Bài giảng vai trò của progesterone trong thai kỳ có biến chứng

GIAN CARLO DI RENZO VIETNAM 2015 Giáo sư Thư ký danh dự FIGO Giám đốc Trung tâm Y học Sinh sản Chu sinh Đại học Perugia - Ý VAI TRỊ CỦA PROGESTERONE TRONG THAI KỲ CĨ BIẾN CHỨNG G.C Di Renzo, MD, PhD, FRCOG(hon) FACOG (hon) Dept of Obstetrics and Gynecology & Centre of Perinatal and Reproductive Medicine, University of Perugia, Perugia Italy SINH LÝ HỌC HOÀNG THỂ II Sự tạo phản ứng đặc biệt tử cung (tăng sinh progesterone) chiết xuất từ hoàng thể Thí nghiệm thay cổ điển • Ngun liệu chiết xuất từ hoàng thể lợn (dịch chiết cồn) • Sử dụng cho thỏ mang thai mà cắt bỏ buồng trứng • Kết quả: thay đổi nội mạc tử cung phù hợp với việc trì thai kỳ George W Corner • Kết luận: “Hồng thể" có chứa chất có khả trì thai kỳ Willard M Allen Corner GW and Allen WM Am J Physiol 1929;88:326-39 American Journal of Physiology 1930:326-339 Science August 16, 1935 Phân lập Progesterone Giải Nobel Hóa học năm 1939 Adolf Butenandt Leopold Ruzicka Germany 1903-1995 Croatia/Switzerland 1887-1976 www.nndb.com Progesterone tự nhiên dạng vi hạt Russell Marker (1940) Tổng hợp progesterone từ diosgenin – steroid thực vật từ giống khoai hoang dã Mexico (Dioscorea Mexicana) Giống thực vật Mexico, Trung Quốc DIASCOREA (« Wild Yam ») Dẫn xuất Alcaloid DIOSGENIN Bán tổng hợp P4 Vô kinh Xuất huyết tử cung chức Hội chứng tiền kinh nguyệt Tăng sản nội mạc tử cung Tránh thai (một kết hợp với estrogen) Hỗ trợ suy giai đoạn hoàng thể, hỗ trợ sinh sản trì thai kỳ Sẩy thai tái phát Sinh non PROGESTERONE STAGES TERMINOLO GY -5 -4 Reproductive stage EARLY DURATION MENSTRUAL CYCLE -3 PEAK LATE VARIABLE VARIABLE TO REGULAR REGULAR -2 -1 +1 Menopausal transition EARLY VARIABLE VARIABLE CYCLE LENGTH >2 SKIPPED CYCLES AND AN INTERVAL OF AMENORROHEA +2 Post-menopause LATE YEAR Female reproductive cycle Sử dụng điều trị EARLY LATE YEARS UNTIL DEMISE NONE J N Am Menop Soc 2001 (Di Renzo et al., 2001) 10 Nhiều vai trò sinh lý progesterone, với dược động học dược lực học nó, nghiên cứu rộng rãi nhiều năm qua PROGESTERONE: CÁC ĐƯỜNG DÙNG THUỐC Từ năm 1935, progesterone tổng hợp sau có mặt thị trường; suốt năm tiếp theo, việc sử dụng trở nên phổ biến thực hành lâm sàng Tuy nhiên, việc sử dụng progesterone sinh lý bệnh thai kỳ cịn gây tranh cãi nhiều lý 11 12 “Progestogens” CÁC ĐƯỜNG SỬ DỤNG PROGESTERONE QUA DA ? UỐNG ? DỤNG CỤ TỬ CUNG ? Progesterone “tự nhiên” TIÊM BẮP ? Các hợp chất tổng hợp có hoạt tính progesterone ĐẶT TRỰC TRÀNG ? DƯỚI LƯỠI ? ĐẶT ÂM ĐẠO ? QUA ĐƯỜNG MŨI ? American Journal of Physiology 1930:326-339 13 14 Dược lực học đặc trưng progesterone Progestins tổng hợp • Các chất tương tự progesterone tổng  Các hoạt tính sinh học - gắn kết receptor hợp để sử dụng hormone đường uống • Được sử dụng để tránh thai • Nhiều hợp chất số có liên kết với thụ thể glucocorticoids, androgen mineralocorticoid  tác dụng phụ (mụn trứng cá, tăng cân, trầm cảm, tính khí thất thường, dễ cáu gắt) 15  Tác dụng kháng androgen  Tác dụng kháng mineralocorticoid  Tác dụng an thần  Tác dụng nội mạc tử cung  Tác dụng hệ thần kinh trung ương  Ảnh hưởng mạch máu trọng lượng thể  Ảnh hưởng ngực phụ nữ 16 Hoạt tính sinh học progesterone tự nhiên so với progestin tổng hợp PR Anti-E ER AR Anti-A AntiMineral Progesterone dạng vi hạt Thêm tinh thể progesterone nhỏ để kéo dài chuỗi axit béo GABAA Progesterone + + - - + + + Drospirenone + + - - + + - Dydrogesterone + + - - -  - MPA + + -  - - - LNG + + - + - - - Cải thiện hấp thu sinh khả dụng tăng diện tích tiếp xúc bề mặt với bề mặt niêm mạc Được sử dụng ban đầu để làm tăng nồng độ thuốc huyết tương dùng đường uống 17 Chuyển hóa Progesterone tự nhiên đường uống 18 Progesterone đường âm đạo Tác dụng lần đầu qua tử cung Progesterone đường uống trải qua nhiều bước chuyển hóa liên tiếp: Phụ nữ bị chức buồng trứng sử dụng ba liều khác progesterone dạng gel âm đạo • ruột (vi khuẩn với hoạt tính 5b-reductase) • thành ruột (5a-reductase) • gan (5b-reductase, 3a 20a-hydroxylase) Đo nồng độ Gonadotropins steroid huyết thanh, thực sinh thiết nội mạc tử cung Progesterone đường âm đạo tạo chuyển đổi nội tiết bình thường nợi mạc tử cung nồng độ huyết tương thấp, cho thấy có tác dụng trực tiếp lên tử cung “tác dụng lần đầu qua tử cung" 5a-pregnanolone and 5b-pregnanolone (GABA A) 5a-pregnanedione and 5b-pregnanedione (anti-mitotic, tocolytic) Fanchin, Obstet Gynecol, 1997 19 20 Dữ liệu dược động học: qua âm đạo so với tiêm bắp Sử dụng qua đường âm đạo Nồng độ progesterone huyết tương trạng thái ổn định Nồng độ progesterone mô tử cung trạng thái ổn định 80 12 ng Pg/mg protein 70 Uterus 60 ng/ml Migration through cervical tissue and lower segment of uterus up to the fundus Vaginal application of Progesterone 50 40 30 20 10 0 4x200 mg/d 2x50 mg/d Vaginal Pg IM Pg Tác dụng lần đầu qua tử cung/ phân phối đến quan đích 21 10 4x200 mg/d 2x50 mg/d Vaginal Pg IM Pg 22 Miles A et al, Fertil Steril 1994; 62: 485-90 Cicinelli E et al, Obstet Gynecol 2000; 95: 403-6 Đặc điểm MP so với Progestin tổng hợp Chuyển hóa Progesterone tự nhiên qua đường âm đạo  Đồng sinh học với progesterone sản xuất từ buồng trứng  Tổng hợp từ tiền chất tự nhiên chiết xuất từ giống khoai hoang dã (Diascorea sp)  Sinh khả dụng tối ưu dạng vi hạt hỗn dịch dầu • Vi khuẩn âm đạo niêm mạc dường khơng có men 5a 5b-reductases • Sau qua âm đạo, thấy gia tăng lượng nhỏ 5a-pregnanolone nồng độ 5bpregnanolone không bị ảnh hưởng CH3 C O Hoạt tính progesterone CNS điều chỉnh thông qua đường dùng thuốc H O • Vai trị quan trọng kích thước hạt (10 àm) ã Vai trũ quan trng ca bn cht tá dược thân dầu 23 VAI TRÒ CỦA PROGESTERONE TRONG DUY TRÌ THAI KỲ Progesterone suy giảm VIÊM CO MẠCH GIÃN MẠCH >PGs MMP THOÁT MẠCH (MÁU) Early secretory Late proliferation Late secretory Động mạch xoắn ốc nhạy cảm với hormone steroid Hành kinh bắt đầu giảm progesterone MÁU TỤ HỦY MƠ Bong tróc lớp chức Hành kinh 25 26 Sự hình thành màng rụng thai kỳ PROGESTERONE TRONG THAI KỲ Progesterone tăng ngưỡng phản ứng viêm Nồng độ Progesterone Progesterone với cAMP gây hình thành màng rụng PGDH Progesterone (ng/ml) Sự sụt giảm progesterone cho phép gia tăng biểu yếu tố nhân tế bào PGDH giảm Progesterone 100.0 50.0 Có thể đảo ngược 10.0 Prostaglandins tăng tế bào quanh mạch máu Nồng độ Progesterone huyết tương thai kỳ 125-200 ng/ml (vs 11 ng/ml pha hoàng thể) 5.0 1.0 Giảm nồng độ pregestrone huyết tương liên quan đến trình khởi phát chuyển hầu hết loài động vật 0.5 Sự phù nề vào tế bào Hoạt hóa MMP Bong tróc mơ 0.1 Khơng thể đảo ngược 0.05 Kinh nguyệt 12 14 16 20 24 28 32 36 40 Weeks of pregnancy 28 27 Lý luận nghiên cứu 35 Luteectomy No Ab D&C (n=10) Tubal ligation - 57 phụ nữ có thai thắt ống dẫn trứng (GA – 64/7 to 86/7 wks) Mặt phân cách mẹ - thai I AM A SEMIALLOGRAFT Hệ miễn dịch mẹ Miễn dịch bẩm sinh Progesterone level (ng/ml) 25 lần mang thai mang thai đến đủ tháng Tự miễn Dương (n=30) 53 Di Renzo et al., 2003 Sinh Không điều trị (n=5) ASA 100 mg/die (n=5) ASA 100 mg/die Progesterone (n=30) Không điều trị (n=6) (40%) Sẩy (60%) (100%) 28 (93%) (7%) (50%) (50%) (15%) Tự miễn Âm (n=27) ASA 100 mg/die (21) 18 (85%) Tự miễn Dương (n=34) ASA 100 mg/die Progesterone (n=34) 29 (85%) (15%) 54 TÓM TẮT •Trong trường hợp RPL: Chẩn đoán APS → LA và ACA (+) , khoảng 6-8 tuần Nếu (+), điều trị LWMH + Aspirin cho lần mang thai Liệu pháp miễn dịch IVIG không áp dụng cho điều trị trường hợp RPL 55 Sử dụng LWMH và/ aspirin phòng ngừa RPL tăng đông máu di truyền, ngoại trừ APS, cũng khuyến cáo chưa chứng minh 56 14 TÓM TẮT Progesterone tự nhiên dạng vi hạt có vai trò phòng ngừa RPL Đường dùng tốt là đặt âm đạo PROGESTERONE & Liều dùng khuyến cáo: 200-400 mg/ ngày từ có thai xét nghiệm (+) tuần thứ 20 Nếu LPD, tăng 600 mg/ ngày Nếu bệnh nhân có nguy cao PTB, tiếp tục sử dụng đến tuần thứ 35 SINH NON 57 58 Khi định Sử dụng progesterone? Chiến lược phòng ngừa ? Cách nhận yếu tố nguy - Tiền sinh non - Chiều dài kênh cổ TC ngắn tam cá nguyệt thai kỳ qua Siêu âm - Song thai 59 15 Kết quả nghiên cứu Bao gồm 36 RCTs Làm có CHỨNG CỨ LÂM SÀNG cho điều đó? 8523 phụ nữ 12515 trẻ sơ sinh  Progesterone so với giả dược phụ nữ có tiền sinh non Tử vong chu sinh Sinh non < 34 tuần N/ cứu N/ cứu Sinh non < 37 tuần N =1453 N = 602 RR 0.50 RR 0.31 [95% CI 0.33 to 0.75)] [95% CI 0.14 to 0.69)] 10 N/ cứu N =1750 RR 0.55 [95% CI 0.42 to 0.74)] Cân nặng lúc sanh trẻ < 2500 g N/ cứu N = 692 RR 0.58 [95% CI 0.42 to 0.79)] Có sử dụng thơng khí hỗ trợ Viêm ruột hoại tử trẻ sơ sinh Tử vong sơ sinh Nhập NICU N/ cứu N/ cứu N/ cứu N/ cứu N = 633 N =1170 N =1453 N = 389 RR 0.40 [95% CI 0.18 to 0.90)] RR 0.30 [95% CI 0.10 to 0.89)] RR 0.45 [95% CI 0.27 to 0.76)] RR 0.24 [95% CI 0.14 to 0.40)] Giảm ý nghĩa thống kê N/ cứu N= 148 MD** 4.47 [95% CI 2.15 to 6.79)] Có gia tăng ý nghĩa thống kê việc kéo dài thai kỳ Dựa kết cục đánh giá, khơng có khác biệt tác động đường dùng, thời gian bắt đầu liệu trình liều progesterone Phương pháp Đơn thai 14-18 tuần Tiền sinh non khâu CTC thai kỳ trước Loại trừ CTC ngắn (