables to modify the initial risk estimates predicted by the new American Thyroid Association staging system Thyroid, 20(12), 1341-1349 84 Wang X, Cheng W, Liu C et al (2016) Tall cell variant of papillary thyroid carcinoma: current evidence on clinicopathologic features and molecular biology Oncotarget, 7(26), 40792-40799 85 Falvo L, Catania A, D'Andrea V et al (2005) Prognostic Importance of Histologic Vascular Invasion in Papillary Thyroid Carcinoma Ann Surg, 241(244), 640–646 86 Johannessen JV, Sobrinho-Simdes M (1980) The origin and significance of thyroid psammoma bodies Lab Invest, 43(43):287-296 87 DeLellis RA, Lloyd RV, Heitz PU et al (2004) WHO classification of tumours of endocrine organs: Pathology and Genetics of Tumors of Endocrine Organs Lyon, France: International Agency for Reacheacher on Cancer (IARC), 3th edition 88 Triggiani V, Guastamacchia E, Licchelli B et al (2008) Microcalcifications and psammoma bodies in thyroid tumors Thyroid, 18(9), 1017-1018   89 Consorti F, Anello A, Benvenuti C et al (2003) Clinical value of calcifications in thyroid carcinoma and multinodular goiter Anticancer Res, 23(23C), 3089-3092 90 Mazzaferri EL (2007) Management of low-risk differentiated thyroid cancer Endocr Pract, 13(5), 498-512 91 Suh S, Pak K, Seok JW et al (2016) Prognostic Value of Extranodal Extension in Thyroid Cancer: A Meta-Analysis Yonsei Med J, 57(6), 1324-1328 92 Chrisoulidou A, Boudina M, Tzemailas A et al (2011) Histological subtype is the most important determinant of survival in metastatic papillary thyroid cancer Thyroid Res, 4(1), 12 93 Cameselle-Teijeiro JM, Rodriguez-Perez I, Celestino R et al (2017) Hobnail Variant of Papillary Thyroid Carcinoma: Clinicopathologic and Molecular Evidence of Progression to Undifferentiated Carcinoma in Cases Am J Surg Pathol, 41(6), 854-860 94 Rivera M, Ghossein RA, Schoder H et al (2008) Histopathologic characterization of radioactive iodine-refractory fluorodeoxyglucosepositron emission tomography-positive thyroid carcinoma Cancer, 113(1), 48-56 95 Civiareale D, Roingio R, Sinclair AJ et al (1989) A thyroid-specific nuclear protein essential for tissue-specific expression of the thyroglobulin promoter EMBO J, 8(9), 2537-2542 96 Fischer S, Asa SL (2008) Application of Immunohistochemistry to Thyroid Neoplasms Arch Pathol Lab Med, 132(3), 359-372 97 Liu H, Lin F (2015) Application of Immunohistochemistry in Thyroid Pathology Archives of Pathology & Laboratory Arch Pathol Lab Med, 139(131) 167-182   98 Trần Ngọc Dũng, Lê Đình Roanh, Nguyễn Văn Chủ (2012) Nghiên cứu ứng dụng hố mơ miễn dịch ung thư biểu mơ tuyến giáp biệt hố Tạp chí Y học Việt Nam, (396), 54-49 99 Erickson LA, Lloyd RR (2004) Practical markers used in the diagnosis of endocrine tumors Adv Anat Pathol, 11(4), 175-189 100 Cheung CC, Ezzat S, Freeman JL et al (2001) Immunohistochemical diagnosis of papillary thyroid carcinoma Mod Pathol, 14(4), 338-342 101 Rossi ED, Raffaelli M, Mule A et al (2006) Simultaneous immunohistochemical expression of HBME-1 and galectin-3 differentiates papillary carcinomas from hyperfunctioning lesions of the thyroid Histopathology, 48(7), 795-800 102 Liu YY, Morreau H, Kievit J et al (2008) Combined immunostaining with galectin-3, fibronectin-1, CITED-1, Hector Battifora mesothelial-1, cytokeratin-19, peroxisome proliferator-activated receptor-{gamma}, and sodium/iodide symporter antibodies for the differential diagnosis of non-medullary thyroid carcinoma Eur J Endocrinol, 158(3), 375-384 103 Sullivan PS, Maresh EL, Seligson DB et al (2012) Expression of thyroid transcription factor-1 in normal endometrium is associated with risk of endometrial cancer development Mod Pathol, 25(8), 1140-1148 104 Ito Y, Yoshida H, Tomoda C et al (2005) HBME-1 expression in follicular tumor of the thyroid: an investigation of whether it can be used as a marker to diagnose follicular carcinoma Anticancer Res, 25(21A), 179-182 105 Castro MR, Bergert ER, Goellner JR et al (2001) Immunohistochemical analysis of sodium iodide symporter expression in metastatic differentiated thyroid cancer: correlation with radioiodine uptake J Clin Endocrinol Metab, 86(11), 5627-5632   106 Sumana BS, Shashidhar S, Shivarudrappa AS (2015) Galectin-3 Immunohistochemical Expression in Thyroid Neoplasms J Clin Diagn Res, 9(11), EC07-11 107 Trouttet-Masson S, Selmi-Ruby S, Bernier-Valentin F et al (2004) Evidence for transcriptional and posttranscriptional alterations of the sodium/iodide symporter expression in hypofunctioning benign and malignant thyroid tumors Am J Pathol, 165(161), 125-134 108 Liu MC, Gelmann EP (2002) P53 gene mutations: case study of a clinical marker for solid tumors Semin Oncol, 29(23), 246-257 109 Boltze, Roessner A, Landt O et al (2002) Homozygous proline at codon 72 of p53 as a potential risk factor favoring the development of undifferentiated thyroid carcinoma Int J Oncol, 21(25), 1151-1154 110 Park KY, Koh JM, Kim YI et al (1998) Prevalences of Gs alpha, ras, p53 mutations and ret/PTC rearrangement in differentiated thyroid tumours in a Korean population Clin Endocrinol (Oxf), 49(43), 317-323 111 Siironen P, Nordling S, Louhimo J et al (2005) Immunohistochemical expression of Bcl-2, Ki-67, and p21 in patients with papillary thyroid cancer Tumour Biol, 26(1), 50-56 112 Ito Y, Miyauchi A, Kakudo K et al (2010) Prognostic significance of ki67 labeling index in papillary thyroid carcinoma World J Surg, 34(12), 3015-3021 113 Pichard J (2015) Handbook of practical immunohistochemistry Springer New York Heidelberg Dordrecht London, 2nd, 255 - 287 114 Ventana (2013) Evaluation of BRAF (V600E) mutation by immunohistochemical staining with anti-BRAF V600E (VE1) antybogy A comparion with Sanger Sequencing, Ventana Medical Systems Ventana Medical Systems   115 Zhao J, Liu P, Yu Y et al (2019) Comparison of diagnostic methods for the detection of a BRAF mutation in papillary thyroid cancer Oncol Lett, 17(5), 4661-4666 116 Koperek O, Kornauth C, Capper D et al (2012) Immunohistochemical detection of the BRAF V600E-mutated protein in papillary thyroid carcinoma Am J Surg Pathol, 36(6), 844-850 117 Nakayama H YA, Nakamura Y, Hayashi H et al (2007) Clinical significance of BRAF (V600E) mutation and Ki-67 labeling index in papillary thyroid carcinomas Anticancer Res, 27(25B):3645-3649 118 Henderson YC, Shellenberger TD, Williams MD et al (2009) High rate of BRAF and RET/PTC dual mutations associated with recurrent papillary thyroid carcinoma Clin Cancer Res, 15(2), 485-491 119 Xing M, Alzahrani AS, Carson KA et al (2015) Association between BRAF V600E mutation and recurrence of papillary thyroid cancer J Clin Oncol, 33(1), 42-50 120 Xing M (2005) BRAF mutation in thyroid cancer Endocr Relat Cancer, 12(2), 245-262 121 Xing M (2007) BRAF mutation in papillary thyroid cancer: pathogenic role, molecular bases, and clinical implications Endocr Rev, 28(7), 742762 122 Trovisco V, Vietira de Castro I, Soares P et al (2004) BRAF mutations are associated with some histological types of papillary thyroid carcinoma J Pathol, 202(202), 247-251 123 Trovisco V, Soares P, Preto A et al (2005) Type and prevalence of BRAF mutations are closely associated with papillary thyroid carcinoma histotype and patients' age but not with tumour aggressiveness Virchows Arch, 446(6), 589-595   124 Xu X, QR, Gattuso P et al (2003) High prevalence of BRAF gene mutation in papillary thyroid carcinomas and thyroid tumor cell ines Cancer, (63(15):4561-7) 125 Kumagai A, Namba H, Saenko VA, et al (2004) Low frequency of BRAFT1796A mutations in childhood thyroid carcinomas J Clin Endocrinol Metab, 89(9), 4280-4284 126 Mazzaferri EL YR (1981) Papillary thyroid carcinoma: a 10 year follow-up report of the impact of therapy in 576 patients Am J Med, 70(73):511-518 127 Puxeddu E, Moretti S, Elisei R et al (2004) BRAF(V599E) mutation is the leading genetic event in adult sporadic papillary thyroid carcinomas J Clin Endocrinol Metab, 89(5), 2414-2420 128 Kim KH, Kang DW, Kim SH et al (2004) Mutations of the BRAF gene in papillary thyroid carcinoma in a Korean population Yonsei Med J, 45(5), 818-821 129 Vasko V, Hu S, Wu G et al (2005) High prevalence and possible de novo formation of BRAF mutation in metastasized papillary thyroid cancer in lymph nodes J Clin Endocrinol Metab, 90(9), 5265-5269 130 Moretti S, Macchiarulo A, De Falco V et al (2006) Biochemical and molecular characterization of the novel BRAF(V599Ins) mutation detected in a classic papillary thyroid carcinoma Oncogene, 25(30), 4235-4240 131 Sabra MM, Dominguez JM, Grewal RK et al (2013) Clinical outcomes and molecular profile of differentiated thyroid cancers with radioiodineavid distant metastases J Clin Endocrinol Metab, 98(5), E829-836   132 Elisei R, Ugolini C, Viola D et al (2008) BRAF(V600E) mutation and outcome of patients with papillary thyroid carcinoma: a 15-year median follow-up study J Clin Endocrinol Metab, 93(10), 3943-3949 133 Mian C, Barollo S, Pennelli G et al (2008) Molecular characteristics in papillary thyroid cancers (PTCs) with no 131I uptake Clin Endocrinol (Oxf), 68(1), 108-116 134 Oh WJ, Lee YS, Cho U et al (2014) Classic papillary thyroid carcinoma with tall cell features and tall cell variant have similar clinicopathologic features Korean J Pathol, 48(3), 201-208 135 Frasca F, Nucera C, Pellegriti G et al (2008) BRAF(V600E) mutation and the biology of papillary thyroid cancer Endocr Relat Cancer, 15(1), 191-205 136 Ghossein RA, Leboeuf R, Patel KN et al (2007) Tall cell variant of papillary thyroid carcinoma without extrathyroid extension: biologic behavior and clinical implications Thyroid, 17(7), 655-661 137 Ito Y, Hirokawa M, Jikuzono T et al (2007) Extranodal tumor extension to adjacent organs predicts a worse cause-specific survival in patients with papillary thyroid carcinoma World J Surg, 31(6), 1194-1201 138 Ricarte-Filho J, Ganly I, Rivera M et al (2012) Papillary thyroid carcinomas with cervical lymph node metastases can be stratified into clinically relevant prognostic categories using oncogenic BRAF, the number of nodal metastases, and extra-nodal extension Thyroid, 22(6), 575-584 139 Xing M (2010) Prognostic utility of BRAF mutation in papillary thyroid cancer Mol Cell Endocrinol, 321(1), 86-93 140 Xu B, Wang L, Tuttle RM et al (2015) Prognostic impact of extent of vascular invasion in low-grade encapsulated follicular cell-derived   thyroid carcinomas: a clinicopathologic study of 276 cases Hum Pathol, 46(12), 1789-1798 141 Krock BL, Skuli N, Simon MC (2011) Hypoxia-induced angiogenesis: good and evil Genes Cancer, 2(12), 1117-1133 142 Jo YS, Li S, Song JH et al (2006) Influence of the BRAF V600E mutation on expression of vascular endothelial growth factor in papillary thyroid cancer J Clin Endocrinol Metab, 91(9), 3667-3670 143 Proskuryakov SY, Gabai VL (2010) Mechanisms of tumor cell necrosis Curr Pharm Des, 6(1), 56-68 144 Lee YS, Hong SW, Chang HS et al (2014) Scattered psammomatous calcifications around papillary thyroid carcinoma World J Surg, 38(7), 1738-1742 145 Yoo EY, Shin JH, Ko EY et al (2012) Contribution of the BRAF mutation analysis in calcified thyroid nodules AJR Am J Roentgenol, 198(4), 891-895 146 Bai Y, Zhou G, Nakamura M et al (2009) Survival impact of psammoma body, stromal calcification, and bone formation in papillary thyroid carcinoma Mod Pathol, 22(7), 887-894 ... độ biểu Galectin-3 ung thư biểu mơ tuyến giáp biệt hóa tái phát, di 75 Biểu Ki67 ung thư biểu mơ tuyến giáp biệt hóa tái phát, di 77 Biểu P53 ung thư biểu mô tuyến giáp biệt hóa tái. .. 3.2.2 Đặc điểm hóa mơ miễn dịch ung thư biểu mơ tuyến giáp biệt hóa tái phát, di 71   3.3 Tình trạng đột biến gen BRAF V600E ung thư biểu mô tuyến giáp biệt hóa tái phát, di 80... 3.2 Đặc điểm mơ bệnh học hóa mơ miễn dịch ung thư biểu mô tuyến giáp biệt hóa tái phát, di 64   3.2.1 Đặc điểm mô bệnh học ung thư biểu mơ tuyến giáp biệt hóa tái phát, di 64