Bài viết Viêm não tự miễn do tự kháng thể kháng thụ thể N-methyl-D-aspartate (anti-NMDAR) kích hoạt bởi viêm não do Herpes simplex virus: Báo cáo ca lâm sàng điều trị thành công mô tả một bệnh nhân viêm não NMDAR bị kích hoạt sau khi bị viêm não do HSV, được chẩn đoán và điều trị thành công tại Khoa Thần kinh – Bệnh viện Quân y 103 vào tháng 7-8 năm 2021.
TẠP CHÍ Y HỌC VIỆT NAM TẬP 519 - THÁNG 10 - SỐ ĐẶC BIỆT - 2022 VIÊM NÃO TỰ MIỄN DO TỰ KHÁNG THỂ KHÁNG THỤ THỂ N-METHYLD-ASPARTATE (ANTI-NMDAR) KÍCH HOẠT BỞI VIÊM NÃO DO HERPES SIMPLEX VIRUS: BÁO CÁO CA LÂM SÀNG ĐIỀU TRỊ THÀNH CÔNG Trần Thị Ngọc Trường*, Nhữ Đình Sơn*, Nguyễn Đức Thuận*, Trần Thị Phương Loan* TÓM TẮT 36 Trong năm gần đây, ngày có nghiên cứu báo cáo viêm não kháng thể kháng thụ thể N-methyl-D-aspartate (NMDAR) kích hoạt viêm não vi rút herpes simplex (HSV), thông qua trung gian miễn dịch Báo cáo mô tả bệnh nhân nam 22 tuổi, phát triển triệu chứng viêm não tự miễn sau viêm não HSV điều trị khỏi tuần với PCR-HSV dịch não tủy âm tính Bệnh nhân chẩn đoán xác định viêm não tự miễn anti-NMDAR điều trị thành cơng dù cịn để lại di chứng rối loạn ngơn ngữ Từ khóa: Viêm não tự miễn, tự kháng thể kháng thụ thể H-Methyl-D-Asparate SUMMARY ANTI-N-METHYL-D-ASPARTATE RECEPTOR ENCEPHALITIS TRIGGERED BY HERPES SIMPLEX VIRUS ENCEPHALITIS: A SUCCESSFUL TREATMENT CASE REPORT In recent years, more and more studies have reported that anti-N-methyl-D-aspartate receptor (NMDAR) encephalitis can be triggered by herpes simplex encephalitis through immune*Bộ môn, Khoa Thần kinh Bệnh viện Quân y 103 Chịu trách nhiệm chính: Nhữ Đình Sơn Email: nhudinhson103@gmail.com Ngày nhận bài: 10.8.2022 Ngày phản biện khoa học: 15.8.2022 Ngày duyệt bài: 25.8.2022 mediated response This report describes a 22year-old male patient who developed symptoms of autoimmune encephalitis weeks after Herpes simplex encephalitis was treated to negative cerebrospinal fluid PCR-HSV The patient was diagnosed with autoimmune encephalitis due to anti-NMDAR and was successfully treated despite existing sequelae of speech disorder Từ khóa: Autoimmune encephalitis, anti-Nmethyl-D-aspartate receptor I GIỚI THIỆU Viêm não kháng thụ thể N-methyl-daspartate (anti-NMDAR) Dalmau cộng mô tả lần vào năm 2007, bệnh lý với triệu chứng tâm thần kinh chủ yếu phụ nữ trẻ [1] Mối liên quan bệnh với hội chứng cận u ghi nhận, loại ung thư phổ biến có nguồn gốc từ buồng trứng - thường u quái [2] Tuy nhiên, khối u tân sinh trung thất, u quái, ung thư tinh hoàn [3] u thần kinh đệm pontine [4] mô tả Viêm não vi rút Herpes simplex (HSV) nguyên nhân thường gặp gây bệnh viêm não nặng, gây tử vong trẻ em người lớn toàn giới Bệnh thường xảy theo đợt 12% –27% bệnh nhân phát triển triệu chứng thần kinh tái phát vài tuần sau xét nghiệm HSV dịch não tủy âm tính liệu trình điều trị acyclovir kết thúc [5], [6] 285 HỘI NGHỊ KHOA HỌC TOÀN QUỐC CHUYÊN NGÀNH ĐỘT QUỴ VÀ CÁC BỆNH THẦN KINH LIÊN QUAN LẦN THỨ IX - 2022 Trong năm gần đây, ngày có nhiều nhà nghiên cứu đưa chứng viêm não NMDAR kích hoạt viêm não HSV thông qua trung gian miễn dịch Giả thuyết nhận nhiều đồng thuận phát gần cho thấy bệnh nhân (BN) xuất kháng thể immunoglobulin G (IgG) chống lại tiểu đơn vị GluN1 thụ thể NMDA (NMDAR) số protein tiếp hợp biết chưa biết khác Biến chứng lâm sàng ghi nhận người lớn thiếu niên so với trẻ em [7] Nhận biết kịp thời tiến triển đến bệnh lý sau BN viêm não HSV quan trọng liệu pháp miễn dịch kịp thời có hiệu điều trị, từ cải thiện chất lượng sống BN gia đình họ Trong báo mô tả bệnh nhân viêm não NMDAR bị kích hoạt sau bị viêm não HSV, chẩn đốn điều trị thành cơng Khoa Thần kinh – Bệnh viện Quân y 103 vào tháng 7-8 năm 2021 II CA LÂM SÀNG Bệnh nhân (BN) nam 22 tuổi xuất triệu chứng bệnh cấp tính vào 14/6/2021 với triệu chứng: đau đầu, buồn nôn, sốt BN khám phòng khám tư, chụp phim MRI sọ não ghi nhận có tổn thương vùng thái dương hai bên, ưu bên trái, không xử trí đặc hiệu Đến 15/6/2021 BN đau đầu tăng, rối loạn ý thức, khám điều trị BV Bạch Mai, xét nghiệm dịch não tủy PCR-HSV dương tính, MRI sọ não tổn thương thùy thái dương hai bên rõ BN chẩn đoán xác định viêm não HSV, điều trị Acyclovir truyền tĩnh mạch Sau điều trị hai tuần, BN hết sốt, khơng cịn đau đầu, khơng liệt, lại bình 286 thường, xét nghiệm lại PCR-HSV dịch não tủy âm tính BN chuyển BV Hà Đơng điều trị củng cố Sau tuần điều trị BV Đa khoa Hà Đơng, BN viện tình trạng: tỉnh táo, tiếp xúc trí nhớ giảm, khơng sốt, khơng liệt, khơng có rối loạn tâm thần khơng có động kinh Ngày thứ sau viện, BN xuất triệu chứng rối loạn tâm thần nói nhiều nói nội dung khơng phù hợp, sau ngày BN chuyển sang trạng thái kích thích, loạn thần, sốt, vào khoa Truyền nhiễm 18/7/2021 tình trạng: có ảo thị, ảo thật, nói nhiều nội dung khơng phù hợp, chửi bới người, BN lại BN điều trị thuốc an thần, sau ngày, BN chuyển sang trạng thái hôn mê, gọi hỏi không trả lời, không đáp ứng kích thích đau, tăng trương lực toàn thân, sốt 37,5-38 độ BN chuyển đến Khoa Nội Thần kinh tình trạng: mê, khơng đáp ứng với kích thích đau, đồng tử hai bên 4mm, phản xạ đồng tử với ánh sáng (+), sốt 38 độ C, cứng gáy (+), Kernig (+), tăng trương lực toàn thân, ưu nửa người phải, quay đầu bên phải, phản xạ gân xương đều, phản xạ bệnh lý bó tháp âm tính BN hội chẩn tái điều trị lại đợt Acyclovir truyền tĩnh mạch, kháng sinh Đến ngày 03/8/2021, tình trạng lâm sàng BN không cải thiện: hôn mê, không đáp ứng với kích thích đau, sốt xung quanh 38 độ, xuất gồng cứng, kéo dài khoảng 1-2 phút, tăng trương lực toàn thân, quay đầu bên phải BN chọc ống sống thắt lưng xét nghiệm lại: Protein: 0,99g/l, TB:14 (N: 5%, L: 95%), PCR HSV dịch não tủy âm tính, xét nghiệm khác CMV IgG, IgM âm tính, lao, Elisa loại nấm ký sinh trùng âm tính, cấy máu âm tính, HIV, AntiHCV HBsAg âm tính, TẠP CHÍ Y HỌC VIỆT NAM TẬP 519 - THÁNG 10 - SỐ ĐẶC BIỆT - 2022 MRI sọ não chụp lại ghi nhận tổn thương cũ vùng thái dương trái tổn thương thùy thái dương hai bên lan rộng so với phim MRI sọ não chụp BV Bạch Mai vào 18/6/2021, không ngấm thuốc đối quang từ Tuy nhiên, khơng có phim chụp MRI sọ não thời điểm BN viện sau điều trị viêm não HSV nên khơng thể đánh giá có hay khơng tổn thương phim MRI sọ não BN xét nghiệm tầm sốt kháng thể gây viêm não tự miễn (NMDAR, CASPR2, AMPARR1/R2, LGI1, DPPX, GABA) vào 03/8/2021 Đến 08/8/2021, kết xét nghiệm cho thấy dịch não tủy bệnh nhân dương tính với anti-NMDAR BN sử dụng Corticoid liều xung (pulse therapy) 1000mg/ngày truyền tĩnh mạch x ngày từ 09/8-13/8 Sau đợt điều trị này, lâm sàng BN có cải thiện không đáng kể: mở mắt đáp ứng kích thích đau chậm, chưa làm theo mệnh lệnh chưa nói Khoa tiến hành hội chẩn định tiếp tục điều trị chuyển đổi huyết tương (Plasma Exchange – PEX) cho bệnh nhân (BN PEX lần từ 16-19/8) Sau đợt điều trị này, lâm sàng BN chuyển biến tốt: BN tỉnh, mở mắt, tiếp xúc chậm, làm theo lệnh được, nói chưa rõ tiếng, có rối loạn tâm thần, ko gồng cứng BN viện 10/9/2022 sau 54 ngày điều trị tình trạng: tỉnh, tiếp xúc được, lại được, liệt ½ người phải, điểm mRS +3 điểm, biểu rối loạn tâm thần, khơng có gồng cứng BN trì tiếp thuốc Tegretol, Olanzapin Theo dõi sau năm điều trị (28/6/2022), BN tỉnh táo, tiếp xúc được, khơng cịn động kinh, khơng cịn rối loạn tâm thần, vận động hồi phục, khơng cịn liệt, điểm mRS điểm Tuy nhiên BN bị rối loạn ngôn ngữ quên, đọc, viết H1 MRI sọ não 14/6/2021 BN phòng khám tư sau khởi phát triệu chứng ngày H2 MRI sọ não BN Bệnh viện Bạch Mai 18/6/2022 287 HỘI NGHỊ KHOA HỌC TOÀN QUỐC CHUYÊN NGÀNH ĐỘT QUỴ VÀ CÁC BỆNH THẦN KINH LIÊN QUAN LẦN THỨ IX - 2022 Hình MRI sọ não BN Bệnh viện Quân y 103 27/7/2021 Hình BN N.V.T sau viện 11 tháng (Ảnh chụp tháng 7/2022) III BÀN LUẬN Trường hợp viêm não kháng thụ thể NMDA kích hoạt viêm não HSV báo cáo lần vào năm 2012 [8] Cho đến nay, chế đồng thuận nhiều nhiễm vi rút hệ thần kinh trung ương, đặc biệt nhiễm vi rút herpes simplex, dẫn đến tổn thương viêm nặng thùy não phía ngoại vi hoại tử mô, gây tiếp xúc với yếu tố định kháng nguyên thụ thể NMDA kích hoạt phản ứng tự miễn 288 dịch Kháng thể kháng thụ thể NMDA tạo hệ thần kinh trung ương xâm nhập vào máu ngoại vi qua hàng rào máu não bị tổn thương làm cho kháng thể dương tính máu [9] Việc xác định tồn kháng thể NMDAR protein tiếp hợp khác cung cấp chứng cho giả thuyết trước triệu chứng tái phát sau viêm não HSV (hoặc chứng múa giật sau viêm não HSV) qua trung gian miễn dịch, từ nâng cao nhận thức thầy thuốc biến chứng trẻ em người lớn [7] Trước đây, chế bệnh sinh qua trung gian miễn dịch thường không đưa ra, coi diễn biến muộn bệnh, giải thích cho chậm trễ đáng kể liệu pháp miễn dịch Ngoài kháng thể kháng NMDAR, bệnh nhân có kháng thể với GABAR kháng nguyên bề mặt tế bào thần kinh khác Trong ca lâm sàng chúng tôi, BN xuất triệu chứng thần kinh (rối loạn nhận thức, tâm thần sau tiến triển đến hôn mê, động kinh, liệt nửa người) sau kết thúc đợt điều trị viêm não HSV khoảng gần tuần Trong thời gian bệnh nhân vào viện, chúng tơi cịn nghi ngờ TẠP CHÍ Y HỌC VIỆT NAM TẬP 519 - THÁNG 10 - SỐ ĐẶC BIỆT - 2022 BN bị đợt tái hoạt động trở lại HSV, định điều trị lại đợt Acyclovir lâm sàng khơng có hiệu tương xứng với kết xét nghiệm PCRHSV dịch não tủy âm tính Và sau BN vào khoa tuần chúng tơi xác định nguyên nhân triệu chứng rối loạn thần kinh biểu bệnh nhân viêm não tự miễn với anti-NMDAR Ngay sau BN điều trị liệu pháp miễn dịch Một số nghiên cứu đưa nhận định, bệnh nhân xuất bệnh lý thần kinh qua trung gian miễn dịch (viêm não tự miễn) sau viêm não HSV phát hiện, gây chậm trễ chẩn đoán điều trị cho BN Vì vậy, nhà khoa học đưa khuyến cáo bệnh nhân viêm não HSV nên theo dõi cẩn thận để phát triệu chứng tái phát, triệu chứng tổn thương thần kinh cũ nặng lên phát triển thay đổi hành vi-tâm thần có khơng kèm theo cử động bất thường Bất kỳ triệu chứng số cần cảnh giác tái phát virus biến chứng qua trung gian miễn dịch [10] Ở BN này, sau điều trị viêm não HSV, BN hồi phục tương đối tốt số thiếu sót thần kinh giảm trí nhớ, nói có lúc khơng phù hợp chủ đề, đợt bệnh tiến triển mới, BN biểu triệu chứng rối loạn tâm thần, nói nhiều, khơng chủ đề, sau kích thích, rối loạn tâm thần chuyển sang hôn mê Đặc điểm lâm sàng BN tương đồng với nghiên cứu khác Trước viêm não tự miễn bị kích hoạt, tất bệnh nhân hợp tác, giao tiếp thực số hoạt động sinh hoạt hàng ngày hạn chế gây vùng hoại tử virus gây (thường ảnh hưởng đến trí nhớ ngắn hạn ngôn ngữ) Tuy nhiên, đặc điểm lâm sàng trái ngược với triệu chứng lâm sàng quan sát đợt hoạt động viêm não tự miễn, hầu hết bệnh nhân bị kích động, hăng, khơng hợp tác, số có ý định tự tử, co giật giảm mức độ ý thức tiến đến hôn mê [10] Như vậy, trường hợp BN sau viêm não HSV mà xuất triệu chứng rối loạn tâm thần thiếu sót thần kinh mới, nặng lên thiếu sót thần kinh sẵn có cần xét nghiệm dịch não tủy kháng thể bề mặt tế bào thần kinh (chủ yếu NMDAR) để chẩn đoán đợt tái phát qua trung gian miễn dịch sau viêm não HSV, cần xem xét tất bệnh nhân Nếu kháng thể NMDAR âm tính nên xét nghiệm tìm kháng thể khác Điều giúp chẩn đốn nhanh chóng đưa liệu pháp miễn dịch dùng cho BN nhằm cải thiện triệu chứng ảnh hưởng có lợi đến chất lượng sống bệnh nhân gia đình họ Với BN báo cáo chúng tôi, phản xạ sớm làm XN kháng thể tự miễn sớm BN chẩn đoán xác định điều trị liệu pháp miễn dịch sớm tuần Trong trường hợp đó, sau điều trị Corticoid liều xung sớm hơn, BN phục hồi mà không cần đến liệu pháp chuyển đổi huyết tương? 289 HỘI NGHỊ KHOA HỌC TOÀN QUỐC CHUYÊN NGÀNH ĐỘT QUỴ VÀ CÁC BỆNH THẦN KINH LIÊN QUAN LẦN THỨ IX - 2022 Ngồi ra, xét khía cạnh điều trị, BN chúng tôi, dù điều trị liệu pháp miễn dịch ban đầu Corticoid liều xung chưa mang lại hiệu quả, việc điều trị liệu pháp miễn dịch khác chuyển đổi huyết tương mang lại hiệu điều trị tốt cho BN Như vậy, BN này, triệu chứng viêm não tự miễn BN đáp ứng với liệu pháp điều trị miễn dịch, cần kết hợp thêm liệu pháp miễn dịch khác liệu pháp ban đầu chưa cho kết mong muốn Một yếu điểm nghiên cứu chúng tơi chưa xét nghiệm để định lượng anti-NMDAR trước sau điều trị IV KẾT LUẬN Trong trường hợp BN sau viêm não HSV xuất triệu chứng rối loạn tâm thần thiếu sót thần kinh mới, nặng lên thiếu sót thần kinh sẵn có cần xét nghiệm dịch não tủy kháng thể bề mặt tế bào thần kinh (chủ yếu NMDAR) để chẩn đoán đợt tái phát qua trung gian miễn dịch sau viêm não HSV Nếu kháng thể NMDAR âm tính nên xét nghiệm tìm kháng thể khác Khi điều trị viêm não tự miễn sau viêm não HSV kết hợp thêm liệu pháp miễn dịch khác liệu pháp miễn dịch ban đầu chưa cho kết mong muốn TÀI LIỆU THAM KHẢO Dalmau, J., et al., Paraneoplastic anti– N‑methyl‑D‑aspartate receptor encephalitis 290 associated with ovarian teratoma Annals of neurology, 2007 61(1): p 25-36 Liang, Z., et al., Teratoma-associated antiNMDAR encephalitis: two cases report and literature review Medicine, 2017 96(49) Mutti, C., et al., A case of reversible antiNMDA-receptor encephalitis: neuropsychological and neuroradiological features Neurological Sciences, 2017 38(12): p 2231-2236 Beretta, F., et al., A case of anti-N-methyl-Daspartate receptor encephalitis associated with glioma of the pons Journal of Clinical Neurology, 2019 15(1): p 125-127 Sköldenberg, B., et al., Incidence and pathogenesis of clinical relapse after herpes simplex encephalitis in adults Journal of neurology, 2006 253(2): p 163-170 Schleede, L., et al., Pediatric herpes simplex virus encephalitis: a retrospective multicenter experience Journal of child neurology, 2013 28(3): p 321-331 Armangue, T., et al., Herpes simplex virus encephalitis is a trigger of brain autoimmunity Annals of neurology, 2014 75(2): p 317-323 Prüss, H., et al., N‑methyl‑D‑aspartate receptor antibodies in herpes simplex encephalitis Annals of neurology, 2012 72(6): p 902-911 Obi, C.A., et al Anti-N-methyl-d-aspartate receptor encephalitis triggered by emotional stress in Baylor University Medical Center Proceedings 2019 Taylor & Francis 10 Armangue, T., et al., Autoimmune post– herpes simplex encephalitis of adults and teenagers Neurology, 2015 85(20): p 17361743 ... gian miễn dịch sau viêm não HSV Nếu kháng thể NMDAR âm tính nên xét nghiệm tìm kháng thể khác Khi điều trị viêm não tự miễn sau viêm não HSV kết hợp thêm liệu pháp miễn dịch khác liệu pháp miễn. .. rút herpes simplex, dẫn đến tổn thương viêm nặng thùy não phía ngoại vi hoại tử mô, gây tiếp xúc với yếu tố định kháng nguyên thụ thể NMDA kích hoạt phản ứng tự miễn 288 dịch Kháng thể kháng thụ. .. chụp MRI sọ não thời điểm BN viện sau điều trị viêm não HSV nên khơng thể đánh giá có hay khơng tổn thương phim MRI sọ não BN xét nghiệm tầm sốt kháng thể gây viêm não tự miễn (NMDAR, CASPR2, AMPARR1/R2,