Bài viết Thực hiện các chiến lược điều trị mới ở bệnh nhân AML mới chẩn đoán thảo luận về bối cảnh điều trị hiện tại và mới nổi của AML, làm nổi bật các nhóm thuốc mới và kiến thức mở rộng của chúng tôi về cơ chế kháng thuốc đang cung cấp thông tin cho các liệu pháp điều trị trong tương lai và cung cấp cơ hội mới cho các chiến lược kết hợp hiệu quả.
KỶ YẾU CÁC CƠNG TRÌNH NGHIÊN CỨU KHOA HỌC CHUN NGÀNH HUYẾT HỌC - TRUYỀN MÁU PHẦN II LÂM SÀNG THỰC HIỆN CÁC CHIẾN LƯỢC ĐIỀU TRỊ MỚI Ở BỆNH NHÂN AML MỚI CHẨN ĐỐN Huỳnh Nghĩa1 TĨM TẮT 32 Kho vũ khí điều trị bệnh bạch cầu dịng tủy cấp tính (AML) nhanh chóng mở rộng vài năm qua, phần lớn thúc đẩy nghiên cứu dịch thuật bối cảnh gen hiểu biết cải thiện chế kháng lại liệu pháp thơng thường Tuy nhiên, tình trạng kháng thuốc nguyên phát thứ phát vấn đề hầu hết bệnh nhân Nghiên cứu chế đề kháng với tác nhân thông báo cho phát triển nhóm thuốc AML thiết kế phác đồ kết hợp nhằm khai thác tối ưu lỗ hổng điều trị, với mục tiêu cuối loại bỏ tất dòng phụ bệnh tăng tỷ lệ chữa khỏi AML AML bệnh không đồng nhất, đặc trưng loạt thay đổi phân tử ảnh hưởng đến kết lâm sàng cung cấp mục tiêu tiềm để phát triển thuốc Bài đánh giá thảo luận bối cảnh điều trị AML, làm bật nhóm thuốc kiến thức mở rộng chế kháng thuốc cung cấp thông tin cho liệu pháp Đại học Y Dược Thành phố Hồ Chí Minh Chịu trách nhiệm chính: Huỳnh Nghĩa SĐT: 0918.449.119 Email: nghiahoathuphuong@gmail.com Ngày nhận bài: 01/9/2022 Ngày phản biện khoa học: 01/9/2022 Ngày duyệt bài: 22/9/2022 276 điều trị tương lai cung cấp hội cho chiến lược kết hợp hiệu Từ khóa: AML: Bạch cầu cấp dòng tủy, ESMO : Hiệp hội ung thư y khoa Châu Âu ; GO: Gemtuzumab Ozogamicin; IDH1/2 mutations: Đột biến gene isocitrate dehydrogenase and (IDH1/2) SUMMARY IMPLEMENTING NEW TREATMENT STRATEGIES IN PATIENTS WITH NEWLY DIAGNOSED AML The therapeutic armamentarium of acute myeloid leukemia (AML) has rapidly expanded in the past few years, driven largely by translational research into its genomic landscape and an improved understanding of mechanisms of resistance to conventional therapies However, primary and secondary drug resistance remains a substantial problem for most patients Research into the mechanisms of resistance to these new agents is informing the development of the next class of AML drugs and the design of combination regimens aimed at optimally exploiting therapeutic vulnerabilities, with the ultimate goal of eradicating all subclones of the disease and increasing cure rates in AML AML is a heterogeneous disease, characterized by a broad spectrum of molecular alterations that influence clinical outcomes and also provide potential targets for drug development This review discusses the current and emerging TạP CHí Y học việt nam tP 520 - tháng 11 - sè ĐẶC BIỆT - 2022 therapeutic landscape of AML, highlighting novel classes of drugs and how our expanding knowledge of mechanisms of resistance are informing future therapies and providing new opportunities for effective combination strategies Keywords: AML: acute myeloid leukemia, ESMO: European Society for Medical Oncology; GO: Gemtuzumab Ozogamicin; IDH1/2 mutations: Mutations in isocitrate dehydrogenase and (IDH1/2) genes I GIỚI THIỆU Chúng xin bắt đầu chuyên đề trường hợp lâm sàng cụ thể sau: Bệnh nhân giới tính Nam, 72 tuổi, nghề nghiệp sửa xe máy, kết có lớn Ơng ta trình bày với bác sĩ chăm sóc với tình trạng ngày mệt mỏi khó thở dễ bị "cảm lạnh" vài tuần mà khơng thun giảm Ơng có tiền sử bệnh mạch vành bệnh phổi tắc nghẽn mãn tính (COPD) Khám sức khỏe bình thường, cho thấy số vết bầm tím nhẹ chân sốt nhẹ Ơng ta cho biết vết bầm tím va chạm làm việc Xét nghiệm máu cho thấy giảm dòng máu ngoại vi Tủy đồ sinh thiết tủy xương cho thấy tủy tăng tế bào với 25% blast, phù hợp với chẩn đoán bệnh bạch cầu cấp dịng tủy (AML) Bảng 1: Tóm tắt tình trạng ban đầu bệnh nhân Các xét nghiệm đánh giá Kết 73 tuổi, nam Nhân học Chiều cao: 1m65; Trọng lượng: 72Kg Tiền sử bệnh mạch vành, COPD có, khơng có phẫu Tiền sử y tế cá nhân gia thuật trước, thuốc uống tại: albuterol, ipratropium đình bromide, atorvastatin aspirin, khơng có tiền sử gia đình bị ung thư Sốt nhẹ: 380C, bầm tím nhẹ chi dưới, Khám lâm sàng ECOG PS Rối loạn chức tâm thu nhẹ Siêu âm tim LVEF 45% Số lượng bạch cầu: 1,2 × 10 9/L, 40% tế bào non Số lượng công thức máu Hemoglobin: 6,7 g / dL Số lượng tiểu cầu: 20 × 10 / L Sinh thiết tủy xương Tủy giàu , với 25% tế bào non Kiểu miễn dịch CD45 + , CD33 + , CD13 + , CD5 + Di truyền tế bào / FISH Karyotype bình thường Đột biến IDH2 dương tính Phân tích phân tử SRSF2 đột biến dương tính Sau có kết trên, Bác sĩ tham trị” Mục đích chuyên đề đánh giá vấn cho bệnh nhân gia đình anh thảo luận bối cảnh điều trị lựa chọn điều trị anh Ơng ta nói AML, làm bật nhóm thuốc anh người bạn thân bệnh kiến thức mở rộng chế kháng ung thư phổi gần bày tỏ lo lắng thuốc cung cấp thông tin cho liệu chất lượng sống tồi tệ mà người bạn pháp điều trị tương lai cung cấp anh trải qua điều trị thuốc “ hóa hội cho chiến lược kết hợp hiệu 277 KỶ YẾU CÁC CƠNG TRÌNH NGHIÊN CỨU KHOA HỌC CHUYÊN NGÀNH HUYẾT HỌC - TRUYỀN MÁU II CHẨN ĐOÁN VÀ ĐÁNH GIÁ BAN ĐẦU VỀ BỆNH NHÂN MẮC AML AML bệnh ác tính huyết học cấp tính nặng xảy thường xuyên người lớn tuổi, với độ tuổi trung bình chẩn đốn khoảng 70 tuổi Bất chấp tiến liên tục việc phát triển phương pháp điều trị mới, kết lâu dài kém, đặc biệt bệnh nhân 65 tuổi [1] Bệnh nhân với AML thường có kết xét nghiệm huyết học bất thường, bao gồm thiếu máu, giảm tiểu cầu tăng bạch cầu [2]Chẩn đoán ban đầu AML bao gồm phân tích hình thái học dịch hút tủy xương, sinh thiết tủy xương phết máu ngoại vi, hóa mơ miễn dịch (IHC), xét nghiệm di truyền tế bào phân tích phân tử Tiền sử bệnh khứ nên kiểm tra cẩn thận để xác định yếu tố nguy dấu hiệu bệnh tủy xương có từ trước [2] Sự hiểu biết nâng cao sinh học AML tiết lộ không đồng di truyền bệnh này, với nhiều bất thường di truyền tế bào đột biến gen ảnh hưởng đến kiểu hình bệnh, nguy tái phát, đáp ứng với liệu pháp khả sống sót [3] Hướng dẫn Hiệp hội Ung thư Y tế Châu Âu (ESMO) khuyến nghị nghiên cứu phân tử cho tất bệnh nhân AML Các nghiên cứu nên thực thời điểm chẩn đoán phép xác định kịp thời bệnh nhân hưởng lợi từ liệu pháp nhắm mục tiêu sẵn có Giải trình tự hệ 278 (NGS) sử dụng bảng di truyền AML nên sử dụng, có, để cung cấp thơng tin tồn diện loại bệnh phụ phương pháp điều trị tiềm Các hướng dẫn ESMO khuyến nghị kiểm tra đột biến bao gồm FLT3, NPM1, CEBPA, TP53, RUNX1, ASXL1, IDH1 IDH2 [4] III ĐÁNH GIÁ VỀ TỔNG TRẠNG BỆNH NHÂN AML TRƯỚC TRỊ LIỆU Có khác biệt đáng kể kết AML liên quan đến tuổi, với bệnh nhân lớn tuổi thường xuyên có thời gian sống sót ngắn nguy xảy biến cố bất lợi liên quan đến điều trị cao so với bệnh nhân trẻ Tuy nhiên, chênh lệch quy cho xác thể trạng bệnh nhân tuổi tác, nhiều bệnh nhân lớn tuổi hơn, khỏe mạnh dung nạp thu lợi ích từ phác đồ hóa trị chun sâu [4]Ngược lại, số bệnh nhân trạng tốt bất ngờ phát triển độc tính q mức hóa trị liệu chuyên sâu, định trị liệu phải cá nhân hóa Tuy nhiên, việc xác định thuật ngữ "không phù hợp" phức tạp bệnh nhân AML, Hiệp hội Huyết học Ý (SIE), Hiệp hội Huyết học Thực nghiệm Ý (SIES) Nhóm Cấy ghép Tủy xương Ý (GITMO) phát triển tiêu chí đồng thuận Ferrara, xác định biến số xác định cho bệnh nhân có hay khơng phù hợp với hóa trị liệu chun sâu [5] T¹P CHÝ Y häc viƯt nam tẬP 520 - th¸ng 11 - sè ĐẶC BIỆT - 2022 Bảng Tiêu chuẩn Ferrara với bệnh nhân khơng thích hợp với hóa trị liệu chuyên sâu [5] Tiêu chuẩn Định nghĩa Tuổi cao Tuổi> 75 Bệnh tim nặng Suy tim sung huyết bệnh tim với LVEF ≤ 50% Bệnh phổi ghi nhận với DLCO ≤ 65% FEV1 ≤ 65%, Bệnh phổi nặng khó thở nghỉ ngơi cần thở oxy, khối u màng phổi khối u phổi khơng kiểm sốt Đang lọc máu tuổi> 60 ung thư biểu mơ thận khơng kiểm Bệnh thận nặng sốt Xơ gan Trẻ em B C, bệnh gan ghi nhận với tăng Bệnh gan nặng cao rõ rệt transaminase (> lần giá trị bình thường) tuổi> 60, ung thư biểu mô mật ung thư biểu mô gan không kiểm sốt viêm gan vi rút cấp tính Tình trạng nhiễm Nhiễm trùng nặng kháng với liệu pháp chống nhiễm trùng trùng Bệnh tâm thần cần nhập viện tâm thần, điều trị quản lý Suy giảm nhận ngoại trú tích cực tình trạng nhận thức dẫn đến phụ thức thuộc không kiểm sốt người chăm sóc Tổng trạng thấp ECOG PS ≥ không liên quan đến bệnh bạch cầu Các bệnh kèm Bất kỳ bệnh kèm khác mà bác sĩ đánh giá khơng tương thích nghiêm trọng khác với hóa trị liệu chun sâu thơng thường DLCO (diffusing capacity of the lungs for carbon monoxide), FEV1 (forced expiratory volume in second) Nâng cao hiểu biết sinh học AML IV CÂN NHẮC LỰA CHỌN PHƯƠNG PHÁP mở cánh cửa để đánh giá cá nhân hóa ĐIỀU TRỊ thể lực tổng thể bệnh nhân Với phê duyệt Cơ quan Quản lý nguy tái phát Điều cho thấy việc bổ Thực phẩm Dược phẩm (FDA) cho việc sung "thể lực sinh học" vào tiêu chí điều trị AML năm qua, lĩnh vực điều trị sử dụng cung cấp đánh giá AML phát triển nhanh chóng, làm dấy tồn diện thể lực Một phân tích gần lên hy vọng kết cải thiện bệnh 655 người lớn mắc AML điều nhân bị ảnh hưởng bệnh (Hình trị hóa trị liệu chun sâu cho thấy đánh 1) Hầu hết loại thuốc FDA chấp giá tình trạng khơng phù hợp với Ferrara dự thuận tác nhân nhắm mục tiêu, đoán tỷ lệ tử vong gia tăng bệnh xác nhận phương pháp điều trị AML nhân khơng phù hợp xác so với thức bước vào kỷ nguyên y học điểm tử vong liên quan đến điều trị Các xác, việc xác định đặc điểm hình thái, phân tích đa biến cho thấy tiêu chí Ferrara có kiểu hình miễn dịch di truyền AML thể cải thiện bao gồm biến số không đơn liên quan đến chẩn bổ sung albumin, yếu tố nguy di đoán tiên lượng mà cung cấp truyền tế bào đặc điểm phân tử [6] phương pháp điều trị trực tiếp 279 KỶ YẾU CÁC CƠNG TRÌNH NGHIÊN CỨU KHOA HỌC CHUYÊN NGÀNH HUYẾT HỌC - TRUYỀN MÁU Hình 1: Các tác nhân nhắm mục tiêu gần FDA chấp thuận để điều trị AML ADC, liên hợp kháng thể-thuốc AML-MRC (acute myeloid leukemia with myelodysplasia-related changes); HDAC, cytarabine liều cao; HMA, chất khử methyl hóa; LDAC, cytarabine liều thấp Ngồi tình trạng sức khỏe bệnh nhân, V LỰA CHỌN TRỊ LIỆU BAN ĐẦU CHO BỆNH định điều trị nên bao gồm thảo NHÂN KHƠNG PHÙ HỢP VỚI HĨA TRỊ LIỆU luận có chủ đích sở thích bệnh nhân MẠNH mục tiêu liệu pháp, đánh giá Theo bệnh án trên, bệnh nhân có bệnh lý hệ thống hỗ trợ họ hoàn cảnh kinh tế động mạch vành với LVEF 45%, cho thấy xã hội cá nhân [5,6] Nên đợi kết từ ông ta ứng cử viên tốt cho xét nghiệm phân tử trước bắt đầu điều trị hóa trị liệu chun sâu trước, điều có bệnh nhân AML, dựa đánh giá gánh thể dẫn đến độc tính đáng kể Một số phác đồ nặng bệnh tật triệu chứng Một nghiên điều trị chuyên sâu chứng minh cứu 2000 bệnh nhân mắc AML cho thấy hiệu nhóm bệnh nhân khơng có tác động bất lợi đáng kể đến tỷ lệ mở rộng lựa chọn điều trị sống thêm (OS) bắt đầu điều trị bị trì (1) HMA LDAC dạng đơn hỗn sau chẩn đốn, bao gồm nhóm trị liệu bệnh nhân có thời gian trung bình 15 Liệu pháp cho bệnh nhân không ngày từ chẩn đoán đến điều đủ điều kiện cho hóa trị liệu tăng cường trị [7] Tuy nhiên, điều quan trọng phải bắt trước bao gồm HMA azacitidine đầu điều trị sớm tốt để đảm bảo decitabine, LDAC Các đơn trị đáp ứng bệnh nhanh chóng giảm triệu liệu mang lại tỷ lệ đáp ứng tương đối chứng liên quan đến bệnh thấp bệnh nhân cần vài tháng để đạt phản ứng tốt Thời gian sống tồn 280 T¹P CHÝ Y häc viƯt nam tẬP 520 - th¸ng 11 - sè ĐẶC BIỆT - 2022 trung bình Hệ điều hành trung bình kèm với tác nhân năm [8,9] (2) Venetoclax với HMA Venetoclax chất ức chế mạnh BCL-2 qua đường uống, loại protein chống apoptotic có vai trị quan trọng tồn kéo dài đợt bùng phát AML Venetoclax liên kết với BCL-2 dẫn đến việc giải phóng protein proapoptotic lập, dẫn đến kích hoạt caspase q trình apoptosis tế bào sau [10] Trong nghiên cứu giai đoạn 1b, venetoclax chứng minh hoạt tính kết hợp với azacitidine decitabine bệnh nhân cao tuổi (≥ 65 tuổi) với AML chưa điều trị, khơng đủ điều kiện để hóa trị chuyên sâu với tỷ lệ CRvà Cri 67%,với thời gian trung bình CR + CRi 11,3 tháng OS trung bình 17,5 tháng [10]Thử nghiệm VIALE-A giai đoạn so sánh trực tiếp azacitidine với khơng có venetoclax bệnh nhân mắc AML chưa điều trị trước khơng đủ điều kiện để điều trị cảm ứng tăng cường cho kết ngoạn mục nhóm bệnh nhân [10] Venetoclaxazacitidine chứng minh hiệu bệnh nhân nhóm với IDH1 IDH2 đột biến, chiếm khoảng 25% (Bảng 3) [11] (3) Venetoclax Với LDAC Thử nghiệm VIALE-C giai đoạn đánh giá việc bổ sung venetoclax vào LDAC bệnh nhân không đủ điều kiện để hóa trị chuyên sâu cho thấy nguy tử vong giảm 25% kết hợp, khác biệt khơng có ý nghĩa thống kê (HR 0,75; P = 0,11 ) Một phân tích khơng có kế hoạch với tháng theo dõi thêm cho thấy OS trung bình 8,4 tháng với venetoclax so với 4,1 tháng LDAC đơn (HR 0,70; P = 0,04) (Bảng 3) Tỷ lệ CR CR + CRi tăng lên đáng kể bổ sung venetoclax Sự kết hợp cho thấy hiệu bệnh nhân có đột biến IDH1 / 2, FLT3 / NPM1 [12] Venetoclax bắt đầu cách an toàn với liều 100 mg vào ngày đầu tiên, với liều tăng gấp đôi vào ngày đạt liều mục tiêu Trong nghiên cứu venetoclax cộng với HMA, bệnh nhân yêu cầu có số lượng bạch cầu (WBC)