4 dự phòng huyết khối ở bệnh nhân ung thư

Huyết Khối Ở Người Bệnh Ung Thư:  Nhìn Lại Thực Tế Và Các Hướng Dẫn Mới GS TS BS VÕ THÀNH NHÂN ĐH Y Dược – BV Vinmec Central Park – LC Hội Tim Mạch Can Thiệp TP Hồ Chí Minh PP-ELI-VNM-0266 Lưu ý • Nội dung trình bày thể quan điểm kinh nghiệm báo cáo viên không thiết thể quan điểm hay khuyến nghị Pfizer dưới  bất kỳ hình thức nào   • Hình ảnh/nội dung trích dẫn báo cáo thuộc báo cáo viên sử dụng báo cáo viên   • Pfizer kiểm tra nội dung để đảm bảo thỏa số tiêu chuẩn cụ thể khơng đảm bảo xác trích dẫn tài liệu quyền hình ảnh nội dung trích dẫn Pfizer, cơng ty cơng ty liên kết không chịu trách nhiệm hình thức cho tính xác nội dung báo cáo NHÌN LẠI: NOAC trong điều trị VTE ở người khơng có ung thư:  tiêu chuẩn điều trị mới? Thiết kế nghiên cứu của các NOAC trong điều trị VTE cấp tính Các NOACs với thiết kế điều trị ngay từ ban đầu NOAC Apixaban Rivaroxaban Number of  patients Design Parenteral  required  before NOAC? AMPLIFY1 5,395 DVT: 3,532 PE: 1,836 Double‐blind No EINSTEIN‐ DVT4 DVT: 3,449 No EINSTEIN‐PE5 PE: 4,832 Trial Open‐label Comparator Treatment  length  (months) Apixaban 10 mg BD for 7 days,  then 5 mg BD Enoxaparin  bridge  to warfarin Rivaroxaban  15 mg BD for 21  days,  then 20 mg OD Enoxaparin bridge  to VKA 3, 6 or 12*  NOAC dosing Follow‐up  period Key inclusion  criteria 30 days after  DVT/PE requiring treatment  study  for at least 6 months completion For duration  of treatment DVT without PE PE with or without DVT Các NOACs được thiết kế điều trị sau khi sử dụng kháng đông đường tiêm Edoxaban Hokusai‐ VTE6 8,240 DVT: 4,921 PE: 3,319 RE‐COVER2 2,539 DVT: 1,749 PE: 786 Dabigatran Double‐blind RE‐COVER II3 • Double‐blind 2,568 DVT: 1,750 PE: 816 Enoxaparin or  UFH for at least  5 days Edoxaban 60 mg OD† Heparin bridge  to warfarin 3–12 LMWH, UFH or  fondaparinux  for  at least 5 days Dabigatran 150 mg BD Heparin bridge  to warfarin *Duration of treatment was determined by the treating physician before randomisation. Most patients received 6 or 12 months of  therapy; †Pa ents with body weight ≤60 kg or a crea nine clearance of 30–50 mL/min, and patients receiving concomitant  treatment with potent P‐glycoprotein inhibitors were treated with edoxaban 30 mg OD BD: twice daily; OD: once daily; UFH: unfractionated heparin • For duration  of treatment DVT without PE PE with or without DVT 30 days after  DVT of the legs/PE requiring  study  treatment for at least  completion 6 months 1. Agnelli G, et al. N Engl J Med 2013;369:799–808; 2. Schulman S, et al. N Engl J Med  2009;361:2342–2352; 3. Schulman S, et al. Circulation 2014;129:764–772; 4. The EINSTEIN Investigators. N Engl J Med 2010;363:2499–2510; 5. The EINSTEIN‐PE Investigators. N Engl J Med 2012;366:1287–1297; 6. Büller  HR, et al. N Engl J Med 2013;369:1406–1415 Hiệu lực và an tồn của NOACs vs VKA  trong điều trị cấp tính VTE¹ VTE recurrence (HR [95% CI]) Tái phát nhiều hơn,  xuất huyết ít hơn RE‐COVER II N=2568 Tái phát nhiều hơn,  xuất huyết nhiều hơn RE‐COVER EINSTEIN‐PE N=2564 N=4832 AMPLIFY N=5400 EINSTEIN‐DVT Hokusai‐VTE N=3449 N=8292 Tái phát ít hơn,  xuất huyết nhiều hơn Tái phát hơn,  xuất huyết Major or CRNM bleeding (HR [95% CI]) Adapted from Cohen AT et al. Adv Ther 2014 Head‐to‐head studies do not exist, therefore comparisons between agents cannot be made CRNM: clinically relevant non‐major; HR: hazard ratio;  Edoxaban is not licensed for use in India 1. Cohen AT et al. Adv Ther 2014;31:473‐93 Các Guidelines mới nhất về điều trị VTE CHEST Guideline and Expert  Panel Report1 (2021) Ở bệnh nhân VTE,  khuyến cáo sử dụng apixaban, dabigatran,  edoxaban, hoặc rivaroxaban VKA  để điều trị 3 tháng đầu ASH American Society of  Haematology guidelines for  management of VTE2 (2020) Điều trị khởi đầu:  Đối với DVT và/hoặc PE, ASH  guideline khuyến cáo: Ưu tiên chống đông đường uống trực tiếp (NOACs) hơn kháng vitamin K (VKAs) ESC and ERS ESC Working groups of aorta  Guidelines for the diagnosis  and peripheral vascular  and management of acute PE  diseases and pulmonary  developed in collaboration with  circulation and right  the ERS3 (2019) ventricular function4  (2018) Điều trị cấp tính: NOAC là thuốc chống đơng đường uống khuyến cáo cho bệnh nhân PE  (apixaban, dabigatran,  edoxaban, or rivaroxaban):  (I‐A) Nếu chống định:  Điều trị đầu tay nên ưu tiên bệnh nhân DVT đoạn gần khơng có ung thư (Khuyến cáo mạnh, mức độ chứng vững chắc) Stevens SM& al Chest 2021; Ortel TL & al Blood Adv 2020; Konstantinides SV & al Eur Heart J 2020; Mazzolai L & al Eur Heart J 2018 ĐIỂM MỚI: NOACs trong điều trị VTE ở người bệnh ung thư Các khuyến cáo nói gì? NOACs trong điều trị VTE liên quan ung thư:  Các nghiên cứu mới nhất vừa mới cơng bố Hokusai VTE  Cancer1 Sample size  (N) Study design Comparator Primary outcome Treatment  duration 1,050 Randomised,  open‐label,  non‐inferiority trial Edoxaban Dalteparin Composite of recurrent  VTE  and/or major bleeding 6–12  months 406 Randomised,  open‐label, pilot Rivaroxaban Dalteparin Recurrent VTE  6 months* 300 Randomised,  open‐label,  superiority Apixaban Dalteparin Major bleeding 6 months 1,170 Randomised, open‐ label, blinded  endpoint (PROBE),  non‐inferiority Apixaban Dalteparin Recurrent VTE 6 months 2018 SELECT‐D2 2018 ADAM VTE3 2020 CARAVAGGIO4 2020 NOACs *A second random assignment for a further 6 months’ treatment in this study was closed based on a recommendation from the DSMC.2 Efficacy and safety of edoxaban in the treatment and/or prevention of VTE in patients with active cancer have not been established.5 When apixaban is considered for DVT or PE treatment  in cancer patients, a careful assessment of the benefits against the risks should be made.6 DSMC, Data and Safety Monitoring Committee; PROBE, prospective, randomised, open‐label with blind endpoint evaluation 1. Raskob GE, et al. N Engl J Med 2018;378:615–24; 2. Young AM, et al. J Clin Oncol 2018;36:2017–23; 3. McBane RD 2nd, et al. J Thromb Haemost 2020;18:411–21; 4. Agnelli G, et al. N Engl J Med 2020;382:1599–607;  Kết Hokusai VTE Cancer: 1 Primary outcome Recurrent VTE Major bleeding HR: 0.71 HR: 1.77 (95% CI, 0.48–1.06) (95% CI, 1.03–3.04) P=0.09 P=0.04 (Recurrent VTE or major bleeding) 16 HR: 0.97 (95% CI, 0.70–1.36) P=0.006 for non‐inferiority P=0.87 for superiority Event rate (%) 14 12.8 Dalteparin (n=524) 11.3 12 10 7.9 6.9 4.0 Edoxaban (n=522) 13.5 n=67 n=71 n=41 n=59 n=36 n=21 • Khơng có tương tác rõ ràng phân nhóm, với ngoại lệ ung thư đường tiêu hóa lúc chia ngẫu nhiên • Bệnh nhân Ung thư đường tiêu hóa có nguy xuất huyết cao điều trị với Edoxaban so với dalteparin (P=0.02) GI: gastrointestinal 1. Raskob GE, et al. N Engl J Med 2018;378:615–24 Hokusai VTE Cancer:  Xuất huyết tiêu hóa ở nhóm Edoxaban cao hơn 1 Major bleeding outcomes contributing to primary outcome (mITT)2 Major bleeding, n (%) Fatal* Intracranial Gastrointestinal Upper Lower Urogenital Other *Site of fatal bleeding was intracranial in 1 patient and lower GI in 1 patient mITT: modified intention‐to‐treat Edoxaban  (n=522) Dalteparin  (n=524) 33 (6.3%) 2 (0.4%) 20 (3.8%) 17 (3.3%) 3 (0.6%) 5 (1.0%) 6 (1.1%) 17 (3.2%) 2 (0.4%) 4 (0.8%)* 6 (1.1%) 3 (0.6%) 3 (0.6%)* 7 (1.3%) 1. Raskob GE, et al. N Engl J Med 2018;378:615–24 (supplementary appendix);  2. Raskob GE, et al. N Engl J Med 2018;378:615–24 Kết quả SELECT‐D (pilot study, n = 406)1 Recurrent VTE Major bleeding CRNM bleeding HR: 0.43 HR: 1.83 HR: 3.76 (95% CI, 0.19–0.99) (95% CI, 0.68–4.96) (95% CI, 1.63–8.69) 11 12 10 4 13 14 Cumulative event rate at 6 months (%) Cumulative event rate at 6 months (%) 14 12 10 6 n=41 4 n=59 n=36 n=21 Rivaroxaban (n=203) Dalteparin (n=203) • 54% Bệnh nhân hồn thành điều trị 6 tháng • Hầu hết biến cố xuất huyết nặng đường tiêu hóa • Bệnh nhân có tổn thương dày thực quản có xu hướng xuất huyết nặng với rivaroxaban so với dalteparin (4 /  11 [36%] vs 1 / 19 [11%]) CRNM, clinically‐relevant non‐major 1. Young AM, et al. J Clin Oncol 2018;36:2017–23 CARAVAGGIO: VTE Tái phát và các xuất huyết Event rate (%) 10 Recurrent VTE (primary outcome) Major bleeding (primary safety outcome) CRNM bleeding (secondary outcome) HR=0.63 (95% Cl: 0.37, 1.07) p6  tháng) hơn điều trị ngắn hạn 3‐6  tháng NOACs nên định cách cẩn thận bệnh nhân có ung thư đường tiêu hóa Lựa chọn phải dựa tình cảnh lâm sàng cụ thể để tối thiểu rủi ro,  cân nhắc kỹ lưỡng tương tác thuốc, nguy xuất huyết, mong muốn người bệnh sẵn có lựa chọn điều trị bao gồm cân nhắc chi phí điều trị aNguy xuất huyết tăng lên bệnh nhân có u đường tiêu hóa sử dụng NOACs b Apixaban có vẻ an tồn edoxaban hay rivaroxaban ở bệnh nhân có tổn thương dày thực quản (category 2B) Stevens SM et al Chest 2021; Lyman GH, et al Blood Adv 2021; National Comprehensive Cancer Network (NCCN) Guidelines Version 2.2021 Các loại ung thư và các thuốc điều trị ung thư có ảnh  hưởng gì đến việc điều trị với NOAC khơng? CARAVAGGIO: Phân tích hậu kiểm:  Bệnh nhân Ung thư đường tiêu hóa và các xuất huyết đường tiêu  hóa có ý nghĩa lâm sàng1 Xuất huyết nặng bệnh nhân ung thư đường tiêu hóa 4.8 4.8 9/187 9/188 9/188 10 10 Patients with CRNM GI bleeding (%) Patients with major GI bleeding (%) Patients with major bleeding (%) 10 8 3.2 6/187 7/188 9/187 3.7 7/188 6/187 0 Dalteparin Dalteparin Apixaban Apixaban Xuất huyết CRNM ở đường tiêu hóa bệnh nhân ung thư đường tiêu hóa Xuất huyết nặng đường tiêu hóa bệnh nhân ung thư đường tiêu hóa 4.3 4.3 8/187 22/188 8/188 9/187 Dalteparin Dalteparin Apixaban Apixaban • Tổng cộng có 52 biến cố xuất huyết CRNM ở nhóm apixaban so với 35 ở nhóm dalteparin; Chủ yếu là xuất  huyết đường sinh dục (20 vs 11) và đường hơ hấp trên (14 vs 7,) • Có 22 biến cố xuất huyết CRNM ở bệnh nhân ung thư đường tiêu hóa được điều trị với apixaban so với 9  biến cố ở nhóm Dalteparin Dalteparin Apixaban The results for individual subgroups are not powered to draw  meaningful conclusions and should therefore be interpreted  with caution Figures in bars denote n/N Following cancer types were considered GI cancer: upper GI, colorectal, pancreatic or hepatobiliary CRNM: Xuất huyết khơng nặng có ý nghĩa lâm sàng 1. Ageno W, et al. Thromb Haemost 2021;121:616–24 CARAVAGGIO: Phân tích hậu kiểm:  Bệnh nhân ung thư với xuất huyết nặng1 10 Patients with major bleeding (%) Dalteparin Apixaban 9.7 8.7 4.8 4.8 5.3 4.1 4.5 9/187 9/188 6/113 5/121 0/43 2/44 3/31 2/23 Total GI cancer Colorectal Cancer type Pancreatic/ hepatobiliary Upper GI The results for individual subgroups are not powered to draw meaningful conclusions and should therefore be interpreted with caution Figures in bars denote n/N.  1. Ageno W, et al. Thromb Haemost 2021;121:616–24 CARAVAGGIO: Kết tác động thuốc điều trị ung thư với tính an tồn hiệu quả1 n/N (%) VTE Tái phát Khơng dùng chung thuốc điều trị ung thư Hóa trị nhiều loại Hóa trị đơn Liệu pháp miễn dịch Liệu pháp miễn dịch (đơn phối hợp) Chỉ dùng liệu pháp hormone (K vú) Chỉ dùng liệu pháp hormone (K tuyết tiền liệt) Xuất huyết nặng Khơng dùng chung thuốc điều trị ung thư Hóa trị nhiều loại Hóa trị đơn Liệu pháp miễn dịch Liệu pháp miễn dịch (đơn phối hợp) Chỉ dùng liệu pháp hormone (K vú) Chỉ dùng liệu pháp hormone (K tuyết tiền liệt) Apixaban % per person‐years Dalteparin n/N (%) % per person‐years HR (95% CI) 12/240 (5.0) 10/131 (7.6) 7/99 (7.1) 3/20 (15) 3/62 (4.8) 0/34 (0.0) 1/25 (4.0) 12.98 16.64 16.45 38.89 10.14 0.0 8.53 22/247 (8.9) 17/135 (12.6) 5/90 (5.6) 1/30 (8.3) 6/71 (8.5) 1/34 (2.9) 1/26 (3.8) 22.99 29.45 14.86 7.95 18.12 6.63 8.40 0.54 (0.27–1.08) 0.58 (0.26–1.27) 1.32 (0.42–4.09) 4.50 (0.59–34.59) 0.57 (0.14–2.32) / 1.14 (0.08–1.67) 10/240 (4.2) 4/131 (3.1) 6/99 (6.1) 1/20 (5.0) 1/62 (1.6) 0/34 (0.0) 3/25 (12.0) 10.82 6.65 14.10 12.96 3.38 0.0 25.58 7/247 (2.8) 6/135 (4.4) 4/90 (4.4) 4/30 (13.3) 3/71 (4.2) 1/34 (2.9) 2/26 (7.7) 7.31 10.39 11.88 31.80 9.06 6.63 16.80 1.48 (0.56–3.89) 0.65 (0.18–2.33) 1.30 (0.37–4.52) 0.34 (0.04–2.93) 0.35 (0.04–3.23) / 1.50 (0.24–9.37) Concomitant drugs with strong inhibition or induction of P‐gp and/or CYP3A4 were not allowed in the CARAVAGGIO trial  Hiệu lực an tồn apixaban và dalteparin khơng bị ảnh hưởng dùng chung với thuốc điều trị ung thư.  1. Verso M, et al. Eur J Cancer 2021;148:371–81 Thực tế điều trị ra sao?  Nghiên cứu thế giới thực: Hiệu quả và an tồn của apixaban, LMWH và Warfarin trên bệnh nhân VTE có ung thư đang hoạt động Nguồn liệu Tiêu chí nhận vào nguồn liệu bảo hiểm thương mại Mỹ  IBM® MarketScan® (01MAR2014-30JUNE2017)  Optum Clinformatics™ & Humana® Research Database (01MAR2014-31DEC2017)  IQVIA PharMetrics Plus™ (01MAR2014-31MAR2018)  Chẩn đoán ung thư hoạt động ≥2 lần chẩn đoán ung thư, hoăc lần chẩn đoán + ≥1 lần tốn bảo hiểm điều trị ung thư vịng tháng sau 30 ngày đầu điều trị VTE lầnd đầu (‘Biến cố chính’)  Chỉ định apixaban , LMWH, warfarin 30 ngày kể từ biến cố VTE  Loại trừ: Bệnh nhân rung nhĩ, van tim học, inferior vena cava filter, có thai, trước có VTE Đánh giá XH nặng VTE tái phát: xác định dựa nhập viện xuất huyết nặng VTE tái phát lần đầu chẩn đoán Xuất huyết CRNM: định nghĩa xuất huyết thứ phát đường tiêu hóa vùng không nghiêm trọng khác bệnh nhân nội trú ngoại trú  Trọng số xử lý xác suất nghịch đảo (IPTW) sử dụng để cân đặc điểm bệnh nhân đoàn hệ apixaban, LMWH, warfarin Phân tích  Tất phân tích tiến hành đánh giá thời điểm tháng sau suốt trình điều trị  Nguy biến cố kiểm định sử dụng model Cox proportional hazard 1. Cohen A. et al. Thromb Haemost 2021;121:383–395 Nghiên cứu giới thực: Nguy xuất huyết nặng VTE tái phát Recurrent VTE  Major Bleeding Apixaban vs LMWH (ref) Warfarin vs LMWH (ref) Apixaban vs Warfarin (ref) HR: 0.63 (0.47 – 0.86) P = 0.003 HR: 0.61 (0.47 – 0.81) P = 0.001 HR: 0.87 (0.68 – 1.12) P = 0.282 HR: 0.91 (0.72 – 1.15) P = 0.421 HR: 0.73 (0.53 – 1.00) P = 0.051 HR: 0.68 (0.52 – 0.90) P = 0.007 0.5 Adjusted Hazard Ratio Censoring Follow‐up at 6 Months 1.5 0.5 1.5 Adjusted Hazard Ratio Censoring Follow‐up at 6 Months 1. Cohen A. et al. Thromb Haemost 2021;121:383–395 VTE tái phát xuất huyết nặng bệnh nhân VTE ung thư: Apixaban vs LMWH in Post‐IPTW Population Major Bleeding Apixaban vs LMWH (ref) Overall population Metastatic diagnosis Cancer  treatment Chemotherapy VTE event type Gastrointestinal  cancer No Yes No Yes No Yes PE with/without DVT DVT only No Yes Recurrent VTE P Value for  Interaction Hazard Ratio (95% CI) 0.63 (0.47 to 0.86) 0.69 (0.41 to 1.15) 0.63 (0.43 to 0.94) 0.35 (0.18 to 0.71) 0.72 (0.51 to 1.02) 0.56 (0.32 to 0.97) 0.69 (0.48 to 1.00) 0.51 (0.31 to 0.84) 0.74 (0.50 to 1.10) 0.61 (0.42 to 0.87) 0.74 (0.38 to 1.42) 0.809 0.074 0.518 0.243 0.608 0.5 Favors apixaban 1.5 P Value for  Interaction Hazard Ratio (95% CI) 0.61 (0.47 to 0.81) 0.34 (0.22 to 0.54) 0.94 (0.68 to 1.30) 0.43 (0.24 to 0.76) 0.68 (0.50 to 0.92) 0.62 (0.39 to 1.00) 0.62 (0.44 to 0.88) 0.56 (0.35 to 0.90) 0.67 (0.47 to 0.95) 0.56 (0.41 to 0.77) 0.94 (0.48 to 1.82) Favors LMWH