Ví dụ thẩm định QTSX

Trong quy trình sản xuất viên nén bao thuốc tiêm, thông số kỹ thuật trọng yếu nêu bảng 4.1 bảng 4.2 ví dụ điển hình Đặc tính ngun liệu QTSX tham số Chỉ tiêu chất lượng đầu vào Nguyên liệu đầu vào -Phân bố kích thước tiểu phân dược chất -Độ tan dược chất -Tính đa hình dược chất -Loại tá dược tăng độ tan (nếu có) -Loại tá dược chống oxy hóa -Loại tá dược bảo quản đầu Hịa tan -Loại thiết bị -Tỷ lệ nguyên liệu/dung tích -Loại cánh trộn -Tốc độ, thời gian trộn -Nhiệt độ thiết bị -Nhiệt độ sản phẩm -Cấp khí nitrogen cho thiết bị -Nhiệt độ, độ ẩm môi trường Nguyên liệu đầu vào Nguyên liệu đầu vào Lọc -Vật liệu lọc -Loại hình dạng thiết bị lọc Nguyên liệu đầu vào -Vật liệu ống thủy tinh -Loại hình dạng ống thủy tinh -Nhiệt độ hòa tan -Tỷ trọng -Độ đồng hàm lượng -Hàm lượng chất chống oxy hóa -Hàm lượng chất bảo quản -Tạp -pH -Loại thiết bị lọc -Đường kính lỗ lọc -Tính nguyên vẹn màng lọc -Chênh lệch áp suất qua màng -Tính trơ màng lọc -Độ -Tỷ trọng -Độ đồng hàm lượng -Hàm lượng chất chống oxy hóa -Hàm lượng chất bảo quản -Tạp -pH Nguyên liệu đầu vào Đóng hàn ống -Tốc độ băng chuyền -Đặc tính kim đặc tính đóng thuốc -Tốc độ thổi khí LAF -Đặc tính thiết bị đóng thuốc -Lắp đặt hệ thống hàn ống -Bơm -Nhiệt độ hàn -Thử độ kín ống -Thể tích đóng -Hình thức -Tiểu phân lạ -pH -Hàm lượng -Giới hạn chất chống oxy hóa, chất bảo quản -Tạp -Mức độ nhiễm vi sinh vật Nguyên liệu đầu vào Tiệt khuẩn nồi hấp -Thử độ vơ khuẩn -Thử độ kín, thể tích -Áp suất bão hịa đóng, hình thức, tiểu -Nhiệt độ bão hòa phân lạ, pH -Áp suất khí bên -Hàm lượng -Thời gian q trình -Giới hạn chất chống -Cơng suất thiết bị oxy hóa, chất bảo -Phương pháp nạp ống vào quản -Các thông số chu kỳ -Tạp autoclave -Giới hạn nội độc tố Hình 4.1 Sơ đồ quy trình sản xuất thuốc tiêm Đặc tính nguyên liệu QTSX tham số đầu vào -Phân bố kích thước tiểu phân dược chất -Tỷ trọng dược chất -Khả trơn chảy dược chất -Phân bố kích thước tiểu phân tá dược -LOD dươc chất, tá dược -Loại tá dược dính -Loại dung mơi tá dược dính Chỉ tiêu chất lượng đầu Rây trộn khơ -Kích thước mắt rây -Loại cấu hình thiết bị trộn -Tỷ lệ nguyên liệu/dung tích -Thứ tự thêm vào -Tốc độ trộn, thời gian trộn -Thời gian lưu giữ -Cách lấy sản phẩm chuyển sang thùng -Nhiệt độ, độ ẩm môi trường Tạo hạt ướt -Tỷ lệ nguyên liệu/công suất -Loại thiết bị nhào -Tốc độ, thời gian dao cắt -Tốc độ, thời gian cánh trộn -Điểm dừng tạo hạt -Tốc độ thêm tá dược dính -Nhiệt độ, độ ẩm mơi trường -Độ đồng hàm lượng -Hàm lượng -Tỷ trọng thô khối bột -Mất khối lượng làm khô khối bột (LOD) Nguyên liệu đầu vào -% LOD hạt ướt -Độ ổn định vật lý dạng thù hình dược chất Nguyên liệu đầu vào Sấy khô (Sấy tầng sôi) -Thời gian sấy -Nhiệt độ sấy -Nhiệt độ khơng khí vào, điểm sương -Nhiệt độ khí -Nhiệt độ sản phẩm -Loại lỗ mắt túi lọc -Khoảng thời gian rũ -Tổng thời gian sấy khô -Độ đồng hạt -Định lượng -Kích thước tiểu phân hạt -Độ trơn chảy hạt -Tỷ trọng thô hạt -LOD hạt -Cắn dung mơi -Độ ổn định vật lý dạng thù hình dược chất -Tạp Nguyên liệu đầu vào Sửa hạt -Loại thiết bị nghiền -Cấu hình dao nghiền /loại/ cách lắp -Tốc độ nghiền -Loại kích thước mắt rây -Số chu kỳ -Nhiệt độ, độ ẩm môi trường -Độ đồng hạt -Định lượng -Phân bố kích thước tiểu phân hạt -Độ trơn chảy hạt -Tỷ trọng thô hạt Nguyên liệu đầu vào -% tá dược rã -Loại tá dược trơn -Diện tích bề mặt làm trơn -Kích thước tiểu phân tá dược trơn Trộn hoàn tất -Loại cấu hình thiết bị trộn -Tỷ lệ nguyên liệu/dung tích -Thứ tự thêm vào -Tốc độ, thời gian trộn -Thời gian lưu giữ -Cách lấy sản phẩm chuyển sang thùng -Nhiệt độ, độ ẩm môi trường -Độ đồng hàm lượng -Hàm lượng -Độ trơn chảy khối hạt -Tỷ trọng thô khối hạt -Khả chịu nén -Mất khối lượng làm khô khối bột (LOD) Dập viên -Loại thiết bị (hình dạng, số cối) -Thiết kế phễu mức độ -Độ đồng hạt -Định lượng -Kích thước tiểu phân hạt nạp -Tốc độ nạp -Lực tiền nén -Lực nén -Lực đẩy, thời gian nén -Hệ thống hút bụi -Độ trơn chảy hạt -Tỷ trọng thô hạt -LOD hạt -Cắn dung môi -Độ ổn định vật lý dạng thù hình dược chất -Tạp Hình 4.2.Sơ đồ quy trình sản xuất viên nén phương pháp tạo hạt ướt Bảng 4.1 Các thông số trọng yếu quy trình sản xuất viên nén bao Giai đoạn Các thông số trọng yếu (CPPs) Rây nguyên liệu - Cỡ rây Trộn bột khô - Thời gian trộn, tốc độ trộn, khối lượng mẻ Bào chế tá dược dính lỏng - Lượng, nồng độ - Nhiệt độ - Cỡ mẻ - Tốc độ thêm tá dược dính lỏng - Thời gian, tốc độ Nhào ẩm/Tạo hạt - Hệ thống phun tá dược dính lỏng - Nhiệt độ - Tốc độ Nghiền ướt (nếu có) - Nhiệt độ - Áp suất Xát hạt ướt qua rây - Cỡ rây Sấy - Thời gian sấy Làm nguội - Thời gian Dập viên - Tốc độ dập Bào chế dịch bao (nếu có) - Nhiệt độ - Cỡ mẻ - Phân bố nhiệt - Nhiệt độ - Thông số máy dập viên khác - Tốc độ, thời gian trộn - Vị trí súng phun Bao viên - Tốc độ phun - Tốc độ quay In bề mặt viên Đóng gói sơ cấp Kiểm sốt mơi trường - Nhiệt độ - Tốc độ - Thông số máy - Nhiệt độ - Tốc độ thổi khí - Nhiệt độ - Tốc độ - Độ ẩm môi trường Bảng 4.2 Các thơng số trọng yếu quy trình thuốc tiêm Giai đoạn Ví dụ thơng số trọng yếu kiểm sốt - Tốc độ băng tải: 150 - Tốc độ máy rửa Xử lý lọ mm/phút thủy tinh Thông số kỹ thuật Chỉ tiêu chất lượng kiểm soát - Độ sạch: xác - Áp lực nước tuần định độ dẫn điện, - Nhiệt độ khu vực sấy tiệt hoàn, áp lực khí tồn dư chất tẩy trùng: 320oC Xử lý nút - Số lần rửa: lần nén, áp lực nước rửa, độ nước - Thời gian rửa: 10 phút/lần - Nhiệt độ nước silicon cao su hóa: 80oC - Điều kiện tiệt khuẩn: 121oC/15 phút tinh - Rửa lần 1: 15 phút Xử lý nắp - Rửa lần 2: 25 phút khiết, thời tráng gian rửa nước tuần - Độ khơ hồn, thời gian - Độ vơ khuẩn - Điều kiện hấp: 121oC/20 thổi khí nén, thời - Nội độc tố nhôm phút gian rửa nước tinh khiết - Nhiệt độ nước vào: ≥ - Tốc độ băng - Nhiệt độ nước 80oC đưa vào - Tốc độ cánh khuấy: 100 - Tốc độ cánh vòng/phút khuấy - Nhiệt độ nước sau - Nhiệt độ nước làm mát: 25 – 30oC sau làm mát - pH 6,5 – 8,5 Pha chế - Lắp thứ tự Lọc dung dịch - Các loại màng lọc: 0,45 µm; 0,2 µm - pH 6,5 – 8,5 loại màng lọc - Độ kín màng lọc trước sau lọc - Thời gian lưu trữ Đóng thuốc, nút - 5,0 – 5,5 ml - Hình thức - pH thành phẩm - Hàm lượng hoạt chất - Hình thức, pH, giới hạn tiểu phân, hàm lượng hoạt chất, độ vô khuẩn - Tính tồn vẹn màng lọc trước sau lọc - 5,0 – 5,5 ml - Nhiệt độ tiệt khuẩn: - Thông số tiệt Hấp khuẩn tiệt 121oC khuẩn - Thời gian tiệt khuẩn: 15 - Phân bố nhiệt phút - Tất tiêu thành phẩm - Sự truyền nhiệt Bảng 4.3 Kế hoạch lấy mẫu phép thử cho thuốc tiêm Giai Kế hoạch lấy đoạn Xử lý lọ thủy tinh Phép thử mẫu 20 lọ/mẫu x -Hình thức Giới hạn chấp nhận -Lọ suốt, không nứt vỡ, biến (đầu, giữa, cuối) dạng, bề mặt phảng, nhẵn, khơng có nếp nhăn, gờ nhỏ 20 lọ/mẫu x -Độ -Lọ khô, sạch, khơng có tiểu phân nhìn thấy mặt thường 10 lọ -Độ vô khuẩn -Lọ phải vô khuẩn 10 lọ 20 nút/mẫu x -Nội độc tố -Hình thức -Nội độc tố vi khuẩn: 0,25 EU/lọ -Nút nhẵn mịn, đồng màu sắc, khơng biến dạng, hóa cứng, chảy Xử lý nút cao dính, nút có tính đàn hồi tốt 20 nút -Độ -Nút sạch, khơ khơng có tiểu phân nhìn thấy mắt thường su -Nút phải vô khuẩn 10 nút -Độ vô khuẩn -Nội độc tố vi khuẩn: