Đang tải... (xem toàn văn)
● Cần loại trừ các bất thường khác hoặc bệnh thần kinh. ● Chiếm 30 - 45% ở bệnh nhân xơ gan[r]
(1)Vai trò Rifaximin Điều trị Bệnh não gan
và Hội chứng ruột kích thích
PGS.TS BÙI HỮU HỒNG
Phó Chủ tịch Hội Gan mật TpHCM
(2)Đặc tính chung Rifaximin
●Kháng sinh thuộc họ rifamycin dẫn xuất bán tổng hợp rifamycin SV
●Tác dụng chủ yếu ruột, giảm độc lực vi khuẩn, làm giảm sản sinh NH3 từ vi khuẩn ruột
●Ít hấp thu vào máu
●Ít nguy tương tác thuốc
●Hoạt phổ kháng khuẩn rộng in vitro
●Ít nguy đề kháng kháng sinh tiếp xúc tồn thân so với KS khác (rifampin, neomycin, norfloxacin)
O
O C H3
O
O
NH CH 3 C H3
OH C H3
OH OH O
H3C
C H3
O H3C
N
N
C H3
H O O
CH3
(3)Đặc điểm Dược lý (ADMET) Rifaximin
● Kém hấp thu (< 0.4%)
– Ít hịa tan thấm qua màng
● Đường đào thải
– > 99% thải qua phân dạng không
đổi
– Chất chuyển hóa khoảng 2,5%
chất ban đầu
– Thải qua thận (0.32%)
O O CH3 O O NH CH 3 CH3
HO
OH CH 3
O H OH O
H3C
CH3 O
H3C
N
N
CH3
O
CH3
H3C
ADMET = Absorption, distribution, metabolism, excretion, toxicology
● Tính an tồn
– Liều độc gấp 125 lần liều dùng
– Không nguy kéo dài khoảng QT
trên thực nghiệm
– Khơng gây cảm ứng enzym,
(4)(5)Đặc tính Vi sinh Rifaximin
●Thuốc gắn vào tiểu đơn vi β men polymerase
RNA phụ thuộc DNA vi khuẩn, gây ức chế tổng
hợp RNA
●In vivo
– Cải thiện triệu chứng tiêu chảy nhiễm vi khuẩn
• Nồng t c ~ 8000 àg/g phõna
ã Thay đổi vừa vi khuẩn chí ruộtb,c
– Ít tiếp xúc toàn thân nên hạn chế nguy đề kháng vi khuẩn
(6)Các Chỉ định Rifaximin
● Được chấp thuận lưu hành 33 quốc gia cho định
về tiêu hóa bao gồm:
– Bệnh não gan và/ tăng amoniac máu
Các chương trình phát triển Hoa kỳ
Travelers’ Diarrhea NDA 21-361
Approved May, 2004
XIFAXAN®
200 mg tablets (TID)
Hepatic Encephalopathy NDA 22-554
PDUFA: March 24, 2010
550 mg tablets (BID)
Hepatic Encephalopathy Orphan drug status
Granted 1998
n/a
Irritable Bowel Syndrome Phase complete
NDA: 2Q 2010
550 mg tablets (TID)
(7)Bệnh não gan (Hepatic Encephalopathy)
●Rối loạn chức não bộ, xảy suy chức gan (cấp tính mạn tính) có /hoặc không kèm thông nối cửa-chủ
●Cần loại trừ bất thường khác bệnh thần kinh
●Chiếm 30 - 45% bệnh nhân xơ gan
●Đặc trưng tình trạng rối loạn nhân cách, nhận thức, trí tuệ chức thần kinh-cơ
●Hình thái lâm sàng đa dạng, từ thể tối thiểu (minimal) đến hôn mê
●Tỷ lệ sống sau năm: 42%, sau năm: 23%.
1 Javier Bustamante (1999),"Prognostic significance of hepatic encephalopathy in patients with cirrhosis", Journal of Hepatology, 30(5), pp 890- 895
(8)Interorgan ammonia trafficking and metabolism Ammonia is generated in the intestines from nitrogenous compounds from the diet, deamination of glutamine by glutaminase, and metabolism of nitrogenous substances by colonic flora In normal circumstances, most ammonia is metabolized to urea in the liver Portal-systemic shunts and liver failure cause a rise in blood ammonia that may affect brain function by inducing several disturbances in astrocytes; these may impair mitochondria and the glutamate-glutamine trafficking between neurons and astrocytes Skeletal muscle is capable of decreasing blood ammonia by metabolizing ammonia to glutamine The kidney has also an important role in determining blood ammonia by excreting urea in the urine and generating ammonia NH3,
(9)Cơ chế Bệnh sinh Bệnh não gan
ICP=increased intracranial pressure; NH3=ammonia
Shawcross D, Jalan R Cell Mol Life Sci 2005;62:2295-2304
Glutamate NH2
Glutamine Các cytokin tiền viêm
Nitric oxide stress oxid hóa
Lưu lượng
máu não
Viêm
NH3
TB
NH3
ICP
(10)Chiến lược Chẩn đoán Bệnh não gan
●Bệnh nhân có biểu hiện
– Bệnh gan nặng (Bệnh sử, khám lâm sàng, xét nghiệm)
– Loại trừ bất thường khác thần kinh
chuyển hóa
●Đánh giá lâm sàng
– West Haven (Conn) score
– Mức độ dấu rung vẫy (Asterixis)
– Xét nghiệm
• Amoniac máu
– Sinh lý thần kinh
• EEG
Blei AT, et al Am J Gastroenterol 2001 96:1968-1975; Hassanein TI, et al Dig Dis Sci 2008;53:529-538 Hassanein TI, et al Am J Gastroenterol 2009;104(6):1392-400; Conn HO, et al Gastroenterology 1977;72:573-583 Timmermann L, et