Tổng quan về vật liệu polymer y sinhpolymer y sinh là vật liệu polymer (có nguồn gốc thiên nhiên, nhân tạo, hoặc tổng hợp)

    MỤC LỤC TIÊU ĐỀ  Trang I/ Tổng quan về vật liệu polymer y sinh II/ Phân loại vật liệu polymer y sinh III/ Ứ ng dụng vật liệu polymer y sinh 10  NHẬ N XÉT 22 TÀI LIỆU THAM KHẢO 23   I/ Tổng quan về vật liệu polymer y sinh: 1/ Khái niệm: Polymer y sinh vật liệu polymer (có nguồn gốc thiên nhiên, nhân tạo, tổng hợp) đượ c sử dụng y học vớ i mục đích điều tr ị, thay thế  quan hay chức năng, tăng cườ ng chức thể người động vật[1] Mặc dù polymer y sinh đượ c ứng dụng chủ yếu lĩnh vực y h ọc, củng có thể đượ c sử dụng r ộng rãi lĩnh vực khác như: công nghệ  sinh học, môi trườ ng, nông-lâm-ngư nghiệ p 2/ Các yêu cầu đố i vớ i vật liệu polymer y sinh: Tất cả các vật liệu polymer y sinh ph ải đáp ứng đầy đủ 4 yêu cầu sau đây[13]:  Tính tương hợ  p sinh học khơng độc hại: Vật liệu polymer phải thích ứng vớ i mơ, tế bào  –   nơi vật liệu tiế p xúc; có khả năng kích thích sự hịa hợ  p vớ i mô Không gây sốc phản vệ với thể  sau cấy ghép vật li ệu thờ i gian dài Sự xu ất hi ện ph ản ứng viêm đưa vật ghép vào thể  là tượ ng t ự nhiên có vật l ạ vào thể, trườ ng hợ  p vật liệu có tính tương thích s inh học cao tượ ng viêm phản vệ s ẽ h ết thúc vài ngày; trườ ng h ợ  p v ật liệu khơng có tính tương thích sinh học vớ i mô tiế p xúc, tượng viêm kéo dài thể thực phản ứng  phản vệ để đào thải vật ghép thể Vật liệu polymer phải thể  tính khơng độc hại thực chức suốt trình sử dụng thể  để bảo đảm tính an tồn q trình sử dụng  Tính có thể khử trùng: Tất c ả các vật li ệu c ghép phải đượ c khử  trùng trướ c thực hi ện cấy ghép Các phương pháp khử  trùng thông thường đượ c s ử dụng là: Tia gama, plasma, tia cực tím; cồn, nhiệt độ Các vật liệu phải không bị  thay đổi tính chất, hình dạng cấu trúc sử dụng phương pháp khử  trùng trướ c đưa vào thể để bảo đảm tính chúng Vật liệu polymer y sinh Page    Tính chức năng:  Mỗi loại vật liệu polymer y học đượ c dùng để thay thế, chữa tr ị phải có chức đặc biệt phù hợ  p vớ i mục đích sử  dụng Đơi nhà khoa học có thể k ết hợ  p nhiều loại vật liệu khác để đáp ứng chức năng, nhiệm vụ của bộ phận cần thay  Tính có thể chế tạo: Vật liệu polymer phải có khả  đượ c chế tạo theo hình dạng kích thướ c u cầu Nhiều trườ ng hợ  p v ật liệu polymer đáp ứng đượ c yêu cầu khơng thể chế tạo nên khơng có khả năng ứng dụng y sinh * Ngoài yêu cầu trên, cịn có số u cầu cụ thể khác tùy theo trườ ng hợ  p sử dụng mục đích sử dụng cụ thể như:  - Tính không phân hủy bền môi trườ ng sinh học: đối vớ i số  trườ ng h ợ  p yêu cầu đáp ứng chức thời gian dài như: ố ng d ẫn lưu, xương, khớ  p - Tính phân hủy sinh học: trườ ng hợ  p vật liệu đáp ứng chức thờ i gian có hạn như: vật liệu khung (scaffold) dùng để nuôi cấy phát triển tế bào đó; vật liệu truyền dẫn dượ c phẩm thể 3/ Tình hình ứ ng d ụng nghiên cứ u vật liệu polymer y sinh t ại Việt nam: Trong năm gần đây, khoa học về y t ế của Việt Nam có  bướ c tiến r ất đáng kể Nhiều thiết bị và công nghệ khám chữa bệnh đại ngang tầm thế giới đượ c nhậ p về Việt nam Đặc biệt, đội ngũ y bác sỹ trong nướ c dần đào tạo ở  nhiều nướ c tiên tiến thế giớ i dần khẳng định vị trí khoa học đồ thế giớ i Từ nh ững sự tiến bộ trên, việc sử dụng sản phẩm y t ế t ừ polymer y sinh Việt nam r ất phát triển Hầu sản ph ẩm tiên tiến về mặt khoa học có Vi ệt nam Trong năm gần đây, nhiều s ản ph ẩm y t ế xu ất phát từ polymer y sinh đượ c sử dụng[14]: - Hàng ngàn người đặt stent độ ng mạch vành - Hàng ngàn ngườ i thay khớ  p háng ở  trong nước nướ c Vật liệu polymer y sinh Page   - Hàng triệu ống đỡ   động mạch loại đượ c sử  dụng ngày, có khơng loại stent đặt thể - Các ca chấn thương, chỉnh hình nghiệm tr ọng cần sử  dụng vật tư y tế  từ   polymer y sinh diễn hàng giờ  trên khắ p cả nướ c - Hàng trăm ngàn ngườ i mắc bệnh hiểm nghèo cần điều tr ị bằng phương pháp vận chuyển truyền dẫn thuốc đại Tuy nhiên, điều c ần lưu ý đa số tất cả các sản ph ẩm vật tư, thiết b ị y tế k ể trên đượ c nhậ p từ nướ c II/ Phân loại vật liệu polymer y sinh: Đến thời điểm tại, có r ất nhiều loại sản phẩm từ polymer y sinh đượ c nghiên cứu ứng d ụng góp phần không nhỏ vào việc chữa bện phục vụ cuộc sống người, đượ c hệ thống dướ i dây: 1/ H ệ vật liệu polymer y sinh thay thế  cho xương, khớ   p, gân: Hiện có r ất nhiều hệ vật liệu từ  polymer y sinh đượ c sử dụng việc thay thế và điều tr ị vớ i mục đích đượ c trình bày như dưới đây[4-5]: - Các loại sợ i: CF (carbone fiber), C (carbone), GF (Graphite fiber); UHMWPE (ultra hight molecular weight Polyethylene); PGA (Polyglicolide); KF (Kevlar fiber),…  - Các loại polymer: UHMWPE (ultra hight molecular weight Polyethylene); PGA (Polyglicolide); PLLA (Poly L- lactide); PCLA (poly-caprolactone co-L-Lactide); PCL (poly caprolactone); PET (polyethylene terephthalate); PTFE (polytetra floro ethylene); epoxy, PMMA (polymethyl methacrylate),…  Vật liệu polymer y sinh Page   Các vật liệu từ polymer y sinh để chữa tr ị và thay thế cho hệ xương, khớ  p, gân Các loại vật liệu cho hệ xương, gân, khớ  p: Vật liệu polymer y sinh Page   Các loại sản phẩm sử dụng: - Các loại định vị: ốc vít định vị , định vị - Các loại thay thế: khớp háng, xương dầu gối, đĩa đệm, xương sống,…  - Các loại bổ xung: răng, polymer tram răng, …   2/ H ệ vật liệu polymer y sinh sử  d ụng làm hệ d ẫn lưu[4-6]: Đối vớ i sản phẩm dẫn lưu  chia làm hai loại theo thờ i gian sử dụng:  Sử dụng ngắn hạn: Các loại ống dẫn lưu thườ ng chỉ  đượ c sử d ụng thờ i gian r ất ng ắn, sau bỏ  như: ống truyền dẫn dịch, nướ c, máu, loại ống thông,… Các loại ống thườ ng không tiế p xúc tiế p xúc hạn chế với thể  đa số là nằm ngồi thể Vì vậy, loại ống thườ ng sử d ụng vật liệu t ừ PE, PVC chủ yếu  Sử dụng dài hạn: Các loại ống dẫn lưu thường đượ c sử dụng thờ i gian dài tốt như: ống thông mật, stent động mạch, Stent bang quang, …Các loạ i ống thườ ng tiế p xúc v ới mô thể  và đa số là nằm thể Vì vậy, loại ống thườ ng sử d ụng v ật li ệu có chất lượ ng về  độ bền ho ặc tính tương thích sinh học cao PTFE, UHMWPE, PCLA, PLLA 3/ H ệ vật liệu polymer y sinh sử  d ụng làm khung xương (scaffold)[5-7]: Hiện nay, hệ vật liệu scaffold từ polymer y sinh phân hủy sinh học đượ c s ử dụng r ất nhiều việc ni cấy phát triển tế bào gốc có chức chuyên biệt Scaffold từ polymer y sinh sẽ làm gía thể để các tế bào phát triển đó, hình dạng bộ phận c ần ni cấy hình thành đầy đủ   polymer y sinh đượ c phân hủy hết K ết quả lả sự phát triển tế bào sẽ  hình thành Vật liệu polymer y sinh Page   thay thế  đầy đủ các bộ phận thể bị khiếm khuyết (đặc biệt bộ phận hình thành từ tế bào sống chứ khơng phải vật liệu chết) Các loại polymer y sinh phân h ủy sinh học đượ c sử dụng làm scaffold là: PCLA, PLLA, PLA, PGA, PCLA,…  Các tế bào gốc bộ phận có thể thay thế là: Răng, xương, sụn, da, ….  4/ H ệ vật liệu polymer y sinh phục vụ chuẩn đoán[3-5]: Một lãnh vực cực k ỳ quan tr ọng ngàn y học chuẩn đốn xét nghiệm, có r ất nhiều polymer có tính đặ c biệt polymer dẫn điện,  polymer nhạy cảm vớ i yếu tố  môi trường như: nồng độ  protein, đườ ng, pH, điện, từ trường, đượ c k ết hợ  p vớ i loại vật liệu khác CNT, kim loại nano như Vàng, Bạc, oxite sắt t ừ,… để chế t ạo hệ thiết b ị, sensor dụng c ụ chuẩn đoán bệnh hình ảnh, điện số, màu sắc, … với độ chính xác r ất cao tiện lợ i hệ thi ết bị này giúp cho việc chuẩn đoán chữa tr ị  đượ c thực cách nhanh chóng tiết kiệm 5/ H ệ vật liệu polymer y sinh cho việc vận chuyể n truyề n d ẫn   thuố c[8-13]:  Lĩnh vực tá dượ c mang thuốc: Hiện nay, lãnh vực t hợ  p polymer y sinh dạng tá dượ c ph ục v ụ cho việc chế t ạo loại viên nang nén, viên nang nh ộng thê giới tạo nguồn thu cực lớ n Mặc dù công nghệ tổng hợ  p loại polymer đượ c triển khai đại trà thế  giới, Việt nam, công ty dượ c phẩm chỉ  nhậ p  polymer về  để  chế  tạo sản phẩm mà chưa trọng tớ i việc tổng hợ  p loại  polymer  Lĩnh vực truyền dẫn thuốc điều tr ị trúng đích:  Trong năm gần sự phát triển bệnh hiểm nghèo HIVAIDS, ung thư, viêm gan, đặ c biệt bệnh đái tháo đường trở  thành mối nguy hiểm đối vớ i s ức khỏe loài người Và chúng trở  thành mối lo ngại vô lớ n tổ  chức y tế  thế  giớ i Việc kiểm soát trình phân phối Vật liệu polymer y sinh Page   thuốc/protein để điều tr ị những bệnh nghiêm tr ọng thử  thách lĩnh vực Y dượ c Hiện có nhiều loại dượ c phẩm (thuốc /protein) chứng tỏ  đượ c khả  chữa bệnh tốt, nhiên phương pháp sử dụng dượ c phẩm truyền thồng uống, tiêm, xạ tr ị, hóa tr ị thể hiện sự giớ i hạn định q trình sử dụng Tuy nhiên, phương pháp sử dụng dượ c phẩm truyền thống để  điều tr ị các loại bệnh có nhược điểm lớn như: sự tập trung đột ngột thuốc/protein điểm, lúc thuố c/protein tr ở  thành chất độc hại cho thể   bở i sự  tập trung làm cho liều lượ ng thuốc/protein cao bình thường; Vì dượ c phẩm dượ c d ẫn truyền theo đườ ng máu, chỉ khi gặ p tế bào mầm  bệnh (ung thư) mớ i thể  chức chữa tr ị, trình vận chuyển dượ c ph ẩm tác dụng lên tất c ả các tế bào khác mà gặp Do chỉ có lượ ng nhỏ  dượ c phẩm có tác dụng hữu hiệu cho việc điều tr ị, phần lớn dượ c phẩm lại tạo phản ứng phụ khác trình điều tr ị; Thêm vào đó, sự suy giảm hình thức (profile) thuốc/protein đến dướ i khoảng liều dùng trình điều tr ị  đòi hỏi liều thuốc/protein Phương pháp sử dụng  polyme y sinh có cấu trúc nano particle nhạy cảm vớ i nhiệt độ và pH, nhạy cảm vớ i nhiệt độ hoặc pH đượ c nhà nghiên cứu thế giớ i nhận định  phương pháp phân phối thuốc cách tự nhiên có triển vọng bở i cho phép phân phối phần t ử hoạt động thuốc cách đầy đủ và hiệu qu ả  mang ưu điểm tr ội sau: Sử dụng polyme y sinh có th ể mang phân phối dượ c phẩm vào thể con ngườ i theo chương trình đượ c vạch sẵn Như vậy, nồng độ dượ c phẩm máu thờ i gian tác dụng thuốc có thể  điều khiển cách dễ  dàng nhằm trách tượ ng cục b ộ nhất th ời (hàm lượng dượ c ph ẩm máu cao thờ i gây tác dụng phụ) có thể kéo dài thời gian điều tr ị cho lần sử dụng thuốc So sánh về  hiệu sử  dụng để  điều tr ị  phươ ng pháp mớ i so v ớ i  phương pháp truyền thống đượ c thể hiện hình sau: Vật liệu polymer y sinh Page   Hình thức kiểm sốt thuốc/protein - Đường đứt khúc: Hình thức nhả thuốc/protein theo phương pháp truyề n thống,  phải sử dung lặ p lại nhiều lần - Đườ ng liền nét : Hình thức nhả thuốc liên tục từ hydrogel y sinh Chỉ sử dụng lần Cấu trúc mạng lưới polyme hydrogel đượ c sắ p xế p vớ i tính chất hố lý dễ  dàng tương tác với dượ c phẩm H ệ  polyme y sinh, đặc biệt hydrogel y sinh đượ c tr ọng việc ứng d ụng vào phương thức chữa b ệnh mớ i, b ở i chúng có nhiều ưu điểm khả  tương thích sinh họ c tốt, tính tương tác vớ i dượ c phẩm có thể kiểm sốt Một ưu điểm quan tr ọng phương thức phân phối thuốc từ hydrogel chúng có thể kiểm sốt đượ c bở i vài yếu tố, ví dụ  : Kích thướ c l ỗ tr ống c hydrogel, tính k ỵ  nướ c, s ự có mặt số nhóm chức đặc bi ệt, chúng tạo tương tác đặc trưng giữ a chất mang (matrix) vớ i thuốc sự kiểm soát phân huỷ của hydrogel y sinh Vật liệu polymer y sinh Page   Cơ chế hình thành hydrogel từ polyme y sinh có cấu trúc nano  particle nhạy cảm vớ i nhiệt độ và pH tiêm vào thể sống Mặc dù ý tưởng đưa có bước đột phá khoa học, nhà khoa học thế  giới tậ p trung nghiên cứu theo hướng này, nhiên cũng chỉ là bước đầu nghiên cứu chưa có ứng dụng cụ thể nào nguyên nhân sau: Vấn đề tổng hợ  p loại polymer phải có cấu trúc thích hợ  p vớ i điều kiện thay đổi về pH nhiệt độ trong thể cịn gặp khó khăn;  Loại polymer phải có khả  khơng độc hại, tính tương đương sinh họ c cao (không bị phải ứng đào thải đưa vào thể  ngườ i) có khả  phân hủy sinh học Vì lý trên, thế giớ i nổ lực nghiên cứu ngườ i ta dự  đoán khả  áp dụng nghiên cứu sẽ bắt đầu có thể triển khai tương lai năm sau.  Vật liệu polymer y sinh Page   III/ Ứ ng dụng vật liệu polymer y sinh: 1/ Ứ ng d ụng vật liệu nano chitosan truyề n d ẫ n thuố c:  Tổng quan về chitosan: Chitosan loại polymer carbohydrate tự  nhiên có thể  tạo cách deacetyl hố chitin Chitosan có thể tìm thấy tự nhiên từ  động vật giáp xác tôm, cua Chitosan cịn có thể  đượ c tìm thấy từ  loài vi sinh vật nấm, men Chitosan dẫn xuất deacetyl hố chitin, nhóm (–  NH2) thay thế  nhóm (-NHCOCH3) ở   vị  trí C2 Chitosan đượ c cấu tạo từ  mắc xích D-glucosamine liên k ết vớ i bở i liên k ết α-(1-4)-glycoside[15][16] Công thức cấu tạo chitosan Chitosan có tính chất sau: - Khơng độc, tính tương ứng sinh học cao có khả  phân huỷ sinh học nên không gây dị  ứng không gây phản ứng phụ, không gây tác hại đến môi trườ ng - Cấu trúc ổn định - Tan tốt dung dịch acid loãng (pH < 6,3) k ết t ở  nh ững giá tr ị pH cao hơn, hóa tím dung dị ch iod - Có tính kháng khuẩn tốt Vật liệu polymer y sinh Page 10   - Là hợ  p ch ất cao phân tử nên tr ọng lượ ng phân tử của giảm dần theo thờ i gian phản ứng tự cắt mạch Nhưng trọng lượ ng phân tử giảm hoạt tính kháng khuẩn kháng nấm khơng bị giảm đi.  - Có khả năng hấ p phụ cao đối vớ i kim loại nặng - Ở pH < 6,3, chitosan có tính điện dương cao   - Trong phân tử chitosan có chứa nhóm – OH, -NHCOCH3 mắt xích  N-acetyl-D-glucosamine có nghĩa chúng vừ a alcol vừa amine, vừa amide Phản ứng hố học có thể xảy ở  vị trí nhóm chức tạo dẫn xuất thế  O-, dẫn xuất thế N- - Mặt khác chitosan polymer mà monomer đượ c nối vớ i  bở i liên k ết α-(1-4)-glycoside; liên k ết r ất dễ bị cắt đứt bở i chất như: acid, baz, tác nhân oxy hoá enzyme thuỷ phân[15][16]  Tổng quan về nano chitosan: Chitosan đượ c sử  dụng làm nguyên liệu điều chế  hạt nano chitosan năm gần nhữ ng tính chất ưu việt ở  kích thướ c nano Chitosan dạng deacetyl hóa từ  chitin, có cấu trúc polysaccharide, đượ c tìm thấy ở   lồi động vật giáp xác, trùng vài loại nấm Vớ i nhiều tính tính tương thích sinh họ c, phân hủy sinh học, bám dính màng khơng độ c h ại, tr ở  thành nguyên liệu cho nhiều ứng dụng dượ c sinh học Do đó, hạt nano chitosan tr ở  thành hệ thống phân phối thuốc có tiềm lớ n[17]  Nano chitosan có kích thướ c siêu nhỏ (từ  10 đến 1000nm) nên dễ  dàng đi  qua màng tế  bào, có thể  đưa vào thể  qua nhiều đường khác dùng da, dùng qua đườ ng miệng, qua mũi… Nano chitosan có diện tích điện tích bề mặt cực lớn nên đượ c ứng dụng nhiều sinh y học mang thuốc, vaccine, vectơ chuyển gen, chống khuẩn, thuốc điều tr ị  ung thư… Khi sử dụng nano chitosan làm chất dẫn thuốc, thuốc điều tr ị  đượ c bảo vệ bở i hạt nano chitosan khỏi sự phân huỷ sinh học Do kích thướ c r ất nhỏ, hạt có tác dụng thấm sâu vào thể, đưa thuốc đến mụ c tiêu, nâng cao hiệu quả  điều tr ị[18]  Các phương pháp chế tạo nano chitosan: Hiện có nhiều phương pháp tạo nano chitosan Phương pháp đượ c sử dụng nhiều nh ất tạo gel ion, ưu điểm phương pháp trình chuẩ n b ị  đơn Vật liệu polymer y sinh Page 11   giản không cần ph ải s ử d ụng dung môi hữu hay sử dụng l ực nén lớ n,  phương pháp đượ c nghiên cứu r ộng rãi tổng hợ  p ch ất d ẫn thuốc thực  phẩm chức năng[18]  Những yếu tố ảnh hưởng đến tính chất hạt nano chitosan kích thướ c hạt sự  tích điện bề mặt khối lượ ng phân tử  độ deacetyl hoá chitosan Hiệu quả thu giữ thuốc hạt nano chitosan phụ thuộc vào giá tr ị  pKa độ hoà tan thuốc Thuốc k ết hợ  p với chitosan qua tương tác tĩnh điện, liên k ết hidro, …[18] Sự lựa chọn phương pháp tổng hợ  p nano chitosan phụ thuộc vào chất phân tử hoạt động yêu cầu dẫn truyền khác 1.1: Phương pháp khâu mạch nhũ tương: Hỗn hợp nhũ tương nướ c dầu (w/v) đượ c tạo cách phân tán dung dịch chitosan dầu Những giọt lỏng đượ c làm bền bở i chất hoạt động bề mặt Dung dịch nhũ tương sau đượ c khâu mạch tác nhân tạo nối thích hợ  p glutaraldehyde Hai nhóm  – CHO glutaraldehyde sẽ  phản ứng vớ i nhóm  –   NH2 chitosan để khâu mạch tạo hạt nano chitosan[19] Vật liệu polymer y sinh Page 12   1.2: Phương pháp giọt tụ/k ết tủa: Phương pháp sử  dụng tính chất chitosan khơng tan dung dịch kiềm Bở i vậy, chitosan sẽ bị k ết tủa, tạo giọt dung dịch chitosan tiế p xúc vớ i dung dịch kiềm Dung dịch kiềm có thể là NaOH, NaOH-metanol ethandiamine Dung dịch chitosan sẽ  đượ c thiết bị nén phun vào dung dịch kiềm để tạo hạt nano[19] 1.3: Phương pháp hợ  p giọt nhũ tương: Phương pháp lần đầu đượ c sử dụng vào năm 1999 Phương pháp sử  dụng nguyên tắc cả hai phương pháp: tạo nối ngang nhũ tương kết tủa Thay sử dụng tác nhân tạo nối ngang, k ết tủa tạo cách cho giọt chitosan k ết hợ  p vớ i giọt NaOH Một hệ  nhũ tương bền chứa dung dịch chitosan vớ i thuốc tạo paraffin lỏng Đồng thờ i, hệ  nhũ tương bền khác chứa dung dịch chitosan NaOH đượ c tạo theo cách Khi   hai hệ  nhũ tương đượ c tr ộn l ại vớ i t ốc độ khu cao, giọt t ừ mỗi h ệ s ẽ va chạm cách ngẫu nhiên, hợ  p lại k ết tủa thành hạt nhỏ[19] Vật liệu polymer y sinh Page 13   1.4: Phương pháp tạo gel ion: Cơ chế của phương pháp dựa tương tác tĩnh điệ n chitosan tích điện dương và  polyanion tripolyphosphate Kỹ  thuật có ưu điểm giai đoạn chuẩn bị đơn giản thực môi trường nước Đầ u tiên chitosan đượ c hòa tan vào dung dịch acid acetic Sau chitosan đượ c tr ộn lẫn vớ i  polyanion để  tạo hạt nano chitosan điều kiện khuấy từ liên tục nhiệt độ   phịng Kích thước điện tích bề mặt có thể ki ểm sốt cách sử d ụng tỷ lệ chitosan polyanion khác nhau[19] Vật liệu polymer y sinh Page 14   1.5: Phương pháp mixen đảo: Trong phương pháp này, ngườ i ta hòa tan chất hoạt động bề mặt vào dung môi hữu để tạo hạt mixen đảo Dung dịch lỏng chứa chitosan thuốc đượ c thêm từ từ  vớ i tốc độ khuấy không đổi để tránh làm đục dung dịch Pha lỏng đượ c giữ sao cho hỗn hợ  p tr ở thành pha vi nhũ suốt Sau tác nhân tạ o nối ngang dượ c thêm vào khuấy qua đêm Cơ quay loại dung mơi Phần cịn lại  phân tán lại nướ c Dung dịch muối thích hợp thêm vào để k ết t ch ất hoạt động bề  mặt Hỗn hợp đượ c ly tâm Phần dung dịch ở   chứa hạt nano mang thuốc đượ c chiết ra, cho qua màng thẩm tách Đông cô chất lỏng thu đượ c cho ta bột thuốc[19] Vật liệu polymer y sinh Page 15    Ứ ng dụng truyền dẫn thuốc hạt nano chitosan: Hạt nano chitosan có kích thướ c nhỏ nên thích hợ  p cho nhiều đườ ng sử  dụng thuốc khác nên đượ c phân loại theo đườ ng sử dụng: - Sử dụng bên ngồi đườ ng tiêu hóa: Các hạt nano có thể được dùng tĩnh mạch đườ ng kính mao mạch máu nhỏ nhất khoảng 4µm Sự phân bố sinh học hạt nano có thể  thay đổi tùy thuộc vào kích cỡ, điện tích bề mặt tính k ỵ nướ c chúng Các hạt có bán kính lớn 100nm sẽ bị hấ p thu nhanh chóng bở i hệ  lướ i-nội mô gan, lách, phổi tủy xương Ngượ c lại, hạt nhỏ hơn có xu hướ ng có thờ i gian luân chuyển kéo dài[18] Các loại thuốc hứa hẹn đượ c nghiên cứu r ộng rãi để  dẫn truyền theo cách tác nhân kháng ung thư Sau tiêm vào tĩnh mạ ch, nhiều hệ  thống hạt nano bao gồm nano chitosan có xu hướng tích lũy lạ i số khối u Vật liệu polymer y sinh Page 16   (Brasseur, 1980; Kreuter, 1994) Những hạt nano chitosan mang doxorubicin làm chậm sự tăng trưở ng khối u nâng cao tỷ lệ sống sót chuột bị  cấy khối u Ngoài ra, hạt nano chitosan có kích thướ c nhỏ hơn 100nm đượ c tạo cho thấy tránh khỏi hệ  lướ i-nội mô luân chuyển máu đượ c lâu hơn[18] - Sử dụng qua đườ ng uống: Ý tưở ng hạt nano có thể bảo vệ thuốc khơng bị enzyme phân hủy bộ máy tiêu hóa dẫn đến sự phát triển hạt nano thành hệ thống dẫn truyền  phân tử lớn, protein polynucleotide Phương pháp đượ c nghiên cứu r ộng rãi sau báo cáo r ằng lượng đườ ng máu nh ững chuột mắc b ệnh tiểu đườ ng giảm sau uống hạt nano insulin (Damge,1990) Kích thướ c hạt nhỏ  500nm mộ t yếu tố then chốt cho phép vận chuyển qua niêm mạc ruột theo chế endocytotic Bên cạnh enzyme, màng nhầy ngăn cản sự khuyếch tán thuốc hạt nano, rào cản hấ p thụ biểu mơ chướ ng ngại chống lại sự hấ p thụ thuốc protein qua thành ruột Do đó, hoạt tính thuốc có thể đượ c cải thiện cách kiểm sốt kích thướ c hạt vớ i kéo dài thời gian lưu giữ  thuốc bộ máy tiêu hóa Trong số những h ạt nano polymer, hạt nano chitosan chất dẫn thuốc lý tưởng chúng làm tăng mứ c hấ p thu thuốc[18] Khả  cải thiện mức hấ p thu chitosan đượ c nghiên cứu r ộng rãi Đặc tính bám dính chitosan tương tác chitosan tích điện dương niêm mạc tích điện âm Điều làm kéo dài thời gian tương tác thuốc bề mặt hấ p thụ[18] - Sử dụng qua đườ ng mắt: Các hạt nano đượ c nhận thấy chất mang tiềm để dẫn truyền qua đườ ng mắt Nhiều thí nghiệm cho thấy hạt nano có khuynh hướ ng bám chặt vào bề mặt  biểu mô mắt K ết quả kéo dài thời gian lưu giữ, tốc độ đào thải thuốc chậm so vớ i phương pháp điều tr ị mắt truyền thống, cải thiện dượ c tính thuốc Vì vậy, hạt nano dùng để dẫn thuốc kháng viêm, kháng dị  ứng cho mục tiêu điều tr ị viêm mắt[18] Chitosan đượ c sử dụng chất mang dẫn thuốc điều tr ị chứng viêm mắt  bởi tác động thúc đẩy mức hấ p thu thuốc Chitosan không chỉ gia tăng thờ i gian Vật liệu polymer y sinh Page 17   tương tác vớ i giác mạc qua tương tác tĩnh điệ n điện tích dương niêm mạc tích điện âm, cịn có khả  xun qua lớ  p niêm mạc, nâng cao dượ c tính thuốc Nhóm Felt (1999) tìm th dung dịch chitosan kéo dài thời gian lưu giữ thuốc kháng sinh giác mạc thỏ Những tác động tương tự  đượ c quan sát thấy sử dụng hạt nano chitosan Những hạt đượ c giữ trên giác mạc k ết mạc c thỏ ít 24 giờ  Nhóm De Campos (2001)  phát thấy sau sử  dụng hạt nano chitosan thỏ, hầu hết thuốc đượ c tìm thấy mơ ngồi mắt, giác mạc k ết mạc chỉ một lượ ng thuốc nhỏ đượ c tìm thấy mơ mắt, mống mắt chất dịch lỏng[18] 2/ V ật liệu sinh học t ạo khung (Scaffold) k   ỹ  nghệ mô: K ỹ nghệ mô (Tissue engineering) lĩnh vực liên quan đế n “ứng dụng nguyên tắc phương pháp kỹ nghệ và khoa học sự sống hướ ng tớ i hiểu  biết mối quan hệ cấu trúc  –  chức mơ độ ng vật có vú bình thườ ng bệnh lý để phát triển vật thay thế sinh học mà khơi phục, trì cải thiện chức mô’ Mục tiêu k ỹ nghệ mô khắc phục hạn chế của phương pháp điều tr ị truyền thống d ựa cấy ghép quan vật liệu sinh học[20]   - Các đặc tính lý tưở ng scaffold: Có cấu trúc lỗ  xốp bên (đườ ng kính lỗ  60 - 100m): tăng trưở ng mơ, phân bố mạch, cung cấp dưỡ ng chất Đượ c ch ế t ạo t ừ v ật li ệu có khả  phân hủy sinh học ho ặc kh ả  hấ p thu sinh học đượ c kiểm sóat để mơ sẽ thay thế scaffold Có hóa học bề mặt thích hợp để giúp tế bào bám, biệt hóa tăng sinh Có đặc tính học thích hợp để tương xứng vớ i vùng ghép Khơng kích thích bất k ỳ phản ứng có hại Dễ tạo theo hình dáng kích thướ c mong muốn Các vật liệu scaffold: Các polymer tổng hợ  p: Vật liệu polymer y sinh Page 18   Các nghiên cứu sử  dụng vật liệu gốm vô cơ   tự  nhiên tổng hợ  p (như  hydroxyapatite tricalcium phosphate) để  chế  tạo scaffold k ỹ  nghệ  mô xươ ng vật liệu giống vớ i thành phần vô cơ   tự nhiên xươ ng có đặc tính dẫn xươ ng Tuy nhiên, gốm có tính giịn (d ễ gãy) khơng  phù h ợ  p vớ i đặc tính cơ   học x ươ ng Xươ ng composite gồm khuôn polymer đượ c tăng cườ ng vớ i phần tử  gốm Polymer collagen hydroxyapatite Hơ n nữa, scaffold gốm khơng thích hợ  p cho sự  tăng tr ưở ng mô x ố p (như mô c ơ   tim) mơ có receptor t ế bào các yêu cầu đặc tính cơ   học khác Các polymer tự nhiên tổng hợ  p lựa chọn hấ p dẫn linh họat về ứng dụng cho sự tăng tr ưở ng phần lớ n mô[20] Các polyester như  polyglycolic acid (PGA), polylactic acid (PLLA), copolymer (như PLGA) polycaprolactone (PCL) thườ ng đượ c sử dụng để thi ết k ế các scaffold Sản phẩm phân hủy polymer (glycolic acid lactic acid) di ện cơ  th ể ng ườ i đượ c th ải l ọai thông qua đườ ng trao đổi chất tự nhiên[20] - Các polymer tự nhiên: Các polymer protein carbohydrate có nguồn gốc t ự nhiên đượ c sử dụng làm scaffold cho sự tăng tr ưở ng vài lọai mô Polymer tự nhiên phổ biến đượ c sử dụng tạo scaffold k ỹ nghệ mô collagen[20]  Các phương pháp chế tạo scaffold: 2.1: Lọc gián đoạn qua khuôn dung môi (solvent-casting particulate-leaching): K ỹ thuật bao gồm tạo dung dịch PLLA chloroform thêm hạt muối có đườ ng kính đặc biệt để tạo dịch huyền phù đồng Cho dung mơi bay hơ i để cịn lại khn polymer vớ i hạt muối ở  khắ p bên Sau đó, ngâm composite nướ c để lọai muối cịn lại cấu trúc lỗ xố p 2.2: Bọt khí (Gas foaming): Một polymer có khả năng phân hủy sinh học như là PLGA đượ c bão hịa vớ i CO2  ở   áp suất cao Sau đó, làm giảm nhanh khả  hịa tan khí  polymer cách đưa áp suất CO2 tr ở về áp suất khí Điều dẫn đến sự  tạo nhân khuếch tr ươ ng bọt khí vớ i kích thướ c 100 –  500 µm polymer Vật liệu polymer y sinh Page 19   2.3: Mạng lướ i sợ i (Fibre meshes/fibre bonding) : Các sợ i từ  công nghiệ p dệt đượ c sử  dụng để  chế  tạo scaffold từ  PGA PLLA Tuy nhiên, scaffold không ổn định về cấu trúc nên thườ ng gây sự biến dạng nghiêm tr ọng lực co rút tế bào đượ c nuôi scaffold Điều dẫn đến việc phát triển k ỹ thuật liên k ết sợ i để tăng cườ ng đặc tính cơ  học scaffold Quy trình như sau: hịa tan PLLA methylene chloride đổ khuôn qua lướ i PGA Cho dung môi bay hơ i sau làm nóng khn vớ i nhiệt độ trên điểm nóng chảy c PGA Khi khn PGA-PLLA nguội, l ọai PLLA  bằng cách hòa tan methylene chloride lần K ết quả  tạo mạng lướ i sợ i PGA đượ c nối mạch 2.4: Tách pha (Phase separation): Hịa tan polymer tổng hợ  p có khả n ăng phân hủy sinh học phenol naphthalene bổ sung thêm phân tử có họat tính sinh học nh ư alkaline  phosphatase vào dung dịch Sau hạ nhiệt độ th ấ p h ơ n để t ạo s ự tách pha lỏng - lỏng làm nguội để t ạo th ể r ắn hai pha Lọai dung mơi sự th ăng hoa để có scaffold xố p vớ i phân tử họat động sinh học bên cấu trúc 2.5: Làm khuôn tan chảy (Melt moulding): Dùng bột PLGA vi cầu gelatin có đườ ng kính đặc biệt lấ p đầy khn Teflon Sau làm nóng khn ở   nhiệt độ trên nhiệt độ chuyển tiế p thủy tinh PLGA vớ i dùng sức ép lên hỗn hợ  p Phươ ng pháp làm cho hạt PLGA gắn k ết l ại v ớ i Khi lọai b ỏ khuôn, thành phần gelatin đượ c l ọc  bằng cách ngâm nướ c sau làm khơ scaffold Scaffold đượ c t ạo theo cách có hình dạng khn Quy trình làm tan ch ảy khn đượ c biết đổi để k ết hợ  p sợ i HA ngắn Sự   phân bố  c sợ i HA khắ p scaffold PLGA chỉ có thể  đượ c th ực hi ện  bằng k ỹ thuật khuôn dung môi để chuẩn bị vật liệu sợ i HA, khuôn PLGA gelatin tạo lỗ bằng muối, sau ứng dụng quy trình làm khn tan chảy 2.6: Làm khơ lạnh: Hịa tan polymer tổng h ợ  p nh ư PLGA acid acetic l ạnh benzen Sau làm đơng lạnh dung dịch làm khô lạnh để tạo khuôn lỗ xố p Vật liệu polymer y sinh Page 20   Tươ ng tự, scaffold collagen đượ c chế  tạo cách làm đơng lạnh dung dịch collagen sau làm khơ lạnh Sự  đơng lạnh dung dịch sẽ làm hình thành tinh thể  đá mà sẽ  ép tậ p trung phân tử  collagen vào khỏang khe Sau đó, lọai tinh thể đá cách làm khơ lạnh Có thể kiểm sóat kích thướ c lỗ theo tốc độ  đơng lạnh pH, tốc độ  đông lạnh nhanh tạo lỗ  nhỏ hơ n Dùng ethanol để khử nướ c collagen đông lạnh làm khơ điểm tớ i hạn để tạo scaffold collagen Sau đó, scaffold đượ c khâu mạch tác nhân vật lý hay hóa học để giảm khả năng hịa tan, tính kháng nguyên tốc độ   phân hủy Các phươ ng pháp khâu mạch v ật lý gồm chiếu tia UV, chiếu xạ tia gamma phươ ng pháp nhiệt lọai hydro Các phươ ng pháp khâu mạch hóa học liên quan đến việc sử dụng tác nhân hai chức như  glutaraldehyde (GTA) hexamethylene diisocyanate phươ ng pháp họat hóa nhóm carboxyl vớ i carbodiimide Các polymer tự  nhiên khác như  chitin alginat đượ c dùng để ch ế tạo scaffold phươ ng  pháp làm khơ lạnh 2.7: Đúc khn dung dịch (Solution Casting): Hịa tan PLGA chloroform, sau tủa cách thêm methanol vào Xươ ng làm khơ lạnh đượ c khử khóang có thể k ết hợ  p v ớ i PLGA, sau vật liệu composite đượ c ép vào khn, làm nóng đến 45  –   48oC 24 giờ   để tạo scaffold Vật liệu polymer y sinh Page 21   NHẬN XÉT Qua tiểu luận ta thấy ưu thế  vượ t tr ột vật liệu polymer y sinh tiềm tăng to lớ n vật liệu ứng dụng vào y học  Ngoài ra, có thể  dễ  dàng nhận thấy r ằng: lĩnh vực nghiên cứu vật liệu  polymer y sinh Việt nam cịn r ất mớ i Đó thách thức đối vớ i khoa học nướ c nhà Mặc dù vậy, tiềm về cả tài nhân lực sẽ tham gia vào lãnh vực cực k ỳ lớ n Vật liệu polymer y sinh Page 22   TÀI LIỆU THAM KHẢO [1] Craig Halberstadt, Dwaine Emerich (2007) Cellular Transplantation from  Laboratory to Clinic Elsevier Inc [2] Teoh Swee Hin (2004) Biomaterials Engineering and Processing Series  –   Vol 1,  Engineering materials for biomedical applications World Scientific Publishing Co [3] Kay C Dee, David A Puleo, Rena Bizios (2002)  An Introduction to TissueBiomaterial Interactions John Wiley & Sons, Inc [4] Pathiraja A.Gunatillake and Raju Adhikari (2003)  Biodegradable synthetic Materials  polymers for tissue engineering  European Cells and [5] Doris Klee, Hartwig Höcker (2000)  Polymers for Biomedical  Applications: Improvement of the Interface Compatibility Springer-Verlag Berlin Heidelberg [6] W Mark Saltzman (2004) Tissue Engineering: Engineering Principles for the Design of Replacement Organs and Tissues Oxford University Press, Inc [7] U.Kneser, P M Kauf mann, H C Fiegel, (1999) J Biomed Mater Res 47, 494 [8] D P Huynh, W S Shim, J H Kim and D S Lee (2006) “pH/temperature sensitive poly(ethylene glycol)-based biodegradable polyester block copolyme hydrogels”, Polyme, 47, 7918-7926 [9] D P Huynh, M K Nguyen, B S Pi, M.S Kim, S Y Chae, K C Lee, B S Kim, S W Kim and D S Lee (2007) “A new functionalized injectable h ydrogel  for controlled insulin delivery” Addvance Materials, 57,1243 [10] D P Huynh, B S Kim and D S Lee (2009) “Controlled release of insulin by a new functionalized injectable hydrogel”, Journal of controll release, 67, 1357 [11] W S Shim, Doo Sung Lee (2003) "Micelle Formation of the pH-sensitive  Biodegradable Copolyme Hydrogels" , Advanced Polymeic Materials and Technology (APMT-2003), P-3-38, August 4-7, Gyeongju, Korea Vật liệu polymer y sinh Page 23   [12] W S Shim, M S Kim, D S Lee (2004) "Temperature and pH sensitive  Micellization and Gelation of Biodegradable Block Copolyme Hydrogels" , The 8th World Conference on Biodegradable Polymes and Plastics, June 1-4, Seoul, Korea [13] M S Kim, W S Shim, D S Lee (2004) "A study of polymeic micelle: micellization-demicellization behavior of new pH-sensitive block copolyme" , 6th Japan-Korea Symposium on Material & Interfaces, October 21-24, Beppu, Japan [14] Phạm Ng ọc Tuấn (2013)  Đề   xuấ t nghiên cứu ưng dụng chương trình vật tư thiế t bị y t ế,  Hội thảo KH, ĐHQG HCM [15] M.N.V.R Kumar (2000) “A review of chitin and chitosan application” , Reactive & Functional Polymers,46, pp 1-27 [16] M Rinaudo (2006) “Chitin and chitosan: Properties and applications” , Progress in Polymer Science, 31, pp 603-632 [17] H Zhang, S Wu, Y Tao, L Zang, Z Su (2010) “Preparation and Characterization of Water-Soluble Chitosan Nanoparticles as Protein Delivery System”, Journal of Nanometerials, 2010, pp 1-5 [18] W Tiyaboonchai (2003) “Chitosan Nanoparticles: A Promi sing System for  Drug Delivery”, Naresuan University Journal, 11(3), pp 51-66 [19] S.A Agnihotri, N Mallikarjuna, T.M Amineabhavi (2004) “Recent advances on chitosan-based micro and nanoparticles in drug delivery” , Journal of Controlled Release, 100, pp 5-28 [20] Doris Klee, Hartwig Höcker (2000) “ Polymers for Biomedical Applications:  Improvement of the Interface Compatibility” Springer-Verlag Berlin Heidelberg Vật liệu polymer y sinh Page 24 ... I/ Tổng quan về? ?vật liệu polymer y sinh: 1/ Khái niệm: Polymer y sinh vật liệu polymer (có nguồn gốc thiên nhiên, nhân tạo, tổng hợp) đượ c sử dụng y học vớ i mục đích điều tr ị, thay thế  quan. .. 2/ Các y? ?u cầu đố i vớ i vật liệu polymer y sinh: Tất cả các vật liệu polymer y sinh ph ải đáp ứng đ? ?y đủ 4 y? ?u cầu sau đ? ?y[ 13]:  Tính tương hợ  p sinh học không độc hại: Vật liệu polymer phải... sau.  Vật liệu polymer y sinh Page   III/ Ứ ng dụng vật liệu polymer y sinh: 1/ Ứ ng d ụng vật liệu nano chitosan truyề n d ẫ n thuố c:  Tổng quan về? ?chitosan: Chitosan loại polymer carbohydrate