HÓA SINH VÀ CHỨC NĂNG CỦA HCG VAI TRÒ HCG
Tổng quan về hCG
Human Chorionic Gonadotropin (hCG) là một hormone glycoprotein hCG, như tên gọi của nó, là một hormone hướng tuyến sinh dục (gonadotrope), có nguồn gốc chủ yếu là các hội bào nuôi của nhau thai (chorionic) Một lượng rất nhỏ hCG khác được sản xuất từ tuyến yên. hCG được tạo thành từ 2 tiểu đơn vị α và β Chúng được tổng hợp từ 2 nhóm gene khác nhau, nằm trên hai nhiễm sắc thể khác nhau, với biểu hiện gene độc lập.
Tiểu đơn vị α của hCG được mã hóa bằng một gene duy nhất trên nhiễm sắc thể 6, là tiểu đơn vị chung cho nhiều hormone glycoprotein khác của tuyến yên gồm FSH, LH và TSH Tiểu đơn vị này được tổng hợp tại tuyến yên và hội bào nuôi.
Trong khi đó, tiểu đơn vị β của hCG được mã hóa bằng nhiều gene khác nhau trên nhiễm sắc thể 19 Tiểu đơn vị β của hCG có cấu tạo gần giống như tiểu đơn vị β của LH. Người ta tin rằng LH và hCG cùng có chung một thụ thể (LH-Chorionic Gonadotropin receptor) (LHCGR), và do đó, có thể là cùng có chung một tác dụng.
Tuy nhiên, tiểu đơn vị β của hCG vẫn có đặc thù Tiểu đơn vị β của hCG có thêm phần kéo dài C-tận (C-terminal extension) Phần C-tận giúp cho thời gian bán hủy của hCG trở nên rất dài so với LH Phần kéo dài C-tận so với LH cũng có thể là nguyên nhân dẫn đến tác dụng khác nhau của LH và của hCG trên LHCGR
Hai tiểu đơn vị của hCG α và β liên kết chặt chẽ với nhau, tạo nên phân tử hCG. hCG chỉ thể hiện hoạt tính sinh học khi ở trạng thái kết hợp đầy đủ Khi tồn tại một mình, chuỗi β-hCG không thể gây được các hoạt tính sinh học của hCG.
Khi tồn tại một mình, các chuỗi α và β sẽ bị thoái giáng, tạo thành các mảnh đứt gãy Sau khi được tổng hợp riêng rẽ, các tiểu đơn vị α và β sẽ được tập trung về bộ Golgi để lắp ghép thành hCG hoàn chỉnh Tùy theo mức độ biểu hiện khác biệt của gene α và các gene β mà chúng có thể có các thành phần dôi ra (α hay β), không được sử dụng, sẽ lưu hành ở dạng đơn lẽ bất hoạt trong máu ngoại vi.
Như vậy trong máu ngoại vi, có thể tìm thấy cả hCG toàn phần, chuỗi α-hCG tự do (free α) cũng như chuỗi β-hCG tự do (free β) Sự chênh lệch trong biểu hiện các gene thành phần của hCG tùy thuộc vào tình trạng cụ thể Trong một số điều kiện (bệnh lý) nhất định, khảo sát sự mất cân đối trong các thành phần có thể giúp có thêm thông tin cho chẩn đoán Trong thai kỳ với lệch bội, hay trong ung thư nguyên bào nuôi…, có sự mất cân đối trong biểu hiện các chuỗi α và β, từ đó dẫn đến thay đổi trong tỉ lệ hCG toàn phần và free β-hCG Quan sát này có thể dùng phục vụ cho mục đích chẩn đoán.
Sự không đồng nhất của chuỗi peptid: hCG nguyên vẹn
Tiểu đơn vị α với N tận cùng thay đổi Phân tử hCG mất đoạn
Phõn tử hCG mất đoạn với tiểu đơn vị ò mất chuỗi peptid C tận cựng Tiểu đơn vị α, ò tự do Đoạn lừi chuỗi ò
Sự không đồng nhất của chuỗi carbohydrat: αhCG cú 2 liờn kết N ở acid amin 52 và 78 òhCG cú 2 liờn kết N ở acid amin 13 và 30 và 4 liên kết O ở vịt trí 121, 127, 132, và 138.
Thai bình thường, liên kết N có 1 hay 2 chuỗi –M-A-G-S, và liên kết O có
U nguyên bào nuôi: liên kết N có thêm 2 hay 3 chuỗi -A-G-S-, liên kết O có thêm 6 phân tử đường và chuỗi -A-G-S- (hCG-H)
Sự chênh lệch trong biểu hiện các gene thành phần của hCG tùy thuộc vào tình trạng cụ thể Trong một số điều kiện (bệnh lý) nhất định, khảo sát sự mất cân đối trong các thành phần có thể giúp có thêm thông tin cho chẩn đoán.
Phân tử hCG được glycosyl hóa cao độ.
Thay đổi trong glycosyl hóa của các chuỗi α và β của hCG làm thay đổi hoạt tính sinh học của hormone này.
Hình 1.1.1: So sánh cấu tạo của LH và hCG
Tương tự với thụ thể của các gonadotropin khác, thụ thể của hCG là thụ thể màng, kiểu G protein-coupled receptors (GPCR).
GPCR là kiểu thụ thể protein, với phần đầu N-tận nằm ngoài tế bào, phần thân có cấu tạo dạng rắn bò, xuyên màng nhiều lần, và phần cuối C-tận nằm bên trong màng tế bào Như tên gọi của nó, GPCR tác động bằng cách bắt cặp với G protein G protein là một protein nằm lân cận khu vực C-tận của GPCR.
Khi ligand đến gắn vào cấu trúc N-tận, nó gây ra các biến đổi tại vùng xuyên màng, dẫn đến kích hoạt cấu trúc C-tận Cấu trúc C-tận bị kích hoạt chiêu mộ G protein.
G protein bị kích hoạt sẽ gây một loạt phản ứng bên trong bào tương.
Hình 1.1.2: Cơ chế tổng quát tác động thông qua GPCRs
Từ lâu, dựa trên cấu tạo gần giống nhau của LH và của hCG, cũng như việc không tìm thấy thụ thể riêng của hCG, nên của người ta tin rằng LH và hCG chia nhau một thụ thể dùng chung, gọi là LHCGR.
Về mặt cấu tạo, LHCGR là một GPCR rất khác với các GPCR khác Phần N-tận ngoài tế bào lớn (340 amino acid) cho phép thụ thể này gắn với một ligand lớn như glycoprotein (Các GPCRs khác chỉ có phần N-tận dài khoảng 30-50 amino acid)
Phần N-tận gắn với hormone tương ứng với exon 10 của LHCGR Exon 10 bình thường tạo ra cấu trúc 4 bậc của đầu N-tận tương hợp cho gắn kết GPCR với cả LH lẫn hCG.
Tuy nhiên, các khảo sát giải trình tự của LHCGR được thực hiện gần đây gợi ý rằng tồn tại các biến thể khác nhau của LHCGR, cũng như gợi ý rằng các hormone LH và hCG không có tác dụng như nhau trên LHCGR. Đột biến trên exon 10 của GPCR sẽ làm thay đổi cấu trúc 4 bậc của GPCR Lúc này, GPCR với đột biến không còn nhận diện được cả hai ligand LH và hCG nữa, mà chỉ có thể nhận diện được hoặc hCG hoặc LH.
Hình 1.1.3: Các biến thể LHCGR và khả năng kết nối với ligand
1.1.3 Cấu tạo khác biệt của LH và hCG dẫn đến đáp ứng khác nhau của GPCR với loại ligand
Trong trường hợp không có đột biến, GPCR tiếp nhận cả hai ligand là LH và hCG. Tuy nhiên, cấu trúc không gian 4 bậc khác nhau của hCG và LH làm cho gắn kết của hai hormone này với ligand không hoàn toàn như nhau Hệ quả là chúng tạo ra những đáp ứng khác nhau.
Khi ligand là LH, tế bào đáp ứng chủ yếu qua con đường PIP3/AKT hay Protein Kinase C/ERK.
Khi ligand là hCG, tế bào đáp ứng chủ yếu bằng con đường AMP vòng và Protein Kinase A
Hình 1.1.4: Đáp ứng khác biệt của tế bào khi ligand đến gắn trên CPCRs là LH hay là hCG
Chuyển hóa của hCG
Cấu tạo mang đoạn C-tận của hCG làm thời gian bán hủy của nó rất dài Nếu như thời gian bán hủy của LH chỉ là 20 phút, thì thời gian bán hủy của hCG lên đến 36 giờ.
Tẵ dài đảm bảo hCG duy trỡ được hoạt tớnh LH một cỏch hiệu quả trong thời gian dài.
Chuyển hóa hCG bao gồm sự thải trừ trực tiếp hCG nguyên vẹn, hiện tượng tách rời các chuỗi, hiện tượng thoái giáng và hiện tượng đứt gãy Các hiện tượng này dẫn đến sự hiện diện trong máu và trong nước tiểu của mọi thành phần khác nhau của tiến trình chuyển hóa và thoái giáng hCG.
Hình 1.2.5: Các sản phẩm của tiến trình thoái giáng hCG
Động học hCG
1.3.1 Trong thai kỳ Ở thai kỳ bình thường có thể phát hiện hCG sau đỉnh LH 9-11 ngày tức là khoảng
8 ngày sau phóng noãn, và chỉ 1 ngày sau khi phôi làm tổ.
Trước 6 tuần, nồng độ hCG tăng gấp đôi mỗi 2 ngày và đạt đỉnh ở tuần 8-10, có thể vào khoảng 100.000 mUI/mL Sau đó, nồng độ hCG sẽ giảm dần và đạt cực tiểu tại thời điểm 16-20 tuần rồi giữ ổn định ở mức này đển cuối thai kỳ Đường biểu diễn biến thiên nồng độ hCG trong nước tiểu của mẹ cũng đồng dạng với đường biểu diễn biến thiên nồng độ hCG trong huyết tương Cần lưu ý là nồng độ hCG trong nước tiểu thay đổi không phụ thuộc vào thời điểm trong ngày mà phụ thuộc vào lưu lượng nước tiểu.
Nguồn: Hammond, C, Soper, J, Glob libr women's med., (ISSN: 1756-2228) 2008; DOI 10.3843/GLOWM.10263
1.3.2 Trong bệnh nguyên bào nuôi
Nồng độ hCG tương quan với thể tích bướu hCG là chất đánh dấu bướu đáng tin cậy nhất, có độ nhạy cao hơn chẩn đoán hình ảnh.
Khi hCG là 5 U/l (5mUI/ml) = 10 5 tế bào nuôi. hCG (HM) và hCG-H (IM, CC) thường mất đoạn khi nồng độ giảm do điều trị. hCG mất đoạn tạo ra òhCG tự do mất đoạn (K khụng tế bào nuụi, u tế bào mầm, K bàng quang, đường tiêu hóa hay phổi).
Khi hCG < 100 mIU/ml, hCG mất đoạn và òhCG tự do là thành phần chớnh. Âm tớnh giả cú thể do khụng phỏt hiện ra hCG mất đoạn hay òhCG tự do IM tỏi phát do không phát hiện ra hCG mất đoạn.
# 50% xột nghiệm miễn dịch phổ biến khụng phỏt hiện òhCG tự do, vỡ vậy khụng thích hợp quản lý bệnh nguyên bào nuôi.
Việc đo lường của các dạng hCG là điều cần thiết để theo dõi chính xác nồng độ hCG cho đến khi không thể phát hiện.
Nồng độ hCG giảm theo tuần, mỗi tuần sẽ giảm 1 lg.
Khi hCG < 5mIU/ml thì được gọi là âm tính, lúc này nguy cơ tái phát rất thấp. Thời gian trung bình để hCG âm tính lần đầu là tuần thứ 9 sau khi hút HM.
Trong thời gian theo dõi bênh nhân không được có thai.
Hình 1.3.7: Diễn biến hCG bình thường
Nguồn: Hammond, C, Soper, J, Glob libr women's med., (ISSN: 1756-2228) 2008; DOI
Chức năng sinh lý của hCG
1.4.1 Hiện diện của hCG trong máu mẹ là bằng chứng của hiện tượng làm tổ.
Ngày thứ 10 sau thụ tinh, hội bào nuôi đã phá vỡ được các mạch máu xoắn ốc của nội mạc, tiếp xúc trực tiếp với máu mẹ Từ hồ máu sơ khai, những phân tử hCG đầu tiên sẽ đi vào máu mẹ.
Hiện diện của hCG là bằng chứng của hiện diện của nguyên bào nuôi, là bằng chứng của hoạt động làm tổ của trứng thụ tinh, hCG là bằng chứng sinh hóa của thai kỳ. Người phụ nữ được xem như có thai về mặt sinh hóa.
1.4.2 Do có cấu trúc tương tự LH, hCG từ hội bào nuôi có hoạt tính LH, chuyển hoàng thể chu kỳ thành hoàng thể thai kỳ. hCG có hoạt tính hướng tuyến sinh dục Cấu tạo giống LH giúp hCG có thể thay thế hoàn toàn LH và đảm trách nhiệm vụ của LH.
Trong một chu kỳ không có thai, sự ly giải hoàng thể sẽ bắt đầu xảy ra từ ngày thứ
Trong chu kỳ có thai, sự có mặt đúng lúc của hCG vào thời điểm LH tuyến yên bị sút giảm sẽ giúp hoàng thể tiếp tục tồn tại và phát triển thành hoàng thể thai kỳ Hoàng thể thai kỳ tiếp tục hoạt động sản xuất steroid sinh dục để duy trì thai kỳ
1.4.3 hCG phản ánh hoạt động của lá nuôi.
Lá nuôi có nguồn gốc từ khối tế bào ngoại bì lá nuôi Lá nuôi sản xuất hCG Phôi thai có nguồn gốc từ khối tế bào trong (ICM) Hoạt động của lá nuôi tương đối độc lập với sinh tồn và phát triển của phôi thai.
Vì thế, diễn biến của hCG phản ánh hoạt động của lá nuôi hơn là phản ánh tình trạng của phôi thai.
Trong khảo sát hoạt năng của lá nuôi, tức là diễn biến của làm tổ, lá nuôi có hoạt năng bất thường, hay các bệnh lý của lá nuôi thì diễn biến hCG (và các thành phần) là chỉ báo quan trọng Thai ngoài tử cung có hoạt năng lá nuôi suy giảm do vị trí làm tổ bất thường, thai kỳ với thai lệch bội, lá nuôi kém phát triển với mất cân đối trong điều hòa gene α-hCG và các gene β-hCG, thai trứng, ung thư nguyên bào nuôi với hoạt động sản xuất hCG tăng mạnh.
Trong khi đó, để khảo sát phát triển bào thai, thì chính khảo sát phôi thai bằng hình ảnh học mới là chỉ báo quan trọng.
1.4.4 hCG có thể được dùng như một chất có hoạt tính LH.
Do cấu tạo tương tự LH, nên có thể dùng hCG cho một số trường hợp cần phải gây ra một hoạt tính LH ngoại sinh Một ví dụ rõ ràng nhất của ứng dụng này là gây trưởng thành cuối cùng của noãn bào bằng hCG thay vì bằng LH Tuy nhiên, sự khác biệt về tác dụng trên LHCGR giữa 2 ligand hCG và LH là điều làm cho các tác dụng
LH thu được không hoàn toàn giống nhau.
1.4.5 hCG có tác động thúc đẩy sự xâm nhập của nguyên bào nuôi và tái cấu trúc mạch máu màng rụng. hCG tác động trên các tế bào trực tiếp tiếp xúc với nguyên bào nuôi tạo ra thay đổi trong cấu trúc thành mạch các mạch máu xoắn ốc, đảm bảo màng rụng hóa… là các biến đổi quan trọng giúp cho tiến trình phát triển của bào thai.
Vai trò hCG trong bệnh lý nguyên bào nuôi
hCG có nguồn gốc từ khối ngoại bì lá nuôi, nên diễn tiến hCG phản ánh hoạt động lá nuôi hơn là tình trạng phôi thai Vì vậy, diễn biến hCG (và các thành phần) là chỉ báo quan trọng trong khảo sát hoạt năng lá nuôi. hCG có tác động thúc đẩy sự xâm nhập của nguyên bào nuôi và tái cấu trúc mạch máu màng rụng Các biến đổi hoạt năng lá nuôi có ảnh hưởng tới phát triển bào thai và diễn tiến hCG.
Trong thai trứng và ung thư nguyên bào nuôi, có sự tăng mạnh hoạt động sản xuất hCG Tuy nhiên, nếu là thai trứng thì hCG toàn phần tăng nhanh còn nếu là choriocarcinoma thì thành phần gia tăng lại là β-hCG đứt gẫy hoặc β-hCG không đứt gẫy, tự do.
Human Chorionic Gonadotropin (hCG) là một chất chỉ điểm quan trọng đối với GTD để chẩn đoán sự phát triển của GTN, theo dõi đáp ứng với hoá trị, và tái phát của bệnh
Hiện nay, việc quản lý hiệu quả bệnh nguyên bào nuôi phụ thuộc rất nhiều vào việc định lượng nồng độ miễn dịch hCG huyết thanh và nó được sử dụng ở tất cả các giai đoạn quản lý bệnh nguyên bào nuôi bao gồm chẩn đoán, lập kế hoạch điều trị, theo dõi đáp ứng với điều trị và phát hiện tái phát
1.5.1 Biến thể hCG nào có vai trò quan trọng nhất trong GTD:
Các phân tử hCG được tiết ra bởi nguyên bào nuôi trong thai trứng và GTN không đồng nhất hơn so với hCG trong một thai kỳ bình thường, với sự biến đổi của nguyên bào nuôi dẫn đến sự phân mảnh của phân tử hCG và một số dạng khác của hCG hiện diện: hyperglycosylated hCG (h-hCG), non-nicked hCG (hCG toàn phần không đứt gãy), nicked hCG (hCG toàn phần đứt gãy), free α-hCG(α-hCG tự do), non-nicked free β-hCG (β-hCG không đứt gãy, tự do), nicked free β-hCG (β-hCG đứt gãy, tự do), β-core fragment (mảnh vỡ lõi β-hCG) Thông thường, hCG hyperglycoated được tạo ra bởi hội bào nuôi trong giai đoạn sớm của thai kỳ và hoạt động như một chất điều hòa tự động của sự xâm lấn nguyên bào nuôi của vị trí thai bám và thiết lập tuần hoàn thai nhi.
Cole và cộng sự đã có nhiều nghiên cứu cho thấy hCG-h có thể phân biệt lành tính và ác tính trong GTD h-HCG được tạo ra do sự gia tăng số lượng nguyên bào nuôi xâm lấn, và có thể là một biomaker cho dạng nguyên bào nuôi xâm lấn.
1.5.2 Phương pháp định lượng hCG
Tất cả các xét nghiệm miễn dịch định lượng hCG hiện nay đều phát hiện được các dạng của hCG: hCG còn nguyên vẹn, free-B-hCG, các dạng biến thể khác và được mô tả là xét nghiệm tổng hCG Các xét nghiệm khác nhau về việc phát hiện được nhiều hay ít các dạng đồng phân của hCG Xét nghiệm hCG phổ biến nhất là xét nghiệm sandwich kháng thể đơn dòng. Đối với mục đích ung thư, xét nghiệm huyết thanh với phát hiện nhiều đồng phân được ưu tiên Xét nghiệm que thử nước tiểu không đáng tin cậy như xét nghiệm huyết thanh và không được khuyến cáo sử dụng trong ung thư.
Nồng độ hCG tăng rõ rệt thường thấy ở những bệnh nhân mang thai trứng toàn phần Genest et al đã xem xét các đặc điểm lâm sàng và bệnh lý của 153 trường hợp thai trứng toàn phần được quản lý tại trung tâm bệnh lý nguyên bào nuôi New England (NETDC) trong khoảng thời gian từ 1980 đến 1990 Mức hCG trước khi hút nạo cao hơn 100.000 IU / L ở 46% bệnh nhân Tương tự, nghiên cứu Menczer et al báo cáo rằng 30 (41%) trong số 74 bệnh nhân mang thai trứng toàn phần có giá trị hCG trước khi hút nạo lớn hơn 100.000 IU / L Do đó, việc đo mức hCG cao (> 100.000 IU / L) có thể gợi ý chẩn đoán mang thai trứng toàn phần, đặc biệt khi liên quan đến chảy máu âm đạo và tử cung to hơn so với tuổi thai.
Ngược lại, thai trứng bán phần ít liên quan đến các giá trị hCG tăng rõ rệt Chỉ có hai (6%) trong số 30 bệnh nhân có thai trứng bán phần tại NETDC có mức hCG trước khi hút nạo lớn hơn 100.000 IU / L.
Bệnh nhân thai trứng toàn phần và bán phần nên được theo dõi với các giá trị hCG liên tục sau khi hút nạo để đảm bảo bệnh nhân đạt được sự thuyên giảm hoàn toàn Bệnh nhân được theo dõi hCG hàng tuần cho đến hCG không xác định được (hCG 10 5
Kích thước khối u lớn nhất bao
- 3-4 ≥5 - gồm cả tử cung (cm)
Vị trí di căn bao gồm cả tử cung Phổi Lách, thận Đường tiêu
Số điểm di căn được xác định - 1-4 5-8 >8
Hóa trị liệu thất bại trước đó - - Đơn hóa trị Đa hóa trị
Nguy cơ thấp: o 0-4 điểm: đáp ứng tốt đơn hoá trị liệu o 5-6 điểm: đáp ứng kém đơn trị liệu Nhóm nguy cơ cao: 7 điểm
Nhóm nguy cơ rất cao: 13 điểm
Chẩn đoán: GTN phân loại giai đoạn : điểm tiên lượng (FIGO 2018)
Vd: Tân sinh nguyên bào nuôi giai đoạn III, tiên lượng nguy cơ cao 15 điểm được viết như sau “GTN III : 15”.
Hệ thống cho điểm tiên lượng của WHO không áp dụng cho PSTT và ETT, chúng được xem xét riêng biệt.
Xử trí tối ưu GTN đòi hỏi phải đánh giá kỹ lưỡng mức độ của bệnh trước khi bắt đầu điều trị Tất cả những bệnh nhân bị GTN nên được đánh giá cẩn thận trước khi điều trị, bao gồm những điều sau đây:
Ngược lại với ung thư nội mạc tử cung dạng biểu mô, GTN thường lây lan theo đường máu Di căn tĩnh mạch có thể xảy ra trong đám rối tĩnh mạch dưới âm đạo, dẫn đến di căn âm đạo hoặc trong hệ thống tĩnh mạch tử cung chính với di căn đến chu cung và phổi Mặc dù có thể xảy ra shunt trực tiếp vào hệ tuần hoàn, nhưng phần lớn các di căn lan tỏa chỉ phát triển sau khi đã hình thành di căn phổi Não, gan, đường tiêu hóa và thận là những cơ quan ở xa thường bị ảnh hưởng nhất, nhưng hầu như mọi cơ quan đều đã được báo cáo Mặc dù lan truyền bạch huyết có thể xảy ra, nhưng tương đối ít gặp Mô hình di căn theo đường máu là quan trọng khi xem xét đánh giá X quang của bệnh nhân GTN.
Cần nhấn mạnh rằng mức hCG thu được ngay trước khi bắt đầu điều trị GTN ác tính là mức được sử dụng để phân giai đoạn - không phải mức hCG thu được tại thời điểm hút thai trứng.
Mặc dù có đến 41% bệnh nhân chụp X-quang ngực bình thường có thể có bằng chứng về vi di căn phổi (